韓璐薇，張 倉，王志強，周長林

(1.中國藥科大學生命科學與技術(shù)學院，江蘇 南京 210009；2.南京圣和藥業(yè)有限公司，江蘇 南京 210038)

Orexin受體拮抗劑：治療失眠的新途徑

韓璐薇1,2，張 倉2，王志強2，周長林1*

(1.中國藥科大學生命科學與技術(shù)學院，江蘇 南京 210009；2.南京圣和藥業(yè)有限公司，江蘇 南京 210038)

Orexin受體有2種亞型，即orexin-1受體和oerxin-2受體，為下丘腦外側(cè)神經(jīng)元中的2個G蛋白偶聯(lián)受體，其內(nèi)源性配體分別為orexin-A和-B。研究發(fā)現(xiàn)，動物或人的orexin神經(jīng)元損傷后會引起嗜睡癥，且orexin受體在調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期方面發(fā)揮重要作用。因此，開發(fā)orexin受體拮抗劑，成為改善睡眠和治療失眠的一條新途徑。簡介orexin及其受體，綜述orexin信號通路對睡眠-覺醒的調(diào)控作用與機制以及orexin受體拮抗劑的研究與開發(fā)。

orexin受體拮抗劑；失眠；orexin信號通路；睡眠-覺醒周期

20世紀末，Sakurai研究小組在尋找體內(nèi)新的信號分子時發(fā)現(xiàn)了orexin神經(jīng)肽（簡稱orexin）及其受體，最初他們認為這類肽可以促進攝食，故將其中高度同源的2種肽分別命名為orexin-A和orexin-B，orexin源于希臘語“食欲”的orexis（Sakurai等，Cell，1998年）。鑒于orexin由下丘腦產(chǎn)生，與腸促胰島素家族肽有一定的相似性，故de Lecea研究小組又將這2種肽命名為下丘泌素-1和下丘泌素-2（deLecea等，Proc Natl Acad Sci USA，1998年）。在過去的十幾年中，人們發(fā)現(xiàn)，雖然orexin增加食欲的作用甚微，卻可調(diào)控睡眠-覺醒周期。有研究表明orexin神經(jīng)元受損是引起嗜睡癥的主要原因[1]，這一結(jié)論引起了廣大醫(yī)藥研究者的濃厚興趣，從而開創(chuàng)了以orexin受體為靶標開發(fā)失眠治療藥物的新途徑。

1 Orexin及其受體

Orexin-A 和-B 均由orexin前體裂解產(chǎn)生（Sakurai等，Cell，1998年），其中，orexin-A 是由33個氨基酸組成的多肽，含有2個鏈內(nèi)二硫鍵，而orexin-B是由28個氨基酸組成的線性肽或具有兩個α螺旋的肽鏈（Lee等，Eur J Biochem，1999年）。Orexin存在于大多數(shù)脊椎動物體內(nèi)，且在人和鼠之間高度保守（Sakurai等，Cell，1998年）;其產(chǎn)生于下丘腦背外側(cè)核和穹隆周區(qū)核團的一簇神經(jīng)元，貯存在囊泡中，大多由神經(jīng)元突觸釋放（Espa?a等，Neuroscience，2001年）。Orexin神經(jīng)元在人腦中共有50000～80000個[2]，在許多腦區(qū)有著廣泛的投射（Peyron等，J Neurosci，1998年），主要為一些調(diào)節(jié)覺醒和活動的核心腦區(qū)，包括含去甲腎上腺素能神經(jīng)元的藍斑核（LC）、含組胺能神經(jīng)元的結(jié)節(jié)乳頭核（TMN）、含5-羥色胺能神經(jīng)元的中縫核（RN）和含多巴胺能神經(jīng)元的腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA），其在基底前腦和大腦皮層中可支配膽堿能和非膽堿能神經(jīng)元。通過這些投射，orexin系統(tǒng)能有效協(xié)調(diào)包括覺醒相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)通路的激活。

Orexin受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，目前發(fā)現(xiàn)其有2種亞型:orexin-1受體（orexin-1 receptor，OX1R）和orexin-2受體（orexin-2 receptor，OX2R），兩者均具有一個7次跨膜的結(jié)構(gòu)域，與其他神經(jīng)肽受體有著一定的相似性，且在哺乳動物中高度保守，在人和大鼠中其氨基酸序列相似度可達94%。orexin作為內(nèi)源性配體，可選擇性地與這2種受體結(jié)合（Sakurai等，Cell，1998年）。

