趙靜，方海洋，張衛(wèi)東

(1. 解放軍后勤工程學院基礎部，重慶 401311；2. 解放軍第二軍醫(yī)大學藥學院，上海 200433)

中藥網(wǎng)絡藥理學研究中的生物信息學方法

趙靜1*，方海洋1，張衛(wèi)東2

(1. 解放軍后勤工程學院基礎部，重慶 401311；2. 解放軍第二軍醫(yī)大學藥學院，上海 200433)

為了更有效地治療癌癥、心血管疾病、免疫系統(tǒng)疾病等復雜疾病，基于分子網(wǎng)絡的多靶點藥物發(fā)現(xiàn)理念逐漸成為一種新的趨勢，而中藥整體、辨證、協(xié)同的用藥觀再一次引起了藥物發(fā)現(xiàn)領域的極大興趣。中藥在治療復雜慢性疾病方面有確切的療效和較小的毒副作用。中藥網(wǎng)絡藥理學從分子網(wǎng)絡調控的水平上闡明中藥的作用機制，為多靶點藥物發(fā)現(xiàn)提供有益的啟示和借鑒，并有可能從臨床有效的中藥反向開發(fā)現(xiàn)代多組分、多靶點新藥。針對基于生物分子網(wǎng)絡的中藥藥理學研究路線中的4個步驟，介紹近年來中藥網(wǎng)絡藥理學研究中相關的生物信息學方法。

網(wǎng)絡藥理學；中藥；疾病基因；藥物靶點；信號通路；分子網(wǎng)絡

中藥（traditional Chinese medicine，TCM）治病歷史悠久，在治療復雜慢性疾病方面具有確切的藥效和較小的毒副作用。然而，與西藥相比，中藥存在成分復雜、靶點和機制不清的問題。因此，在現(xiàn)代生物科學背景下闡明中藥的作用機制仍是一個巨大的挑戰(zhàn)。近年來，隨著多靶點藥物發(fā)現(xiàn)理念的興起以及網(wǎng)絡生物學研究的深入，網(wǎng)絡藥理學[1]、網(wǎng)絡醫(yī)學[2]等新的科學概念相繼涌現(xiàn)出來，逐漸成為一個熱門的研究模式，這對當代藥物研究及新藥發(fā)現(xiàn)產生了深入、全面且長遠的影響。同時，將網(wǎng)絡生物學的思想和方法應用于中藥藥理學研究，在分子網(wǎng)絡調控的背景中研究中藥的作用機制，也成為一種新的趨勢，并產生了一系列新的數(shù)據(jù)、方法和成果。

中藥網(wǎng)絡藥理學的核心問題之一，是評價中藥的多個靶點的協(xié)同作用對疾病相關分子網(wǎng)絡的綜合影響問題。針對中藥成分復雜、靶點不清的特點以及復雜疾病的網(wǎng)絡調控特性，我們提出了基于生物分子網(wǎng)絡的中藥藥理學研究路線[3]，將基于分子網(wǎng)絡的中藥作用機制研究問題分解成4個步驟：1）識別中藥的有效活性成分；2）識別各活性成分的作用靶標；3）識別中藥所治療疾病的相關基因并構建疾病網(wǎng)絡；4）確定中藥作用靶點所調控的信號通路和網(wǎng)絡，評價中藥對疾病網(wǎng)絡的影響。本文將從生物信息學的角度，簡要綜述這4個方面相關的研究方法和進展。

1 中藥有效活性成分信息的獲取

盡管中藥方劑通常含有成百上千種成分，真正起到治療作用的是其中少數(shù)的活性成分。識別中藥方劑中的有效活性成分，是了解整個方劑作用機制的基礎。

中藥研究及生物信息學領域的科學家在中藥信息化建設方面進行了大量工作，構建了大量中藥數(shù)據(jù)庫。TCM數(shù)據(jù)庫[4]、3D-MSDT[5]、TCMID[6]和 TCM Database@Taiwan數(shù)據(jù)庫[7]等，均收錄了中藥及其主要化學成分的內容。其中TCM數(shù)據(jù)庫根據(jù)《植物活性成分辭典》、《植物藥有效成分手冊》和《中藥有效成分藥理與應用》及相關文獻編制，共收錄相關的中藥化學成分27 593種，包含每種成分的化學結構式、立體結構圖、來源、藥理作用、功效、臨床應用、毒性、不良反應等信息[4]。3D-MSDT提供6 500種中草藥有效成分的二維和三維結構以及其他各類相關信息，查詢得到的分子可以直接在北京大學藥物設計系統(tǒng)(PKUDDS)中進行三維結構的顯示和分析[5]。TCMID收錄了46 914種中藥復方、8 159種中草藥及25 210種中草藥化學成分的相關信息[6]。TCM Database@Taiwan收錄了453種中草藥及它們所包含的2萬多種化學成分的信息[7]。通過查詢這些數(shù)據(jù)庫，可以獲得相關中藥活性成分的信息。

