張健發(fā) 劉 婕 黃 定

(武警新疆邊防總隊(duì)醫(yī)院心內(nèi)科，新疆 烏魯木齊 830000)

急診冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)是挽救急性心肌梗死(AMI)患者生命、減少心肌梗死面積和改善患者預(yù)后的有效方法〔1〕。PCI術(shù)在恢復(fù)灌注的同時(shí)會(huì)造成再灌注損傷，雖開(kāi)通了梗死相關(guān)冠脈(IRA)，但心外膜血管的開(kāi)通就不一定代表但是心肌的微循環(huán)的灌注的改善，后者往往與患者心功能的改善有著密切的關(guān)系〔2〕。老年AMI患者PCI術(shù)中無(wú)復(fù)流以及微循環(huán)障礙發(fā)生的情況較為常見(jiàn)，如何減少再灌注損傷和改善心肌水平微循環(huán)的灌注是目前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。本文對(duì)老年AMI患者行急診直接PCI圍術(shù)期冠脈內(nèi)聯(lián)合使用腺苷與鹽酸替羅非班，旨在探索AMI患者聯(lián)合應(yīng)用腺苷和鹽酸替羅非班的對(duì)心肌微循環(huán)的影響以及相關(guān)的臨床療效。

1 臨床資料

1.1一般資料 2011年6月至2013年5月首次因急性STEMI來(lái)我院行PCI術(shù)的160例老年患者，診斷符合2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定標(biāo)準(zhǔn)。所有患者發(fā)病均在12 h以內(nèi)，其中男82例，女78例，平均年齡(69.2±7.2)歲，所有患者均于球囊擴(kuò)張后植入支架。入選患者均需排除有活動(dòng)性內(nèi)出血、顱內(nèi)出血史、凝血障礙、血小板功能和數(shù)量異常。

1.2給藥方法 隨機(jī)分為對(duì)照組、腺苷組、替羅非班組、聯(lián)合藥物組各40例，四組性別、年齡、心肌梗死面積及介入治療情況〔梗死相關(guān)動(dòng)脈、心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)血流分級(jí)、球囊、支架應(yīng)用〕無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。所有AMI患者術(shù)前均給予拜阿司匹林300 mg嚼碎口服，波立維300 mg口服，普通肝素100 μg/kg靜脈推注，其他硝酸酯類、美托洛爾、他汀類調(diào)脂藥或抗心律失常藥按常規(guī)使用。腺苷的使用：球囊預(yù)擴(kuò)張IRA后即刻通過(guò)指引導(dǎo)管給予腺苷300 μg+10 ml生理鹽水，對(duì)照組給予生理鹽水10 ml，持續(xù)1 min冠脈內(nèi)注射；替羅非班的使用：術(shù)前用替羅非班負(fù)荷量10 μg/kg，在3 min內(nèi)推注完畢，球囊預(yù)擴(kuò)張IRA后即刻通過(guò)指引導(dǎo)管給予100 μg，而后24 h內(nèi)以0.15 μg·kg-1·min-1的速率維持靜脈滴注。鹽酸替羅非班(tirofiban，武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)公司生產(chǎn)，每瓶5 mg/100 ml)，腺苷(沈陽(yáng)光大制藥有限公司，每支6 mg/2 ml)。

1.3采用TIMI血流與TIM計(jì)幀(CTFC)評(píng)價(jià)冠脈血流速度：支架置入術(shù)后，即刻對(duì)IRA進(jìn)行TIMI血流分級(jí)。CTFC計(jì)幀血流通常以分支的血流作為末梢界標(biāo)，前降支以末梢分叉(習(xí)稱“草叉”或“鯨尾”征)，若為盤繞型前降支則采用最靠近心尖的分支通常在心尖處。并使用GEMS Station單平面系統(tǒng)獲取造影圖像，采集速度15幀/s獲得的幀數(shù)按照公式：實(shí)測(cè)幀數(shù)×30/15轉(zhuǎn)換成標(biāo)準(zhǔn)CTFC(30幀/s)，前降支的實(shí)測(cè)幀數(shù)轉(zhuǎn)換后除以1.7得到校正幀數(shù)。

1.4采用心肌呈色分級(jí)(MBG)分級(jí)評(píng)價(jià)心肌微循環(huán)灌注 PCI術(shù)后即刻造影，選取投照角度(右前斜加足或左前斜加足位)，顯示IRA供應(yīng)的心肌，持續(xù)曝光至冠狀靜脈竇顯影。心肌再灌注測(cè)定依據(jù)Van H of等方法進(jìn)行MBG分級(jí)〔3〕。

1.5血清肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)測(cè)定 所有患者術(shù)前和術(shù)后8、16、24、32、40、48、72 h共抽靜脈血8次，采用羅氏全血生化儀測(cè)定血清CK-MB濃度。Graphpad Prism5.02軟件測(cè)出CK-MB曲線下面積。

