肖 建 杜春玲

(復旦大學附屬中山醫(yī)院青浦分院，上海 201700)

鹽皮質(zhì)激素受體(MR)拮抗劑螺內(nèi)酯的醛固酮阻滯作用可使心臟衰竭患者受益〔1〕，另外一種MR拮抗劑依普利酮也可使心肌梗死患者受益〔2〕。慢性腎衰竭(CRF)是心血管患病率和病死率增高的最主要因素之一，腎功能的減退與高死亡率、心血管病死亡有密切的關系，可增加慢性心臟衰竭伴或不伴左室射血分數(shù)減低患者的心衰相關住院率。研究表明螺內(nèi)酯對CRF引起的左心肥厚有顯著抑制作用〔3〕。本文對螺內(nèi)酯在CRF合并左心肥厚患者治療中的心臟受益做一綜述。

1 MR拮抗劑的醛固酮阻滯作用

醛固酮是人體內(nèi)最重要、活性最強的鹽皮質(zhì)激素，傳統(tǒng)觀點認為，醛固酮是由腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌的一種甾體類鹽皮質(zhì)激素，通過作用于腎臟的MR達到保Na+排K+和調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡的作用〔4〕。醛固酮通過遠曲小管和集合管上皮細胞的Na+泵，促進Na+的重吸收，導致Cl-和水的重吸收增加，促進K+的排出。而心肌細胞、心臟成纖維細胞、內(nèi)皮細胞等具有高親和力的MR，醛固酮與之結(jié)合可促進心臟細胞的Ⅰ型和Ⅲ型膠原基因表達，使膠原合成增多，對心肌小節(jié)的數(shù)量、排列和心肌細胞直徑大小產(chǎn)生影響，心肌間質(zhì)和部分血管周圍膠原聚集，促使心肌間質(zhì)纖維化，造成心室重構(gòu)和動脈內(nèi)膜、中膜組織增厚，平滑肌纖維增生〔5〕，使心臟舒張和收縮功能進行性惡化，大動脈順應性下降，壓力反射減低，引起心臟組織的傳導不均一，增加心律失常和猝死的危險〔6〕。

醛固酮產(chǎn)生過程中的關鍵酶是醛固酮合酶(CYP11B2)，CYP11B2顯著表達于腎上腺及心血管系統(tǒng)中，血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)是CYP11B2相關性醛固酮合成的主要刺激物〔7〕。先前一般認為AngⅡ的阻滯會有效抑制醛固酮的產(chǎn)生。短期使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)治療心臟衰竭時醛固酮水平確實會下降，但長期使用ACEI時醛固酮水平不能保持穩(wěn)定持續(xù)的降低。實際上，盡管在Ang Ⅱ的產(chǎn)生被阻滯或其活性減低時，醛固酮的水平仍可以升高。這種現(xiàn)象被稱為“醛固酮逃逸現(xiàn)象”〔8〕。其產(chǎn)生機制尚不明，低Na+和高K+可能是主要刺激醛固酮分泌的因素之一，另外，促腎上腺皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素、抗利尿激素、心鈉素、兒茶酚胺、血漿高密度脂蛋白等也能促使醛固酮分泌，在心臟衰竭患者中肝臟清除醛固酮的能力下降也會進一步使醛固酮水平升高〔9〕。臨床實踐中確實存在以ACEI治療的糖尿病腎病患者中，由于MR的額外阻滯作用而使蛋白尿的產(chǎn)生減少的現(xiàn)象。醛固酮在心血管系統(tǒng)中可產(chǎn)生強烈炎癥反應，而MR拮抗劑可減少血管損傷及心肌纖維化，阻止活化蛋白-1和核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB的激活，下調(diào)雙重轉(zhuǎn)人腎素和血管緊張素原基因的鼠心臟的基本成纖維生長因子，MR拮抗劑可減低高血壓鼠的動脈炎癥、纖維化和肥厚〔10〕。類似于Ang Ⅱ，醛固酮可活化鼠還原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX)，并增加人單核細胞中的NOX的亞單位細胞色素b245(p22phox)的表達。MR拮抗劑能顯著抑制膠原合成，從而減輕心肌纖維化，改善心臟重塑，這一作用明顯超越ACEI及AngⅡ受體拮抗劑(ARB)，即使聯(lián)合應用ACEI和ARB也不能完全長期抑制醛固酮的產(chǎn)生。MR拮抗劑因阻滯了醛固酮的上述作用而糾正內(nèi)皮功能紊亂，并增加NO擴張血管的生物活性，減弱損傷所引起的血栓反應，改善內(nèi)皮功能，預防心源性猝死的發(fā)生。由于醛固酮在心臟衰竭的病理生理作用及醛固酮逃逸現(xiàn)象，決定了心臟衰竭和缺血性心臟病現(xiàn)代治療方案中MR拮抗劑具有不可替代的作用。