2 藥物作用靶標的識別

藥物分子通過與特定的蛋白或核酸靶標相結合，調節(jié)其生物活性，從而發(fā)揮其治療作用。因此識別中藥有效活性成分所影響的分子，是認識中藥方劑的作用機制必不可少的步驟。當前識別藥物靶標的生物信息學方法主要有計算預測法和數(shù)據(jù)庫查詢法。

2.1 計算預測

計算預測方法采用計算機輔助藥物設計技術，通過對藥物分子和蛋白分子三維空間結構的模擬計算，預測藥物的潛在靶標。當前流行的計算預測方法主要有反向分子對接、化學相似性搜索等。

反向分子對接(inverse docking)以小分子化合物為探針，在已知結構的候選靶點數(shù)據(jù)庫內，搜尋可能與之結合的生物大分子，通過空間和能量匹配，識別可能形成的分子復合物，進而預測藥物潛在的作用靶點[8]。2013年11月26日Nature雜志報道，紐約大學朗格醫(yī)學中心的藥理學家Timothy Cardozo近期在美國國立衛(wèi)生研究院舉辦的“高風險-高回報”研討會上，展現(xiàn)了他們所開展的人類有史以來最大規(guī)模的藥物對接計算機模擬工作[9]。Cardozo研究團隊從PubChem數(shù)據(jù)庫和ChEMBL數(shù)據(jù)庫中選擇了大約60萬種化合物分子，評價了這些分子與570種人類蛋白質的7 000多個結構“口袋”的結合能力的強弱。這項工作最終創(chuàng)建了一個名為Drugable的網(wǎng)站（網(wǎng)址：Drugable.com）并對公眾開放。此數(shù)據(jù)庫將極大地幫助對化合物靶標的識別。我們在研究黃芪的主要活性成分黃芪甲苷治療心肌缺血的機制時，采用反向分子對接軟件INVDOCK預測到黃芪甲苷的39個潛在作用靶點[10]。接著選擇了預測的3個靶蛋白CN、ACE和JNK蛋白進行蛋白水平的實驗驗證，證實了黃芪甲苷確實對它們都具有抑制作用，但抑制的強度比對應的西藥低。我們進一步開展了細胞水平的實驗，比較黃芪甲苷和西藥環(huán)孢菌素A對阿霉素誘導的心肌細胞損傷的修復作用。實驗證實，黃芪甲苷與環(huán)孢菌素A均通過抑制乳酸脫氫酶（LDH）活性而產生對阿霉素誘導的心肌細胞損傷的修復作用，而黃芪甲苷的抑制作用低于環(huán)孢菌素A，但卻顯著高于蛋白水平的抑制作用。說明在細胞水平，黃芪甲苷可能通過作用于多個靶蛋白產生協(xié)同作用而使其作用顯著增強。

化學相似性搜索（chemical similarity searching）[11]的基本假設是結構相似的分子傾向于與相似的靶標相結合。對于靶標未知的化合物，通過搜索與其結構相似而靶標已知的化合物，可以預測該化合物的靶標。2012年，美國諾華生物醫(yī)學研究所的科學家用化學相似性搜索算法 (similarity ensemble approach，SEA)，針對已知的73個藥物副作用靶標蛋白，系統(tǒng)地研究了656種已獲批準使用的藥物的副作用靶標，他們預測到幾百種以前未知的藥物-蛋白相互作用，其中大約一半得到驗證[12]。Zhang等[13]在研究烏頭湯對類風濕關節(jié)炎的作用機制時，首先通過查詢TCM Database@Taiwan數(shù)據(jù)庫，獲得烏頭湯中165種化合物的化學結構，然后使用TTD（therapeutic targets database）數(shù)據(jù)庫[14]所提供的藥物相似性搜索工具，搜索到烏頭湯中的化合物與153種藥物有相似結構，從而預測了它的56個潛在作用靶點。李梢課題組[15]提出的靶標預測算法drugCIPHER將藥物的化學相似性、治療相似性相結合，在網(wǎng)絡背景下預測藥物靶標。利用其中的化學相似性預測模塊，他們預測了清洛飲中235種活性成分分別對應的靶標。