1.6超聲心動(dòng)評(píng)價(jià)心功能 術(shù)后半年采用飛利浦IE33彩色多普勒超聲顯像儀為患者進(jìn)行檢查評(píng)價(jià)心功能，測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末內(nèi)徑(LVESD)、心臟指數(shù)(CI)、每搏指數(shù)(SVI)。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1術(shù)后即刻冠脈TIMI血流及CTFC評(píng)價(jià)比較 腺苷組、替羅非班組、聯(lián)合藥物組較對(duì)照組TIMI3級(jí)血流明顯改善(P<0.05)，而聯(lián)合藥物組較腺苷組、替羅非班組TIMI3級(jí)血流未見(jiàn)明顯差異(P>0.05)；腺苷組、替羅非班組、聯(lián)合藥物組較對(duì)照組CTFC明顯改善(P<0.05)，聯(lián)合藥物組CTFC較腺苷組、替羅非班組明顯改善(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2術(shù)后心肌微循環(huán)灌注MBG分級(jí)評(píng)價(jià) 聯(lián)合藥物組(78.4%)、腺苷組(68.3%)、替羅非班組(66.2%)較對(duì)照組MBG(60.2%)有明顯差異(P<0.05)，聯(lián)合用藥組MBG較腺苷組、替羅非班組進(jìn)一步改善(P<0.05)。

表1 PCI術(shù)后各組即刻冠脈TIMI血流及CTFC評(píng)價(jià)比較±s)

2.3術(shù)后CK-MB峰值和CK-MB曲線下面積比較 腺苷組與替羅非班組CK-MB峰值以及CK-MB曲線下面積較對(duì)照組均明顯降低(P<0.05)，聯(lián)合藥物組較腺苷組、替羅非班組CK-MB峰值和CK-MB曲線下面積進(jìn)一步降低(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.4術(shù)后心臟超聲指標(biāo)的比較 術(shù)后半年替羅非班、腺苷組患者的心功能較對(duì)照組室壁運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，LVEF、CI、SVI增加，而左心室舒張末期容積(LVEDV)、收縮末期容積(LVESV)減少(P<0.05)。聯(lián)合使用藥組較替羅非班、腺苷組患者的上述心功能指標(biāo)均有明顯差異(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 PCI術(shù)后各組CK-MB峰值及其曲線下面積比較±s)

表3 不同組患者PCI術(shù)后半年心臟超聲指標(biāo)的比較±s)

3 討 論

急性ST段抬高性心肌梗死PCI治療的目的是盡快恢復(fù)IRA支配區(qū)心肌的血流。然而，在約30%～37%病人中，IRA的再開(kāi)通并沒(méi)有帶來(lái)心肌組織微循環(huán)灌注的改善，稱之為“無(wú)復(fù)流”現(xiàn)象(NR)〔4〕。PCI術(shù)治療雖然開(kāi)通了心外膜冠狀動(dòng)脈，但它在治療過(guò)程中所產(chǎn)生脫落的粥樣斑塊、壞死的脂質(zhì)、炎性物質(zhì)卻沖向遠(yuǎn)端，同時(shí)再次激活血小板，啟動(dòng)新一輪的血栓形成，從而能引發(fā)心肌組織微循環(huán)灌注障礙〔5〕。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究表明〔6〕，NR是心肌組織灌注障礙的表現(xiàn)，是梗死后延展、心室重塑、心功能恢復(fù)障礙、惡性心律失常等嚴(yán)重并發(fā)癥的預(yù)測(cè)指標(biāo)，持久性的NR顯著增加患者的再住院率和病死率。NR的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，目前研究認(rèn)為與微栓子栓塞、血栓形成、微血管舒張功能障礙、介入治療操作等多種因素有關(guān)。

替羅非班是一種非肽類的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的可逆性拮抗劑，能防止纖維蛋白原、血小板凝集因子、玻璃體結(jié)合蛋白及纖維蛋白結(jié)合素與激活的血小板結(jié)合，從而抑制血小板聚集防止形成血栓。多項(xiàng)臨床薈萃分析結(jié)果顯示，對(duì)于AMI患者行PCI應(yīng)用血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，不僅降低非致死性再次心肌梗死、再次靶血管血運(yùn)重建等復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率，而且能夠顯著降低30 d的病死率〔7〕。常用的阿司匹林、氯吡格雷僅作用于血小板聚集的初始及中間環(huán)節(jié)，無(wú)法有效抑制血小板的聚集及黏附。而替羅非班作為血小板糖蛋白Ⅲb/Ⅲa受體拮抗劑可以抑制血小板聚集的最后共同途徑，能最大程度地抑制血小板聚集，從而抑制了相關(guān)遠(yuǎn)段血管微血栓的形成，減少了心肌微循環(huán)的堵塞。腺苷是在機(jī)體組織和體液中廣泛分布的一種內(nèi)源性嘌呤核苷，主要存在于心肌組織和內(nèi)皮細(xì)胞，是一種強(qiáng)血管擴(kuò)張劑，通過(guò)激活嘌呤受體松弛平滑肌和調(diào)節(jié)交感神經(jīng)傳遞減少血管張力，有擴(kuò)張微血管、抑制血小板聚集、減少自由基產(chǎn)生，抑制局部炎癥反應(yīng)與改善心肌功能的作用。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，在完全血管開(kāi)通前經(jīng)冠脈內(nèi)注射腺苷可以減少NR的發(fā)生率，ATTACC實(shí)驗(yàn)1年的隨訪表明腺苷有明顯提高生存率的趨勢(shì)〔8〕。

