趙鑫 王林安 任偉 李汛

晚期胰腺癌的藥物治療新進(jìn)展

趙鑫 王林安 任偉 李汛

胰腺癌是一類發(fā)展迅速、預(yù)后不良的惡性腫瘤。手術(shù)仍然是目前治療胰腺癌的唯一根治手段, 但僅有10%的患者可采用手術(shù)治療, 放化療是晚期胰腺癌患者的主要治療方案。近年來胰腺癌的藥物治療已取得了長遠(yuǎn)進(jìn)步, 本文綜述了最近幾年晚期胰腺癌化療的新進(jìn)展。

晚期胰腺癌；5-氟尿嘧啶；吉西他淀；卡培他濱

胰腺癌是一種臨床表現(xiàn)隱匿、發(fā)展迅速并且預(yù)后不良的惡性腫瘤。在歐美, 胰腺癌是導(dǎo)致癌癥死亡的第四位病因,在世界范圍內(nèi), 胰腺癌是導(dǎo)致癌癥死亡的第八位病因。手術(shù)是目前胰腺癌的唯一根治方法, 但絕大多數(shù)患者診斷為胰腺癌時(shí)已無手術(shù)指征, 放療是局部晚期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的主要治療手段。本文就近年來晚期胰腺癌化療方面的新進(jìn)展做簡要綜述。

1 5-氟尿嘧啶及其聯(lián)合治療

5-氟尿嘧啶應(yīng)用于治療胰腺癌是上世紀(jì)90年代, 是胰腺癌化療中最早使用的藥物。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示, 單獨(dú)使用5-氟尿嘧啶的反應(yīng)率僅為7%, 平均生存時(shí)間為4.5月；因其效果欠佳, 目前單獨(dú)使用5-氟尿嘧啶已不作為晚期胰腺癌的主要化療方案。FOLFIRINOX, 即5-氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑及伊立替康化療方案, 是目前治療晚期胰腺癌的重要化療方式之一。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)確認(rèn)了該方案治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的效果, 該研究比較了FOLFIRINOX和吉西他濱兩種方案,無惡化生存期分別為6.4月和3.3月, 總體生存期分別為11.1月和6.8月, 在不良反應(yīng)反面, 該研究顯示試驗(yàn)組較吉西他濱組有更多副作用, 但均無因不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡病例。

2 吉西他濱及其聯(lián)合治療

2.1 吉西他濱(Gemcitabine) 吉西他濱是經(jīng)美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的胰腺癌一線治療藥物, 是胰腺癌化療中的“金標(biāo)準(zhǔn)”。Oettle等人的RCT比較了吉西他濱與長期觀察治療晚期胰腺癌的效果, 結(jié)果顯示：74%的吉西他濱組患者和92%的長期觀察組患者出現(xiàn)了胰腺癌復(fù)發(fā), 無惡化生存期分別為13.4月和6.9月, 總體生存期分別為22.1月和20.2月, 但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異, 不良反應(yīng)發(fā)生率也無差異。Yip等人的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示吉西他濱為主的化療方案較支持治療能明顯提高患者的一年生存率。近來研究顯示, 吉西他濱的服用劑量對(duì)其效果有重要影響。固定劑量(10 mg/ m2/min)的吉西他濱能最大程度上發(fā)揮藥理作用, 治療胰腺癌。2013年的NCCN也將該劑量推薦為吉西他濱治療胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)劑量。

2.2 吉西他濱聯(lián)合蛋白質(zhì)結(jié)合性紫杉醇(Abraxane) Abraxane是一類蛋白質(zhì)結(jié)合性紫杉醇, FDA在2013年9月批準(zhǔn)了Abraxane上市治療晚期胰腺癌。Von Hoff等人發(fā)表了Abraxane治療晚期胰腺癌的研究, 試驗(yàn)組為吉西他濱聯(lián)合Abraxane,對(duì)照組為單獨(dú)使用吉西他濱, 結(jié)果顯示, 聯(lián)合組和單獨(dú)組的無惡化生存期分別為5.5月和3.7月, 總體生存期分別為8.5月和6.7月, 一年生存率分別為35%和32%, 但在不良反應(yīng)中性粒細(xì)胞減少、疲勞和精神癥狀等不良反應(yīng)方面, 聯(lián)合組發(fā)生率高于單獨(dú)組。