2.2 數(shù)據(jù)庫查詢

基于前期大量的實驗和計算方法產生的藥物化學成分的靶標信息，近幾年開發(fā)了大量靶標數(shù)據(jù)庫，如DrugBank[16]、TTD、STITCH（Search Tool for Interactions of Chemicals)[17]以及PDTD[18]等；其中針對中藥成分的靶標數(shù)據(jù)庫有HIT (Herbal Ingredients' Targets Database)[19]，TCM-PTD數(shù)據(jù)庫(The Potential Target Database of Traditional Chinese Medicine，網(wǎng)址：http://tcm.zju.edu.cn/ptd/)，TCM Database@Taiwan數(shù)據(jù)庫等。這些數(shù)據(jù)庫各有其側重點，例如，DrugBank數(shù)據(jù)庫收錄了FDA批準的西藥、實驗階段及研究階段的西藥的靶標信息；STITCH數(shù)據(jù)庫收錄了30萬個小分子和1 133個物種中260萬種蛋白質之間的相互作用信息，這些信息來自實驗、數(shù)據(jù)庫以及文獻挖掘；HIT數(shù)據(jù)庫包含了1 300種中藥的586種成分與1 301種已知靶蛋白間的相互作用信息，這些信息是通過人工閱讀文獻收集的。通過查詢這些數(shù)據(jù)庫，可以獲取中藥有效成分的靶點信息，同時在研究中藥時可以選取合適的西藥作為對照。

筆者所在課題組在研究黃連解毒湯的抗類風濕機制時，針對前期實驗識別的該復方的14種活性化合物，通過搜索HIT數(shù)據(jù)庫獲得91個靶標信息；同時從DrugBank數(shù)據(jù)庫提取了FDA批準的4類抗類風濕關節(jié)炎西藥32種，以及它們對應的51個靶標的信息，作為黃連解毒湯的對照組。我們發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯有5個靶蛋白與3類西藥的靶蛋白一致，這在一定程度上解釋了該方劑的抗類風濕作用[20]。

3 疾病相關基因的識別及疾病網(wǎng)絡構建

直觀看來，參與疾病發(fā)生發(fā)展過程的基因和蛋白應當是治療此疾病的藥靶，然而事實并不盡如此。Barabási課題組[21]通過構建和分析藥靶與疾病基因間的關系網(wǎng)絡發(fā)現(xiàn)，某些類別的疾病如內分泌、血液、心血管和精神類疾病的藥靶偏好于疾病基因，而癌癥、肌肉、骨骼、胃腸道和皮膚類疾病的藥靶只有少部分是疾病基因。對于后一種情況，一般選擇靶向與疾病基因相互作用的蛋白，或直接靶向該相互作用[22]。因此，識別疾病相關基因和構建疾病相關網(wǎng)絡，是網(wǎng)絡藥理學研究的重要內容之一。

3.1 疾病相關基因信息獲取

特定疾病相關基因的信息可通過數(shù)據(jù)庫查詢及文獻挖掘的方法獲取。目前已有許多數(shù)據(jù)庫記錄了疾病相關基因的信息，如在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）[23]、遺傳關聯(lián)數(shù)據(jù)庫GAD（Genetic Association Database）[24]，GeneCard[25]等。OMIM數(shù)據(jù)庫收錄了迄今已知的人類孟德爾遺傳性疾病、遺傳決定的性狀及其致病基因，并提供已知有關致病基因的連鎖關系、染色體定位、組成結構和功能等信息。與孟德爾遺傳性疾病不同，常見的復雜疾病，如心血管疾病、癌癥、自身免疫性疾病、代謝性疾病等，是多因素的疾病，其特異的遺傳基因并不清楚，幾個基因的改變對特定個體的易感性也只有微小的貢獻。GAD數(shù)據(jù)庫則重點收錄常見非遺傳性復雜疾病以及與疾病關聯(lián)的基因的信息，其信息主要來自文獻報道。DisGeNET數(shù)據(jù)庫[26]則收錄了包括孟德爾遺傳性疾病和復雜疾病的疾病-基因關聯(lián)信息，該數(shù)據(jù)庫是通過整合多個專家注釋的數(shù)據(jù)庫和文獻挖掘的結果所構建的。通過查詢這些數(shù)據(jù)庫，可以獲取疾病相關基因的信息。