使用放射性標記配體進行的受體競爭性結(jié)合試驗顯示，orexin-A抑制orexin-B與OX1R和OX2R結(jié)合的IC50分別為20和38 nmol·L-1，而orexin-B抑制orexin-A與OX1R和OX2R結(jié)合的IC50分別為420和36 nmol·L-1。且orexin-A和-B激活CHO細胞上表達的OX1R而促進鈣內(nèi)流的EC50分別為30和2500 nmol·L-1。提示，雖然OX1R與OX2R的氨基酸序列相似度為94%，但OX1R對orexin-A的親和力明顯高于對orexin-B，而OX2R對orexin-A和-B的選擇性較弱，與二者都具有高親和力（Sakurai等，Cell，1998年）。盡管OX1R和OX2R與其他的神經(jīng)肽受體在結(jié)構(gòu)上有一定的相似度，但它們與神經(jīng)肽Y、分泌素或其他相似的肽都無明顯的親和力（Holmqvist等，Neurosci Lett，2001年）。由于orexin及其受體主要分布在大腦，少量分布在其他組織和器官（Sakurai等，Cell，1998年），尤其oreixn受體在腦外的表達很少，故orexin拮抗劑不會產(chǎn)生明顯的外周作用。

2 Orexin信號通路對覺醒-睡眠的調(diào)控作用與機制

谷氨酸、甘氨酸、GABA、5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）、組胺（HA）、乙酰膽堿（ACh）、腺苷、神經(jīng)肽、細胞因子和前列腺素（PG）等神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)組成一個控制睡眠-覺醒的復雜網(wǎng)絡(luò)[3]。嚙齒類動物腦內(nèi)注射orexin-A和-B后，可通過直接引起LC、TMN、RN、基底前腦和皮層的神經(jīng)元興奮，顯著增加動物的覺醒時間（Eriksson等，J Neurosci，2001年）。在生理條件下，orexin神經(jīng)元在覺醒時處于激活狀態(tài)，而在快速眼球運動（REM）和非REM睡眠時響應(yīng)降低直至沉默[4]。因此，大鼠神經(jīng)元細胞外orexin-A水平在活動期和覺醒期較高，在睡眠期則大約降至其峰值的1/2（Yoshida等，Eur J Neurosci，2001年）。在松鼠猴中也觀察到類似現(xiàn)象，在白天結(jié)束時其腦內(nèi)出現(xiàn)高水平的orexin-A，而其在夜晚若繼續(xù)保持清醒狀態(tài)，腦內(nèi)orexin-A水平也會一直保持在高水平[5]。因此，orexin在活動期內(nèi)可促進嚙齒類動物和靈長類動物的覺醒。

Orexin對人和鼠的正常覺醒的調(diào)控也起重要作用。嗜睡癥患者存在慢性且嚴重的嗜睡現(xiàn)象，其除了腦脊液的orexin-A水平明顯減少外，產(chǎn)生orexin的神經(jīng)元約有90%受損[6]。敲除orexin基因的小鼠也存在嚴重的嗜睡現(xiàn)象，并在活動期不能保持長時間的清醒;更重要的是，這些小鼠有著接近正常小鼠的總覺醒次數(shù)，但其清醒時間明顯較短，且能很快從覺醒轉(zhuǎn)換到睡眠狀態(tài)[7]。Orexin信號通路被阻斷的大鼠和犬也會在覺醒期出現(xiàn)短時間睡眠的現(xiàn)象[8]。這說明orexin對維持正常且穩(wěn)定的覺醒非常重要。

OX1R和OX2R在調(diào)節(jié)睡眠-覺醒中所發(fā)揮的作用也越來越引人關(guān)注。OX1R基因缺失的小鼠并無明顯的睡眠-覺醒異常，但OX2R被阻斷，會導致小鼠出現(xiàn)無猝倒的中度嗜睡[9]，而若同時缺少這2種受體，小鼠會出現(xiàn)與orexin基因敲除后相似的癥狀，產(chǎn)生嚴重的嗜睡，甚至個別會出現(xiàn)猝倒現(xiàn)象[10]。提示，阻斷OX2R的藥物可起一定的改善睡眠作用，同時阻斷OX1R和OX2R的藥物則會對失眠產(chǎn)生更好的療效。

