白 潔 徐亞茹 張艷麗 王瑞龍

(齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 齊齊哈爾 161041)

血管性認(rèn)知功能障礙(VCI) 是指由于腦血管疾病引起的從輕度認(rèn)知功能障礙到癡呆的一大類臨床綜合征而并非一種疾病類型〔1〕。非癡呆VCI(VCIND)是VCI發(fā)展的早期階段，指還沒有達(dá)到癡呆程度的VCI。隨著對(duì)VCIND研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)對(duì)其早期診斷和干預(yù)在一定程度上能夠減少血管性癡呆(VD)的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量、減輕家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)具有重要的現(xiàn)實(shí)意義〔2〕。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)是獨(dú)立于心血管因素并且與癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的一種炎癥因子〔3〕。本研究對(duì)Lp-PLA2在VCIND患者外周血中的表達(dá)進(jìn)行觀察，以明確Lp-PLA2是否可以作為VCIND早期診斷外周血炎性標(biāo)志物之一，為VCIND早期識(shí)別和干預(yù)提供生物學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象 選擇于2011年3月至2012年10月來我院神經(jīng)內(nèi)科住院及門診患者45例被歸為VCIND組患者。其中男30例，女15例，年齡52～88〔平均(60.3±10.3)歲〕。

1.2VCIND入組標(biāo)準(zhǔn)〔1，4〕①有腦血管疾病的危險(xiǎn)因素或有腦血管病的存在；②認(rèn)知功能損害呈現(xiàn)波動(dòng)性進(jìn)展；③記憶力有輕度損害或能保留；④腦血管病和認(rèn)知功能損害之間有因果關(guān)系，并除外其他疾??；⑤日常生活能力量表評(píng)分(ADL) ≤23 分；⑥存在認(rèn)知功能障礙，但不符癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。

認(rèn)知功能障礙評(píng)價(jià)〔5〕：對(duì)所有受試人員采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知量表(Mo-CA) 進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)定，如患者的MMSE<24分及MoCA評(píng)分<26分，認(rèn)為符合VCI的診斷條件，歸入觀察組。

排除標(biāo)準(zhǔn)〔6〕：①漢密爾頓抑郁量24 項(xiàng)表(HAMD) <8 分；②Hachinski 缺血指數(shù)量表<4分；③失語、耳聾、偏癱等無法完成神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估者；④既往服用各種促智藥物者或服用維生素制劑者。

對(duì)照組入選標(biāo)準(zhǔn)：選取年齡、性別與VCIND組對(duì)應(yīng)的、無記憶力及其他認(rèn)知功能的減退、無AD家族病史、無顱部MRI影像學(xué)異常者50例，其中男30例，女20例，年齡50～85〔平均(61.2±11.5)〕歲。

1.3腦血管危險(xiǎn)因素調(diào)查 既往有無糖尿病、高血壓、高血脂、吸煙、飲酒史血管性危險(xiǎn)因素調(diào)查。

1.4研究方法 所有研究對(duì)象均于清晨空腹抽取靜脈血，采用人Lp-PLA2酶聯(lián)免疫試劑盒(上海高創(chuàng)化學(xué)科技有限公司)進(jìn)行血清Lp-PLA2測(cè)定。具體操作步驟按說明書進(jìn)行：將血液在3 000 r/min 的水平下離心15 min，取上清液，后置入1.5 ml EP管中，-80℃保存。分別設(shè)空白孔、標(biāo)準(zhǔn)孔、待測(cè)樣品孔。空白孔加樣品稀釋液100 μl，余孔分別加標(biāo)準(zhǔn)品或待測(cè)樣品100 μl，37℃反應(yīng)120 min，棄去液體，甩干。每孔加生物素標(biāo)記抗體工作液100 μl輕輕混勻，洗板，甩干。每孔加辣根過氧化物酶標(biāo)記親和素工作液(同生物素標(biāo)記抗體工作液)100 μl，洗板甩干。依序每孔加底物溶液90 μl，37℃避光顯色，依序每孔加終止溶液50 μl，終止反應(yīng)。用酶聯(lián)儀在450 nm波長(zhǎng)依序測(cè)量各孔的光密度(OD 值)。在加終止液后15 min以內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)并繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算血清樣品中Lp-PLA2值。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS12.0軟件，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1腦血管危險(xiǎn)因素在各組分布情況 VCIND組29例(64.4%)有高血壓病史，高于對(duì)照組17例(34.0%)(χ2=8.790，P<0.05)。VCIND組18例(40.0%)患有糖尿病，高于對(duì)照組10例(20.0%)(χ2=4.558，P<0.05)。VCIND組23例(51.1%)血脂升高，高于對(duì)照組12例(24.0%)(χ2=4.558，P<0.05)。VCIND組MMSE與MoCA評(píng)分明顯低于對(duì)照組(t=4.558，P<0.05)。在所調(diào)查的腦血管危險(xiǎn)因素中，患者年齡、性別、飲酒史在VCIND組和對(duì)照組中未見差異(P>0.05)。見表1。