2 螺內(nèi)酯在CRF伴左心肥厚中的應用

心臟衰竭是CRF患者最常見死亡原因。隨著腎功能的不斷惡化，心衰的患病率明顯增加，至尿毒癥期可達65%～70%。其原因大多與水、Na+潴留、高血壓及尿毒癥心肌病變有關〔11〕。由于心排血量和腎血流量的降低，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)被激活，其有利的一面是心肌收縮力增強，周圍血管收縮降低血壓，調(diào)節(jié)血液的再分配，保證心腦等重要臟器的血液供應。同時促進醛固酮分泌，使水、Na+潴留，增加總體液量及心臟前負荷，對心臟衰竭起到代償作用〔12〕。RAAS被激活后，Ang Ⅱ及醛固酮分泌增加使心肌、血管平滑肌、血管內(nèi)皮細胞發(fā)生一系列變化，即細胞與組織的重塑〔13〕。在心肌上Ang Ⅱ通過各種途徑使新的收縮蛋白增加；細胞外的醛固酮刺激成纖維細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟z原纖維，使膠原纖維增多，促使心肌間質(zhì)纖維化〔14〕。這些不利因素長期作用心肌，使得心肌損傷加重，心功能進一步惡化，后者又進一步激活神經(jīng)體液機制，如此惡性循環(huán)，使病情日趨惡化(見圖1)。

圖1 MR拮抗劑干預CRF合并左心肥厚發(fā)展的機制

Michea等〔15〕近期的研究支持MR活化作用作為腎衰竭和心臟疾病重要的病理生理學因素，而螺內(nèi)酯對CRF引起的左心肥厚有顯著抑制作用。其研究證明對尿毒癥鼠進行螺內(nèi)酯的干預可減少左室肥厚的超聲參數(shù)和細胞參數(shù)，確切降低心肌超負荷標記物數(shù)值，降低心房利鈉肽(ANP)和腦利鈉肽(BNP)的基因表達，降低MR依賴的心肌血清和糖皮質(zhì)激素誘導的激酶1(SGK1)的表達(SGK1是心肌MR活化的標志物)，顯著改善左心肥厚并伴有顯著的降低氧化應激參數(shù)，使心肌(NOX)-2，NOX-4，P47PHOX等減低，并降低二羥胡米胺染色。氧化應激的增加可激活氧化敏感性NF-κB，啟動炎癥反應。而在NOX-2缺乏的鼠心臟中，NF-κB的醛固酮刺激活性被阻止。以上機制導致心肌炎癥、間質(zhì)纖維化、心肌肥厚，并增加心臟患病率。更重要的是，作者還研究了心臟醛固酮水平和CYP11B2的表達對醛固酮合酶的潛在局部影響作用，在所有人群中，這兩個參數(shù)的表達無統(tǒng)計學差異。該研究與Chai等〔16〕實驗結(jié)果相類似：在實驗條件下，腎上腺醛固酮是心血管系統(tǒng)中MR活化作用的相關原因。Karabaeva等〔17〕將部分腎臟切除的大鼠制作成CRF的模型，利用監(jiān)測血壓、心率、醛固酮水平、尿素氮、肌酐、電解質(zhì)、內(nèi)臟器官肥大指數(shù)、24 h尿量等指標，給予螺內(nèi)酯治療的CRF模型的大鼠與假手術組的實驗大鼠相比，其心肌肥厚指數(shù)有所改善，證實醛固酮受體拮抗劑對CRF的模型大鼠具有心臟保護作用。Taheri等〔18〕選取了16例伴有心臟衰竭的血液透析患者，其左心室射血分數(shù)平均只有5.45%，將其隨機分為兩組，實驗組采取螺內(nèi)酯干預治療，結(jié)果表明實驗組患者左心肥厚程度顯著降低。螺內(nèi)酯主要的副作用為高K+血癥，尤其在腎功能減退、心臟衰竭、糖尿病等患者中更易出現(xiàn)。在其臨床實驗中由于螺內(nèi)酯的小劑量應用，并未引起高K+血癥。Taheri等〔18〕認為從小劑量逐步增量或小劑量使用會減少高K+血癥并發(fā)癥。Edwards等〔19〕進行了較大樣本的研究，選取112例血壓均正常的2～3期慢性腎病患者，隨機分為兩組，一組采用傳統(tǒng)的ACEI和ARB治療，另外一組在ACEI和ARB基礎上加用螺內(nèi)酯，治療40 w后螺內(nèi)酯組明顯改善了左室肥厚和主動脈硬化。其研究中也未出現(xiàn)高K+血癥并發(fā)癥。以上研究均表明螺內(nèi)酯的MR拮抗作用有效降低了CRF腎臟衰竭及心血管病的進展。

對CRF合并左心肥厚患者，螺內(nèi)酯可以發(fā)揮其逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的功能，延緩腎衰竭和心血管病并發(fā)癥的進展，降低CRF患者心血管病相關住院率和死亡率，作為一種積極有效的治療藥物值得深入探索〔20〕。針對干預CRF及終末期腎衰竭患者MR活化的大樣本研究需要進一步開展。

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