2.3 吉西他濱聯(lián)合分子靶向藥物 分子靶向藥物是近年來新興的化療藥物, 分子靶向藥物具有選擇性高、不易耐藥、廣譜有效、安全性佳的特點(diǎn)。目前研究的治療晚期胰腺癌的分子靶向藥物主要有以下幾類：基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑和血管內(nèi)皮生長因子 (VEFG)單抗、環(huán)氧合酶-2、表皮生長因子受體(EGFR)單抗等。目前研究表明在使用分子靶向藥物治療晚期胰腺癌的效果存在爭議。Cao等人的meta分析比較了吉西他濱聯(lián)合分子靶向藥物對(duì)比單獨(dú)使用吉西他濱的效果, 結(jié)果顯示, 聯(lián)合組的療效在無進(jìn)展生存期和總體生存期方面均優(yōu)于單獨(dú)組, 此外, 亞組分析中, 無論是VEGFR單抗還是EGFR單抗, 均在主要結(jié)局指標(biāo)上占有優(yōu)勢。Eltawil等人的meta分析卻得出了不同的結(jié)論, 該研究比較了分子靶向藥物聯(lián)合吉西他濱和單獨(dú)使用吉西他濱或安慰劑, 發(fā)現(xiàn)在主要結(jié)局指標(biāo)方面兩組并無差異。2013年的NCCN指南中僅推薦使用埃羅替尼(Erlotinib)聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌, 因其他藥物療效尚不明確, 故不做出推薦。

2.4 吉西他濱聯(lián)合順鉑(Cisplatin) 吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期胰腺癌仍存在較多爭議。原始研究中, 多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)探索了吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)比單獨(dú)使用吉西他濱治療晚期胰腺癌的效果, 但結(jié)果均顯示聯(lián)合組與單獨(dú)組無明顯差異。二次研究方面, Xie等人的meta分析納入了6項(xiàng)研究, 認(rèn)為在6個(gè)月存活率及臨床收益率方面兩組并無差異, 但聯(lián)合組較單獨(dú)組發(fā)生不良反應(yīng)的數(shù)量較少及程度較輕。而在另一篇meta分析中, 比較了固定劑量吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑和單獨(dú)使用吉西他濱, 得出了聯(lián)合組在6個(gè)月存活率、1年生存率方面優(yōu)于單獨(dú)組的結(jié)論。NCCN指南中不推薦吉西他濱聯(lián)合順鉑治療常規(guī)晚期胰腺癌, 但推薦其用于家族遺傳性胰腺癌的治療, 因?yàn)樵谄渌愋偷倪z傳性惡性腫瘤(如卵巢癌)中,順鉑治療取得了較好效果。

2.5 GTX方案 GTX方案之吉西他濱聯(lián)合多西他賽、卡培他濱方案。Fine等人的研究］表明GTX方案的總體反應(yīng)率為29%, 總體生存時(shí)間為11.2月, 但GTX方案有顯著的副作用, 其中分別有14%的患者出現(xiàn)了白細(xì)胞減少和血小板減少, 9%的患者出現(xiàn)了貧血癥狀。最近一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示, GTX治療后患者的總體存活時(shí)間為11.6月, 分別有41%和9%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)的嚴(yán)重不良反應(yīng), 目前尚需進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明其療效。3 卡培他濱(Capecitabine)聯(lián)合治療多項(xiàng)臨床Ⅱ期研究結(jié)果顯示卡培他濱聯(lián)合其他藥物(如紫杉醇、順鉑、吉西他濱等)有效, Heinemann等人開展了卡培他濱聯(lián)合治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)組為吉西他濱聯(lián)合誒羅替尼的基礎(chǔ)上加用卡培他濱, 對(duì)照組為卡培他濱聯(lián)合埃羅替尼的基礎(chǔ)上加用吉西他濱, 研究結(jié)果顯示試驗(yàn)組的研究結(jié)果優(yōu)于對(duì)照組, 且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外, 有關(guān)卡培他濱的meta分析顯示, 卡培他濱聯(lián)合治療組的療效明顯優(yōu)于其對(duì)照組。

4 討論

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和臨床試驗(yàn)的開展, 晚期胰腺癌的化學(xué)治療已經(jīng)取得了長遠(yuǎn)的進(jìn)步, 但胰腺癌仍然是臨床實(shí)踐中預(yù)后最差的腫瘤之一。目前的各類化療藥物中, 吉西他濱聯(lián)合其他藥物仍然是治療的主要方案, 但治療伴隨的不良反應(yīng)嚴(yán)重。早期診斷、提高診斷水平是胰腺癌治療的重要環(huán)節(jié),可有效提高患者的生存率。今后, 胰腺癌在分子、細(xì)胞水平的發(fā)現(xiàn)逐漸增多, 必然有更多靶向、高效低毒的藥物出現(xiàn),胰腺癌的治療必將邁向新的臺(tái)階。

2014-03-26］

735000 甘肅省酒泉市人民醫(yī)院肝膽外科(趙鑫王林安 任偉)；蘭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外二科(李汛)