表1 腦血管危險(xiǎn)因素在各組分布情況〔n(%)〕

2.2各組Lp-PLA2水平比較 對(duì)照組Lp-PLA2表達(dá)水平〔(12.108±2.995)μg/L〕低于VCIND組〔(12.108±2.995)μg/L〕(t=14.716，P<0.05)。

3 討 論

VCI作為一個(gè)臨床綜合征，包括與心腦血管因素有關(guān)的、不同程度的智能減退癥狀?，F(xiàn)階段將VCI分為三個(gè)部分：VCIND、VD、伴有血管病變的阿爾茨海默病(混合性癡呆，mixed AD/VD)〔4〕。VCIND主要體現(xiàn)為患者注意力和執(zhí)行功能受損為主，而記憶損害相對(duì)較輕，同時(shí)伴有一定程度的日常生活能力受累〔7，8〕。VCI發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而提高，但是VCIND 患者并非一定進(jìn)展為VD，說明VCIND具有一定的可逆性和可治性〔9〕。VCIND概念的提出對(duì)于增強(qiáng)VCI的預(yù)防意識(shí)及對(duì)VCI的早期干預(yù)提供了理論依據(jù)。因此，尋找VCIND發(fā)生相關(guān)可靠的生物學(xué)標(biāo)記有助于對(duì)尚達(dá)不到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)的VCI患者進(jìn)行診治，從而延緩癡呆進(jìn)展，對(duì)于減輕家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)具有重要意義。

現(xiàn)階段已有研究顯示Lp-PLA2可能是明確認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素，是一種新的標(biāo)志物。研究證實(shí)Lp-PLA2是癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔10，11〕。Lp-PLA2屬于磷脂水解酶家族，又稱血小板活化因子乙酰水化酶(PAF-AH)，具有水解血小板活化因子(PAF)的作用。Lp-PLA2與動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊形成密切相關(guān)，也是一種重要的炎癥因子〔10〕。大部分Lp-PLA2與低密度脂蛋白膽固醇結(jié)合，可增加猝死的危險(xiǎn)性〔11〕。大量證據(jù)表明，腦血管疾病的危險(xiǎn)因素可以增加認(rèn)知功能障礙和癡呆的危險(xiǎn)性〔12〕。高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙、飲酒習(xí)慣等血管危險(xiǎn)因素不但促進(jìn)腦血管疾病(如腦卒中、腦白質(zhì)損傷)的發(fā)生發(fā)展，也能促使老年人認(rèn)知功能下降。