通常，OX1R與Gq蛋白偶聯(lián)，OX2R則與Gq或Gi/ Go蛋白偶聯(lián)，參與信號轉(zhuǎn)導，其偶聯(lián)機制與細胞類型有關(guān)（Randeva等，J Clin Endocrinol Metab，2001年）。Orexin的急性作用主要是通過離子通道產(chǎn)生效應(yīng)，如一些orexin神經(jīng)元可通過抑制鉀離子通道而產(chǎn)生作用[3];而且，orexin也可通過激活電壓門控性鈣離子通道和瞬時受體電位通道或誘導胞內(nèi)鈣庫釋放，快速且穩(wěn)定地增加胞內(nèi)鈣離子濃度[11]，最終促進鈉/鈣交換，導致靶神經(jīng)元興奮[12]。除了這些突觸后作用外，orexin還可作用于神經(jīng)末梢的突觸前受體，誘導γ-氨基丁酸（GABA）或谷氨酸的釋放，產(chǎn)生更加復雜的下游信號（Liu等，J Neurosci，2002年）。此外，orexin信號通路可持久地提高神經(jīng)元興奮性，如在中腦腹側(cè)被蓋區(qū)，orexin能致使細胞膜上N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體數(shù)量增加，使神經(jīng)元對谷氨酸產(chǎn)生更多的興奮應(yīng)答[13]。通過這些機制，orexin產(chǎn)生促進覺醒的作用。

產(chǎn)生orexin的神經(jīng)元同時也可產(chǎn)生谷氨酸、強啡肽和其他源于強啡肽前體的神經(jīng)肽[6]。如orexin可引起TMN神經(jīng)元興奮，并與強啡肽共同作用，可降低抑制性突觸后電位，對增強TMN神經(jīng)元的興奮性產(chǎn)生協(xié)同作用[14]。且實驗研究發(fā)現(xiàn)，與orexin神經(jīng)元缺失小鼠相比，僅缺乏orexin的小鼠并不會出現(xiàn)明顯的肥胖和REM 睡眠調(diào)節(jié)異常[15]?？梢?，orexin受體拮抗劑只阻斷orexin的作用，并不影響orexin神經(jīng)元協(xié)同釋放的其他神經(jīng)遞質(zhì)的正常神經(jīng)學作用。

3 Orexin受體拮抗劑的研究與開發(fā)

自從發(fā)現(xiàn)orexin與維持覺醒有關(guān)后，orexin受體拮抗劑作為一種潛在的原發(fā)性失眠治療藥物受到醫(yī)藥界廣泛關(guān)注，藥物開發(fā)商相繼研發(fā)出一系列小分子orexin受體拮抗劑，如OX1R/OX2R雙重拮抗劑almerexant和suvorexant可明顯延長嚙齒類動物和犬的睡眠時間，臨床研究也表明其可有效改善人類的睡眠。雖然目前尚無orexin受體拮抗劑獲準上市，但愛可泰?。ˋctelion）、葛蘭素史克（GlaxoSmithKline，GSK）和默克（Merck）等制藥公司已報道了若干新研發(fā)的orexin受體拮抗劑用于治療失眠的臨床前和臨床研究數(shù)據(jù)。

3.1 SB-649868

GSK公司早期研發(fā)了一系列雜環(huán)脲類orexin受體拮抗劑，如OX1R拮抗劑SB-334867以及人OX1R（hOX1R）選擇性拮抗劑SB-408124、SB-410220和SB-674042（Rodgers等，Eur J Neurosci，2001年），這些OX1R選擇性拮抗劑對肥胖、藥物成癮、恐慌癥等具有潛在治療作用[16]。近期的動物實驗研究表明，具獨特活性的OX1R拮抗劑或可用于治療臨床上以強烈情緒喚醒為特征的焦慮癥[17]。GSK公司科研人員通過對以上化合物的優(yōu)化，研制出OX1R/ OX2R雙重拮抗劑SB-649868（1），發(fā)現(xiàn)其可改善大鼠和狨猴的REM和非REM睡眠[18]。

臨床研究顯示，SB-649868用于健康受試者，可發(fā)揮催眠作用，但不誘導非REM睡眠發(fā)生明顯改變，因此顯著優(yōu)于苯二氮類藥物;且其通過拮抗OX1R/OX2R而誘導的睡眠具有自發(fā)睡眠的特征[19]。因噪聲干擾而出現(xiàn)失眠的健康志愿者在服用本品10和30mg后，可劑量依賴性地增加睡眠時間，次日晨也無后遺效應(yīng);且本品可致使失眠患者持續(xù)性睡眠和入睡后覺醒（WASO）轉(zhuǎn)換的潛伏期縮短，總睡眠時間增加[18]。由于未公開的臨床前毒性數(shù)據(jù)，本品在2007年年底被擱置，目前停滯在臨床Ⅱ期試驗階段。