3.2 疾病網(wǎng)絡構建

與同一疾病相關的基因所編碼的蛋白往往發(fā)生相互作用而形成疾病網(wǎng)絡。然而，由于人類目前對復雜疾病的認識還遠遠不夠，即目前已知的疾病基因的信息還只是很少的一部分，這些基因在人類全基因組背景網(wǎng)絡中不一定連成一個連通的網(wǎng)絡。由于在網(wǎng)絡中，結點首先會影響它的直接鄰居，最直觀的方法是，將已知疾病基因連同它們在背景網(wǎng)絡中的直接鄰居，以及這些基因間的相互作用全部提取出來，構建成疾病網(wǎng)絡。例如，Hwang等[27]研究哮喘病時，通過搜索OMIM數(shù)據(jù)庫及分析GEO（Gene Expression Omnibus）數(shù)據(jù)庫中哮喘病的基因芯片數(shù)據(jù)，獲得606個哮喘病相關基因。將這些基因從由HPRD數(shù)據(jù)庫[28]構建的人類全基因組蛋白相互作用網(wǎng)絡中提取出來，獲得的網(wǎng)絡由297個互不相連的子網(wǎng)絡構成，其中有269個孤立結點。而他們將這606個結點及它們在HPRD網(wǎng)絡中的直接鄰居提取出來，所構建的網(wǎng)絡含2 438個結點，其中2 256個結點是互相連通的。相比而言，后一個網(wǎng)絡更能反映哮喘病基因間的相互作用關系。但是，已知疾病基因的直接鄰居，與疾病的相關程度并不一定是相同的。例如，基因A和B分別是1個和5個已知疾病基因的直接鄰居，顯然基因B與該疾病的相關程度更高；在全基因組背景網(wǎng)絡中，若基因B和C都與5個已知疾病基因相連，但基因B的其他鄰居個數(shù)顯著比基因C的多，這2個基因與該疾病的關聯(lián)程度也不同。因此，構建疾病網(wǎng)絡需要對背景網(wǎng)絡中的結點與已知疾病基因的關系作更深入的分析。

近年來，人們設計了一些算法，在已知疾病基因的基礎上預測更多的疾病相關基因。其中，基于蛋白網(wǎng)絡的算法的基本思想是，將已知疾病基因作為種子，在人類全基因組背景網(wǎng)絡中，將結點按照它們在網(wǎng)絡中與種子結點的鄰近程度打分排序，排序靠前的基因則預測為疾病相關基因。這類算法可以用于疾病網(wǎng)絡構建。即從背景網(wǎng)絡中將已知疾病基因、預測的疾病基因，以及這些基因間的相互作用全部提取出來，構建成疾病網(wǎng)絡。

不同的疾病基因預測算法從不同的角度量化網(wǎng)絡中結點與種子結點的鄰近程度。早期的算法如最近鄰居法[29]、最短路徑法[30]等采用局部網(wǎng)絡鄰近信息，后來的算法則應用全局網(wǎng)絡鄰近信息，如隨機漫步法[31]、PageRank法[32]、k步馬爾科夫法（k-step Markov method）[32]、網(wǎng)絡傳播法[33]、Katz-中心性法[34]等。Navlakha等[35]比較了不同算法，結果顯示全局算法的結果顯著優(yōu)于局部算法。李梢課題組[36]提出的疾病基因預測算法CIPHER則將疾病間的相關性與網(wǎng)絡結點的鄰近性相結合，利用此算法，他們以OMIM中類風濕關節(jié)炎基因為種子，預測了更多類風濕關節(jié)炎相關的基因，從而構建了該疾病的網(wǎng)絡。