在實(shí)際的臨床觀察中，部分IRA開(kāi)通后恢復(fù)了血流，甚至血流達(dá)到TIMI 3級(jí)，但其支配的心肌并無(wú)血流，即出現(xiàn)了NR和微循環(huán)障礙。傳統(tǒng)的TIMI血流分級(jí)只能心外膜大血管的血流，而對(duì)于心肌的血流灌注意義不大。本研究采用矯正的CTFC和心肌微循環(huán)灌注MBG是分別能定量測(cè)定冠狀動(dòng)脈血流和微循環(huán)灌注的方法，避免了TIMI血流分級(jí)法測(cè)定的主觀性和半定量的缺點(diǎn)〔3,9〕。同時(shí)用CK-MB酶峰曲線下面積和心臟超聲各項(xiàng)指標(biāo)來(lái)觀察心肌再灌注損傷和心功能情況來(lái)綜合評(píng)價(jià)聯(lián)合藥物對(duì)心肌的保護(hù)作用。本研究說(shuō)明聯(lián)合藥物使用可以進(jìn)一步提高心肌的微循環(huán)灌注水平。腺苷作通過(guò)相應(yīng)的受體在再灌注中充當(dāng)了保護(hù)反應(yīng)的介質(zhì)，而替羅非班通過(guò)抑制血小板的形成，說(shuō)明兩種藥物聯(lián)合使用可充分維持缺血心肌的微循環(huán)功能，改善心肌的血流，挽救瀕臨壞死的心肌，進(jìn)一步提升AMI后的左心室舒縮功能。

筆者認(rèn)為，針對(duì)NR發(fā)生的機(jī)制，AMI患者需采用最為合適的預(yù)防治療措施。首先，冠脈內(nèi)給藥能迅速提高局部血藥濃度，如替羅非班能有效裂解血栓、抑制血小板激活及聚集，減輕病變部位的血栓負(fù)荷，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，保護(hù)微血管的完整性；腺苷則有較強(qiáng)的擴(kuò)張微循環(huán)、抑制局部炎癥反應(yīng)的作用。其次，聯(lián)合兩種或以上藥物同時(shí)給藥，以往的研究大多是采用一種藥物或者一種措施，雖取得一定臨床療效，但鑒于無(wú)復(fù)流的形成涉及多種機(jī)制，為達(dá)到進(jìn)一步減少無(wú)復(fù)流和提高心肌微循環(huán)灌注水平，采用聯(lián)合多種藥物的方法，從多個(gè)治療靶點(diǎn)入手，發(fā)揮藥物的協(xié)同效應(yīng)，才能取得較好的臨床效果。

4 參考文獻(xiàn)

1Weaver WD，Simes RJ，Betiu A，etal.Comparison of primary coronary angioplasty and intravenous thromboytic therapy for acute myocardial infarction：a quantitative review〔J〕.JAMA，1997；278(23)：2093-8.

2Camici PG，Crea F.Coronary microvascular dysfunction〔J〕.N Engl J Med，2007；356(8)：830-40.

3van Hof AW，Liem AL，Surapranata H，etal.Angiographic assessment of myocardial reperfusion in patients treated with primary angioplasty for acute myocardial infarction：myocardial blush grade〔J〕.Circulation，1998；97(23)：2302-6.

4Zhao B，Li J，Luo X，etal.The role of von Willebr and factor and ADAMTS13 in the no-reflow phenomenon：after primary percutaneous coronary intervention〔J〕.Tex Heart Inst J，2011；38(5)：516-22.

5Jaffe R，Charruon T，Puley G，etal.Microvascular obstruction and the no-reflow phenomenon after percutaneous coronary intervention〔J〕.Circulation，2008；117(24)：3152-6.

6黃 希，何 燕.冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的機(jī)制、診斷和防治進(jìn)展〔J〕.廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012；29(1)：160-3.

7Winchester DE,Wen X,Brearley WD，etal.Efficacy and safety of glycoprotein IIb/IIIa inhiitors during elective coronary revascularization：a meta-analysis of randomized trials performed in the era of stents and thienopyridines〔J〕.J Am Coll Cardiol，2011；57(10)：1190-9.

8Quintana M，Hjemdahl P，Sollevi A，etal.Left ventricular function and cardiovascular events following adjuvant therapy with adenosine in acute myocardial infarction treated with thrombolysis.Results of the ATTenuation by Adenosine of Cardiac Complications (ATTACC) study〔J〕.Eur J Clin Pharmacol，2003;59(1):1-9.

9Hamada S，Nishiue T，Nakam ura S，etal.TIMI frame count immediately after primary coronary angioplasty as a predictor of function recovery in patients with T IMI3 reperfused acute myocardial infarction〔J〕.J Am Coll Cardio，2001；38(3)：666-71.