3.2 Almorexant

2007年，愛可泰隆公司公布了Almorexant（ACT-078573， 2）作為有效的OX1R/OX2R雙重拮抗劑的詳細研究資料，其可競爭性拮抗OX1R和非競爭性拮抗OX2R[20]，對hOX1R和hOX2R的IC50分別為13和8nmol·L-1，它對其他潛在的90個受體或酶均無親和力[21]。該化合物與鼠和人的血漿蛋白結(jié)合率約為99%，大鼠和犬的口服生物利用度分別為8% ～34%和18% ～49%，可透過血腦屏障，尤其犬的經(jīng)口給藥吸收較好（Tmax為0.5～2h），代謝半衰期為8～9h;大鼠在活動期接受灌胃給予本品，可劑量依賴性地增加REM和非REM睡眠，且連續(xù)5個晚間接受本品治療后，藥效并無下降;本品所致大鼠非REM睡眠時間的增加值雖小于吡唑坦，但其致REM睡眠時間的增加值卻大于吡唑坦，而且吡唑坦連續(xù)給藥后，會產(chǎn)生耐藥性;此外，在睡眠期給予本品，對睡眠無影響，表明本品在動物的orexin水平較高和覺醒時給藥才有效[22]。

愛可泰隆公司公布的本品Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)顯示，健康的年輕志愿者接受本品1000mg治療后，耐受性良好，且未出現(xiàn)嚴重的毒副反應(yīng);本品口服吸收迅速（Tmax為1.0～2.3h），呈現(xiàn)雙相消除動力學，半衰期分別為6.1和19.0h;本品200～1000mg劑量組受試者進入非REM睡眠的潛伏期顯著縮短，睡眠時間和睡意均有增加[23]。在原發(fā)性失眠患者中進行的Ⅱ期臨床研究顯示，本品能顯著改善受試者的睡眠效率，縮短其持續(xù)性睡眠與WASO轉(zhuǎn)換的潛伏期，并呈劑量依賴性，與安慰劑組相比，受試者在睡眠前服用本品400mg后，當晚的睡眠效率明顯提高（+14%），持續(xù)性睡眠與WASO轉(zhuǎn)換的潛伏期明顯縮短（-18 vs -54min）;本品可致受試者的REM睡眠時間增加，進入REM睡眠的潛伏期縮短，尤其是主觀睡眠質(zhì)量明顯改善;在有效劑量范圍內(nèi)，本品受試者未出現(xiàn)苯二氮類藥物使用者常見的次日后遺效應(yīng)，耐受性良好，且無猝倒、入睡幻覺和睡眠癱瘓等不良反應(yīng)，這表明急性且短期地阻斷orexin受體，并不會引起嗜睡癥樣癥狀[20]。2008年，GSK與愛可泰隆公司開始本品的Ⅲ期臨床研究，但在2011年1月，由于發(fā)現(xiàn)本品可產(chǎn)生與orexin系統(tǒng)功能無關(guān)的副作用，隨即中止了該項研究[24]。

3.3 Suvorexant

默克公司以幾個不同母環(huán)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)開發(fā)了一系列orexin受體拮抗劑，其中脯氨酸雙酰胺系列的DORA-1和具有N，N-二取代-1，4-二氮雜環(huán)庚烷骨架的DORA-5都為有效的OX1R/OX2R雙重拮抗劑[25]，可減少orexin誘導的大鼠活動，且劑量依賴性地增加其睡眠[26-27]。隨后，通過對DORA系列化合物的構(gòu)效關(guān)系分析以及結(jié)構(gòu)優(yōu)化，合成了化合物suvorexant（MK-4305，3）。

Suvorexant作為一個有效的二氮雜環(huán)庚烷系列的選擇性O(shè)X1R/OX2R雙重拮抗劑，在細胞水平上表現(xiàn)出對orexin受體的納摩爾級拮抗作用，對OX1R和OX2R的IC50分別為50和56nmol·L-1，且相較于對其他170個受體和酶的選擇性均超過6000倍。本品具有較好的口服生物利用度（大鼠:19%，犬:56%），并能透過血腦屏障[28]。在嚙齒動物實驗中，10、30、100mg·kg-1的本品可劑量依賴性地致使受試動物非REM睡眠（Ⅰ、Ⅱ相）和REM睡眠時間分別成比例增加10% ～25%和27% ～48%，入睡的潛伏期縮短24% ～41%，同時本品受試動物覺醒期的自發(fā)活動較未給藥對照組動物減少29% ～79%[29]。