為了理解免疫系統(tǒng)疾病脊柱性關節(jié)炎的病理機制，筆者所在課題組收集了GEO數(shù)據(jù)庫中脊柱性關節(jié)炎的相關基因芯片數(shù)據(jù)并用統(tǒng)計方法找出顯著表達的基因，同時收集了蛋白組學實驗獲得的該疾病狀態(tài)下的顯著表達蛋白，以及OMIM數(shù)據(jù)庫中的脊柱性關節(jié)炎相關基因[37]。以這3個途徑獲得的168個疾病相關基因作為種子，利用筆者所在課題組提出的Katz-中心性算法[34]，預測出更多的與該疾病相關的基因。所有這些基因編碼的蛋白及它們間的相互作用，構成了與脊柱性關節(jié)炎相關的蛋白相互作用網(wǎng)絡。該網(wǎng)絡包含了大量自身免疫系統(tǒng)蛋白以及在骨髓中表達的蛋白，反映了該疾病是免疫系統(tǒng)紊亂導致的并損害骨骼關節(jié)系統(tǒng)的特性。

4 確定中藥所調控的信號通路和網(wǎng)絡、評價中藥對疾病網(wǎng)絡的影響

確定藥物所調控的信號通路或子網(wǎng)絡是藥理學研究的核心問題。利用網(wǎng)絡生物學的方法和技術,識別中藥活性成分所調控的信號通路和影響的網(wǎng)絡,并分析靶蛋白間的相互作用關系、靶蛋白在網(wǎng)絡中所處的地位和起到的作用，可以幫助我們評價中藥對疾病網(wǎng)絡的影響，認識中藥的作用機制。

4.1 藥靶蛋白富集的信號通路識別

信號通路是執(zhí)行重要的生物學任務和復雜的分子信息處理的、由分子間相互作用而形成的生物分子子系統(tǒng)或子網(wǎng)絡。現(xiàn)有的信號通路數(shù)據(jù)庫如KEGG[38]、Biocarta等收錄了已知的信號通路、構成這些信號通路的基因及基因間相互作用的信息。如KEGG數(shù)據(jù)庫收錄了代謝、遺傳信息處理、環(huán)境信息處理、細胞過程、有機體系統(tǒng)、人類疾病六大方面約500個信號通路。簡單地將藥靶蛋白直接映射到這些信號通路的基因集中，可以找到包含這些靶蛋白的通路。通常將藥靶蛋白顯著富集的通路認為是受藥物調控的通路。

統(tǒng)計方法可以確定藥靶蛋白富集的通路。超幾何累計概率分布即是一種簡單實用的方法。具體地講，假設我們所研究的通路數(shù)據(jù)庫中共有N個不同的基因，而某中藥的藥靶蛋白共有K個被映射到不同的通路上，那么，對于某個包含n個基因的通路，要衡量其上所映射到的k個藥靶蛋白是否具有統(tǒng)計意義上的顯著富集性，可用超幾何累計概率分布所定義的P值來衡量。公式如下：

對給定的顯著性水平a，若P值小于a，說明這k個藥靶蛋白存在于這個含有n個基因的通路上是隨機現(xiàn)象的概率小于a。因此可以將P值小于a的通路確定為藥靶蛋白富集的通路。我們在研究黃連解毒湯對類風濕性關節(jié)炎的作用機制時[20]，使用超幾何累計分布方法找到了黃連解毒湯的靶標富集的32個信號通路，包括免疫相關信號通路、破骨細胞分化通路、細胞因子受體相互作用通路等。根據(jù)這些通路的功能，結合李梢課題組[39]對中醫(yī)寒癥、熱癥所對應的分子網(wǎng)絡研究結果，可推斷黃連解毒湯主要通過調節(jié)免疫和骨平衡，達到對熱癥型類風濕關節(jié)炎的治療效果。Li等[40]使用纈草蜘蛛香的主要活性化合物異戊酸基二氫纈草素作用于卵巢癌A2780和OVCAR-3細胞系，發(fā)現(xiàn)該化合物對卵巢癌細胞的增長和繁殖起著劑量依賴的抑制作用，并通過基因芯片實驗，識別到392和183個基因分別在該化合物作用后的A2780和OVCAR-3卵巢癌細胞系中差異表達，這些基因可看成卵巢癌細胞中受異戊酸基二氫纈草素所影響的基因。用超幾何累計分布方法找出了該化合物調控的主要信號通路，其中有3個信號通路是在2種卵巢癌細胞系中都被顯著調控的，其中包括p53信號通路。進一步的實驗結果顯示，纈草蜘蛛香通過激活p53的信號轉導通路，誘導卵巢癌細胞凋亡和抑制卵巢癌細胞生長及其細胞周期進程。

