姚響文 周密 曹穎瑛 姜遠(yuǎn)英

(第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院新藥研究中心，上海 200433)

多胺是一類(lèi)小分子帶正電荷的脂肪族類(lèi)化合物，廣泛存在于原核生物和真核生物體內(nèi)［1］，主要包括腐胺 (putrescine)、亞精胺 (spermidine)、精胺(spermine)和尸胺 (cadaverine)。研究表明，多胺是生物體內(nèi)普遍存在并能夠發(fā)揮重要功能的物質(zhì)［2］，由于多胺結(jié)構(gòu)中含有氨基，因此能夠?yàn)樯矬w提供氮源并維持體內(nèi)酸堿環(huán)境的穩(wěn)定，除此之外，多胺在DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯方面也發(fā)揮重要作用，能夠調(diào)控細(xì)胞增殖和分化，進(jìn)而影響細(xì)胞的功能。在微生物體內(nèi)，多胺的攝取、合成和降解過(guò)程是與胞內(nèi)多胺含量密切相關(guān)，若細(xì)胞內(nèi)多胺含量較低甚至是缺乏多胺能夠?qū)е录?xì)胞生長(zhǎng)停止［3-4］，而細(xì)胞內(nèi)多胺含量過(guò)多則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞毒效應(yīng)，提示微生物體內(nèi)存在著一個(gè)嚴(yán)格的多胺含量調(diào)控系統(tǒng)，精確調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)多胺水平，用以維持生物體的正常生理需求。近幾年有關(guān)多胺及其在人類(lèi)病原微生物的生長(zhǎng)和毒力方面的研究越來(lái)越深入，本文主要從微生物中多胺的代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)以及生理功能等方面入手，對(duì)目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)多胺的研究進(jìn)行歸納總結(jié)，為闡明多胺在微生物中的作用提供較為豐富的資料。

1 多胺結(jié)構(gòu)及其在微生物中的合成代謝

氨基是多胺結(jié)構(gòu)的一個(gè)重要特點(diǎn)，腐胺和尸胺是含有兩個(gè)氨基的二胺類(lèi)，而亞精胺和精胺分別含有三個(gè)和四個(gè)氨基(具體結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1)。與Mg2+和Ca2+等無(wú)機(jī)陽(yáng)離子不同，多胺陽(yáng)離子是分布在可翻轉(zhuǎn)碳鏈上的可變正電荷，并且這種分布是有嚴(yán)格空間間隔排列的，而無(wú)機(jī)多價(jià)陽(yáng)離子則表現(xiàn)為點(diǎn)狀電荷。正是由于這種獨(dú)一無(wú)二的電荷構(gòu)象，多胺可以與帶負(fù)電的分子形成電偶，其結(jié)合能力隨電荷數(shù)的增加而增加 (腐胺＜亞精胺＜精胺)。研究表明，多胺的大部分生物學(xué)功能是通過(guò)與DNA、RNA和蛋白質(zhì)等帶負(fù)電的生物分子的靜電反應(yīng)來(lái)完成的。

腐胺、亞精胺、精胺和尸胺是細(xì)胞內(nèi)最廣泛分布的多胺，是原核生物和真核生物細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和增殖的必需元素。研究發(fā)現(xiàn)各個(gè)多胺在微生物體內(nèi)的含量是不同的，在大多數(shù)細(xì)菌中，細(xì)胞內(nèi)亞精胺 (1～3 mmol/L)含量高于腐胺 (0.1～0.2 mmol/L)，但是在大腸桿菌中，腐胺是最主要的多胺，約為 10～30 mmol/L，而亞精胺只有 1～3 mmol/L［5］。精胺在細(xì)菌中的存在尚不明確，研究表明雖然大腸桿菌自身無(wú)法合成精胺，但是在實(shí)驗(yàn)室條件下外源添加的精胺可以滿足大腸桿菌正常情況下對(duì)于多胺的需求［6］。尸胺是細(xì)菌中含量最少的多胺，并不存在于大腸桿菌中，但是大腸桿菌能夠在存在前體賴(lài)氨酸的酸性環(huán)境中或者是腐胺無(wú)法合成的條件下在厭氧生長(zhǎng)過(guò)程中合成尸胺。

微生物體內(nèi)多胺的合成主要通過(guò)鳥(niǎo)氨酸或其他中間體的直接脫羧反應(yīng)來(lái)完成。在真菌和細(xì)菌等微生物體內(nèi)存在兩條合成腐胺的通路，前體分別是 L-鳥(niǎo)氨酸和 L-精氨酸［7］。前者 L-鳥(niǎo)氨酸在鳥(niǎo)氨酸脫羧酶 (Ornithine Decarboxylase，ODC)催化下脫羧生成腐胺，后者L-精氨酸在精氨酸脫羧酶作用下脫羧形成胍丁胺，進(jìn)而在胍丁胺脫氨酶作用下經(jīng)過(guò)一系列變化生成腐胺［8］(見(jiàn)圖2～3)。腐胺在亞精胺合成酶的作用下接受氨丙基生成亞精胺，亞精胺在精胺合成酶的作用下接受氨丙基生成精胺。同時(shí)，微生物體內(nèi)還存在另一條途徑來(lái)影響亞精胺和精胺的合成，S-腺苷甲硫氨酸合酶能夠?qū)⒓琢虬彼徂D(zhuǎn)換成S-腺苷甲硫氨酸 (S-adenosyl methionine，SAM)，SAM 在 SAM 脫羧酶作用下脫去羧基變?yōu)槿ヴ然鵖AM，其為亞精胺和精胺合成輔助因子，能夠在亞精胺合酶和精胺合酶作用下合成亞精胺和精胺。