2012年6月，默克公司公布的在原發(fā)性失眠患者中進行的兩項關(guān)鍵性Ⅲ期臨床實驗結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，本品（30或40mg，qd）受試者服藥后第1夜的睡眠時間明顯增加，且連續(xù)用藥3個月后，其入睡時間明顯縮短;兩項實驗中本品受試者的持續(xù)睡眠潛伏期分別顯著縮短10.3和21.7min，WASO潛伏期分別顯著縮短38.4和42min;本品受試者既未出現(xiàn)嚴重的與用藥相關(guān)的不良反應(yīng)，也未觀察到猝倒等嗜睡癥樣癥狀，無明顯的次日后遺效應(yīng)，且未見停藥后出現(xiàn)反跳性失眠[30]。2012年11月8日，美國FDA已受理本品的新藥申請（NDA），有望于2014年一季度獲準上市。此外，默克公司還開發(fā)了另一具不同母環(huán)結(jié)構(gòu)的OX1R/OX2R 雙重拮抗劑——MK-6096（4），其Ⅱ期臨床研究已完成[31]。

3.4 其他

由R&D Systems公司旗下子公司Tocris研發(fā)的選擇性O(shè)X2R拮抗劑TCS-OX2-29（5）對hOX2R的IC50為40 nmol·L-1，相較于對hOX1R的選擇性達250倍。且體內(nèi)實驗顯示，該化合物（40 nmol）經(jīng)側(cè)腦室給藥后，可致受試大鼠的總睡眠和REM睡眠時間分別增加7.0%和6.8%[32]。美國強生公司開發(fā)的選擇性O(shè)X2R拮抗劑JNJ-10397049（6）以3 mg·kg-1劑量給藥后，可明顯縮短受試大鼠持續(xù)睡眠的潛伏期，并增加其REM 睡眠和非REM睡眠時間，且致總睡眠時間較未給藥組大鼠增加42%[33]。

4 結(jié)語

可調(diào)節(jié)睡眠-覺醒的orexin系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)開啟了抗失眠藥物研發(fā)新領(lǐng)域之門，orexin受體拮抗劑的開發(fā)為原發(fā)性失眠患者提供了新的治療選擇。Orexin受體拮抗劑具有獨特的選擇性作用機制，大大降低了苯二氮類抗失眠藥物所引起失衡等副作用，因此該類藥物的開發(fā)尤其對老年失眠患者無疑是一個福音?？梢云诖S著人們對orexin受體及其信號通路研究的不斷深入，將會有更多安全有效的orexin受體拮抗劑類抗失眠藥物被開發(fā)出來，造福于更多失眠患者。

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Orexin Receptor Antagonists: a Promising Approach to the Treatment of Insomnia

HAN Luwei1,2, ZHANG Cang2, WANG Zhiqiang2, ZHOU Changlin1
(1. School of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing 21009, China; 2. Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co. , Ltd. , Nanjing 210038, China)

Orexin receptors are classified into two subtypes, orexin-1 receptor(OX1R) and orexin-1 receptor(OX2R), which are G-protein coupled receptors found in the lateral hypothalamic neurons. Their endogenous ligands are orexin-A and -B. In some studies it has been suggested that the damage of the orexin neurons can cause narcolepsy in humans and rodents, and orexin receptors many play an important role in the regulation of sleep-wake cycle. Therefore, the development of orexin receptor antagonists has become a promising approach for encouraging better sleep and treating insomnia. Orexin and its receptors were briefly introduced. The regulation function and mechanism of orexin signaling pathway on sleep-wake and the research and development of orexin receptor antagonists were reviewed.

orexin receptor antagonist; insomnia; orexin signaling pathway; sleep-wake cycle

R971.3

A

1001-5094（2014）02-0120-05

接受日期：2013-09-17

*通訊作者:周長林，教授；

研究方向:微生物代謝調(diào)控和生物活性物質(zhì)、抗感染藥物藥效學及機制；

Tel:025-83271323；E-mail:cl_zhou@cpu.edu.cn