基因集富集分析法（gene set enrichment analysis，GSEA）則定義了更有針對性的統(tǒng)計指標，包括富集分(ES)、標準化富集分(NES)、假陽性發(fā)現(xiàn)率（FDR）、標稱P值（nominal P-value），用于識別某基因集所富集的通路[41]。GSEA軟件包可免費下載使用，其中集成了常用通路數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)。

4.2 藥物所影響的子網(wǎng)絡的構建及治療效應的評價

藥物的靶標蛋白間相互作用的網(wǎng)絡被認為是藥物所影響的子網(wǎng)絡。與構建疾病網(wǎng)絡的情況類似，靶標蛋白在全基因組背景網(wǎng)絡中不一定連在一起，因此需要建立一些合理的算法，確定網(wǎng)絡中的結點和邊。

最簡單直觀的方法，仍然是將靶標蛋白及其在背景網(wǎng)絡中的直接鄰居和相互作用全部提取出來，構建子網(wǎng)絡。但這樣的網(wǎng)絡含有太多多余的結點和邊，需要一定的簡化。例如Huang等[42]構建青蒿素所影響的蛋白間的相互作用網(wǎng)絡時，就先采用此方法得到一個初步的網(wǎng)絡，然后再經過兩步簡化：1）刪除連接蛋白之間的邊；2）若2個靶標蛋白之間有多個連接蛋白，則刪除連接度小的連接蛋白，最終獲得一個簡化的靶標蛋白間相互作用網(wǎng)絡。筆者所在課題組在構建藥靶間相互作用網(wǎng)絡時，采用了圖論中Steiner最小樹算法，確定最少的靶標蛋白間的連接蛋白[10,43]。Antonov等[44]使用隨機模擬的方法解決此問題，編寫的軟件PPI spider可自由下載使用。

如前所述，基于網(wǎng)絡的疾病基因預測方法的原理，是量化網(wǎng)絡中的結點與作為種子結點的疾病基因的鄰近程度，從而可用于構建疾病網(wǎng)絡。同理，當把藥物的靶標蛋白取為種子結點時，這類方法同樣可用于構建藥物所影響的子網(wǎng)絡。這類方法的優(yōu)點在于，它可以用預測算法的所給的分值，來近似量化靶標蛋白對網(wǎng)絡中其他蛋白的影響程度，從而得到藥物對網(wǎng)絡中各個蛋白影響程度的近似值。可以將影響分高于某個給定閾值的蛋白及其相互作用提取出來，構建藥物所影響的子網(wǎng)絡。

復方中藥中不同成分間通過多靶標協(xié)同作用，形成集團作戰(zhàn)的態(tài)勢，進而發(fā)揮療效。如何確定這種協(xié)同作用、量化評價藥物作用于多靶標所達成的終極治療效應，仍然是中藥藥理學研究中的難題。李梢課題組[45]提出的基于網(wǎng)絡靶標的多成分協(xié)同作用識別法NIMS，將不同成分的靶標在疾病網(wǎng)絡上的位置關系、與靶標對應的疾病譜的關系結合起來，確定存在協(xié)同作用的成分組合。筆者所在課題組在研究黃連解毒湯抗類風濕作用機制時，應用隨機漫步算法，分別計算了類風濕關節(jié)炎的疾病基因和黃連解毒湯的靶標蛋白對全基因組網(wǎng)絡中各蛋白的影響分，獲得疾病影響向量和藥物影響向量。用這2個向量的內積，分別量化評價黃連解毒湯的每個靶標、以及全體靶標對風濕關節(jié)炎疾病網(wǎng)絡的總體影響水平，并與FDA批準的4種抗風濕西藥以及隨機對照進行了對比研究[20]。這些方法，代表了網(wǎng)絡中藥藥理學研究從定性向定量研究的努力嘗試。