本研究結(jié)果說明高血壓、糖尿病、高血脂是VClND的危險(xiǎn)因素，這與Pendlebury等〔13〕的研究結(jié)果相似。這些血管危險(xiǎn)因素的存在可引起腦動(dòng)脈硬化，加重認(rèn)知功能的損害。本研究提示高血壓、高血脂及糖尿病是促進(jìn)VCIND進(jìn)一步發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素；Lp-PLA2的表達(dá)可能與VCIND的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。在對(duì)VCI患者血清Lp-PLA2的研究中也發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2表達(dá)水平的增高，說明高Lp-PLA2可能與VD的發(fā)生有關(guān)，可以作為診斷VCIND早期血清學(xué)標(biāo)志物之一。在血管危險(xiǎn)因素的存在下，Lp-PLA2產(chǎn)生增加，其反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)代謝產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，激活不同信號(hào)分子，形成一個(gè)由Lp-PLA2介導(dǎo)的炎癥信號(hào)傳導(dǎo)通路，加重腦缺血性損傷，從而加重患者認(rèn)知功能障礙。Lp-PLA2與認(rèn)知功能減退有關(guān)也已經(jīng)得到學(xué)者證實(shí)〔11〕。Lp-PLA2可能是VCIND的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)VCI有一定的臨床診斷價(jià)值。最近的研究顯示，Lp-PLA2基因多態(tài)性與VD的發(fā)生有關(guān)，對(duì)其更深入的研究有助于在基因水平揭示Lp-PLA2在發(fā)生發(fā)展過程中的作用〔14〕。

綜上Lp-PLA2可能是VCIND的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可具有一定的臨床診斷意義，其發(fā)揮作用的機(jī)制研究有待于進(jìn)一步探討。但單個(gè)炎癥標(biāo)志物的檢測(cè)不能全面診斷疾病，應(yīng)結(jié)合精神心理學(xué)指標(biāo)綜合評(píng)定VCIND。

4 參考文獻(xiàn)

1張 磊，章軍建.血管性認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)，2008；16(6)：656-61.

2王冬梅.認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展〔J〕.河北聯(lián)合大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2013；15(2)：191-3.

3白 潔，蘇志強(qiáng).脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與血管性認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究〔J〕.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010；31(8)：1192-7.

4黃惠敏，胡 亮.非癡呆血管性認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)醫(yī)藥指南，2012；10(36)：53-5.

5候小兵，張?jiān)蕩X，高 芳，等.以蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)分析血管源性輕度認(rèn)知障礙的神經(jīng)心理學(xué)特征〔J〕.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010；5(8)：681-4.

6柳 華，王文敏，隆昱洲.血管性非癡呆認(rèn)知功能障礙(V-CIND)〔J〕.中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2008；34(8)：509-11.

7Gorelick PB，Bowler JV.Advances in vascular cognitive impairment〔J〕.Stroke,2010；41(2)：93-8.

8中國(guó)防治認(rèn)知功能障礙專家共識(shí)專家組.中國(guó)防治認(rèn)知功能障礙專家共識(shí)〔J〕.中華內(nèi)科雜志，2006；45(2)：171-3.

9劉增玲，李 文，李海龍.血管性認(rèn)知功能障礙非癡呆型患者外周血炎性標(biāo)記物的臨床研究〔J〕.中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)，2013；21(1)：32-6.

10徐冬玲，劉軍妮，杜貽萌，等.脂蛋白相關(guān)磷脂酶與冠狀動(dòng)脈易損斑塊的相關(guān)性〔J〕.中華內(nèi)科雜志，2009；48(8)：651-4.

11俞春江，劉 偉，李 峰，等.不同類型認(rèn)知功能障礙患者的脂蛋白結(jié)合磷脂酶A2水平〔J〕.中華腦血管病雜志，2011；8(5)：243-9.

12Kalaria RN，Kenny RA，Ballard CG，etal.Towards defining the neuropathological substrates of vascular dementia〔J〕.J Neurol Sci，2004；266(1/2)：75-85.

13Pendlebury ST，Rothwell PM.Risk of recurrent stroke，other vascular events and dementia after transient ischaemic attack and stroke〔J〕.Cerebrovasc Dis，2009；27(3)：1-11.

14Cordeiro Q，Nognti R，Bottino CM，etal.Study of association between genetic polymorphisms of phospholipase A2 enzymes and Alzheimer′S disease〔J〕.Arq Neuropsiquiatr，2010；68(2)：189-93.