5 展望

通過多種化學成分的組合用藥，中藥可以實現(xiàn)在遠低于正常單一化學成分有效劑量下的同等藥效。低劑量、多靶點、耐藥性和毒副作用小這些用藥特色，使得中藥在治療多基因調控的某些復雜疾病和需要長期用藥的慢性疾病時，有著獨特優(yōu)勢。當前，基于分子網(wǎng)絡的“多靶點藥物”發(fā)現(xiàn)的理念正逐漸成為一種新的趨勢[1]，并成為生物學、藥物學和化學界的學術熱點，且藥物發(fā)現(xiàn)領域有一種向傳統(tǒng)藥物、民族藥物獲取資源和靈感的潮流[46]。近年來中藥網(wǎng)絡藥理學研究證明，在細胞網(wǎng)絡的背景下研究中藥的主要成分及其靶點的作用，能幫助我們從本質上了解中藥的整體、辨證、協(xié)調的用藥觀點。我們相信，在分子網(wǎng)絡調控的水平上闡明中藥的作用機制，將給多靶點藥物發(fā)現(xiàn)提供有益的啟示和借鑒，并有可能從臨床有效的中藥反向開發(fā)現(xiàn)代多組分新藥，對中藥現(xiàn)代化也將起著積極的推動作用。

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[專家介紹] 趙靜：女，1965年8月生。博士，解放軍后勤工程學院教授，碩士生導師，應用數(shù)學學科帶頭人。先后于1985年、1988年在重慶大學應用數(shù)學系獲應用數(shù)學學士、碩士學位，2008年在上海交通大學生命科學技術學院獲生物信息學博士學位。1988年至今在解放軍后勤工程學院基礎部數(shù)學教研室工作。主要從事復雜網(wǎng)絡理論在生物學、生物醫(yī)學及中藥藥理學方面的應用研究。主持承擔4項國家自然科學基金、2項863項目、多項省部級及軍隊級科研項目，獲得重慶市自然科學二等獎一項、軍隊科技進步二等獎、三等獎各一項，獲中國人民解放軍院校育才獎銀獎，榮立三等功一次。近年來在國內外學術期刊上發(fā)表相關論文30余篇，其中SCI論文20余篇。任多家國際學術期刊編委會成員和審稿人。

趙靜教授課題組從2008年起與第二軍醫(yī)大學藥學院張衛(wèi)東教授實驗室合作，用基于分子網(wǎng)絡的系統(tǒng)生物學方法開展中藥藥理學的研究。開發(fā)了基于分子網(wǎng)絡拓撲特性的算法，預測疾病致病基因、構建疾病相關的和藥物干預的分子網(wǎng)絡，用以分析復雜疾病的生物學過程及藥物作用機制。應用所提出的研究路線和開發(fā)的算法，開展了一系列復雜疾病的病理以及特定的中藥活性成分治療相應的復雜疾病的機制研究，初步揭示了這些復雜疾病的分子網(wǎng)絡特性，以及闡明所研究的中藥活性成分的作用機制。在此領域已完成一項國家自然科學基金項目“基于網(wǎng)絡生物學的藥物分子作用機理研究”，相關研究成果發(fā)表在“Briefings in Bioinformatics”、“Journal of Proteomics Research”、“Journal of Ethnopharmacology”和“BMC Systems Biology”等知名期刊上。

Bioinformatics Approaches in Research on Network Pharmacology of Traditional Chinese Medicine

ZHAO Jing1, FANG Haiyang1, ZHANG Weidong2
(1. Department of Basic Science, Logistical Engineering University of PLA, Chongqing 401311, China; 2. Pharmacology School, No.2 Military Medical University, Shanghai 200433, China)

In order to treat complex diseases such as cancer, cardiovascular diseases and immune system disorders more effectively, the philosophy of molecular network-based multi-target drug discovery has gradually become a new trend. The holistic and synergetic medication mode of traditional Chinese medicine (TCM) has once again attracted a great interest in the field of drug discovery. TCM has shown exact therapeutic efficacy and low side effects in the treatment of chronic complex diseases. TCM network pharmacology seeks to clarify the action mode of TCM in the context of molecular networks. It may provide useful inspiration for drug discovery and develop the effective multi-component and multi-target drugs from clinically effective TCM along a reverse drug discovery path. Focusing on the four steps for network-based TCM pharmacology study, this review introduced the recent bioinformatics approaches applied in the research field of TCM network pharmacology.

network pharmacology; traditional Chinese medicine; disease gene; drug target; signaling pathway; molecular network

Q811.4

A

1001-5094(2014)02-0097-07

*接受日期：2013-12-21

項目資助：國家自然科學基金資助項目（No.61372194；No.10971227； No.81260672；No.81230090）

趙靜，教授；

研究方向：系統(tǒng)生物學，中藥藥理學；

Tel：023-86730938；E-mail：zhaojanne@gmail.com