圖1 多胺結(jié)構(gòu)示意圖:a.腐胺，b.亞精胺，c.精胺，d.尸胺 圖2 真菌中多胺合成通路 圖3 細(xì)菌中多胺合成通路Fig.1 Structures of putrescine，spermidine，spermine，and cadaverine Fig.2 The main pathways of polyamines biosynthesis in fungi Fig.3 The main pathways of polyamines biosynthesis in bacteria

已有報(bào)道表明，微生物體內(nèi)存在完整的多胺調(diào)節(jié)機(jī)制用以維持體內(nèi)多胺水平平衡，包括多胺的合成、逆向互變、吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、降解等多個(gè)環(huán)節(jié)。研究報(bào)道，微生物能夠通過(guò)多個(gè)環(huán)節(jié)來(lái)調(diào)節(jié)多胺合成關(guān)鍵酶ODC的活性。腐胺和亞精胺都能夠可逆性地抑制ODC活性。大腸桿菌中cAMP和cAMP受體蛋白復(fù)合體能夠在轉(zhuǎn)錄水平抑制ODC活性［9］。細(xì)胞內(nèi)較高濃度的亞精胺和腐胺也可抑制精氨酸脫羧酶的活性［10］。同時(shí)研究報(bào)道，大腸桿菌中一定濃度的亞精胺也能夠抑制SAM脫羧酶活性，用以維持細(xì)胞內(nèi)亞精胺含量的穩(wěn)定［11］。

2 多胺在微生物中的轉(zhuǎn)運(yùn)

多胺轉(zhuǎn)運(yùn)包括多胺的吸收和排瀉系統(tǒng)，這兩方面在維持體內(nèi)多胺水平平衡方面發(fā)揮重要作用。大腸桿菌中腐胺的吸收是依賴(lài)于質(zhì)子動(dòng)力勢(shì)能，同時(shí)細(xì)胞也能夠?qū)Ⅲw內(nèi)過(guò)多的腐胺通過(guò)排泄系統(tǒng)排泄到環(huán)境中，用以維持細(xì)胞內(nèi)腐胺含量的穩(wěn)定，而亞精胺不能被細(xì)胞排泄系統(tǒng)排泄。在酵母、大腸桿菌等微生物體內(nèi)均發(fā)現(xiàn)多胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，并且這種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)高度保守，這表明微生物體內(nèi)的多胺轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)是其自身生存所必需的功能系統(tǒng)，能夠?yàn)槲⑸锾峁┮粋€(gè)有利的生存條件。

最近研究表明，微生物中多胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是多胺特異性或多胺優(yōu)先性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白［12］。大腸桿菌的多胺轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)包括兩個(gè)ABC(ATP-binding cassette)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白并且這兩個(gè)蛋白是對(duì)腐胺和亞精胺有選擇性的。除此之外，還存在腐胺和尸胺的反向轉(zhuǎn)運(yùn)體和單輸送體。大腸桿菌中對(duì)外源多胺的吸收能力為:腐胺 ＞ 亞精胺 ＞ 精胺［13］。釀酒酵母中TOP1-TOP4四個(gè)基因編碼多胺排泄蛋白，TOP1和TOP4可以轉(zhuǎn)運(yùn)腐胺、亞精胺和精胺，而TOP2和TOP3只能特異性地轉(zhuǎn)運(yùn)精胺［14-16］。同時(shí)已知UGA4能夠?qū)⒏忿D(zhuǎn)運(yùn)至液泡中，而TOP5能夠?qū)⒏泛蛠喚忿D(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體上［17-18］。同時(shí)，蛋白激酶也被報(bào)道能夠增加多胺的吸收。在酵母細(xì)胞中，多胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白激酶2能夠激活蛋白Dur3，Dur3能夠與尿素共同作用催化多胺的吸收［19］。

微生物能夠通過(guò)7多胺吸收系統(tǒng)來(lái)吸收環(huán)境或宿主體內(nèi)的多胺，這一發(fā)現(xiàn)表明無(wú)法自身合成多胺的突變病原微生物可以通過(guò)吸收攝取宿主體內(nèi)的多胺來(lái)維持自身的正常生存。因此，病原微生物可能通過(guò)吸收宿主體內(nèi)的多胺來(lái)應(yīng)對(duì)藥物的刺激，由此產(chǎn)生對(duì)藥物的耐受性。這表明可以通過(guò)抑制多胺轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)來(lái)達(dá)到降低或是完全消除病原微生物的毒力和侵襲力的目的，多胺轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)很可能成為抗微生物藥物作用的的新靶點(diǎn)。

3 多胺在細(xì)胞增殖和分化中的作用

在釀酒酵母等微生物體內(nèi)，多胺是細(xì)胞生長(zhǎng)所必需的元素。除此之外，多胺在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化方面也發(fā)揮重要作用，大腸桿菌中多胺能夠通過(guò)核糖體調(diào)節(jié)因子刺激相關(guān)蛋白的合成，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，大腸桿菌指數(shù)生長(zhǎng)后期細(xì)胞內(nèi)腐胺和亞精胺的含量低于指數(shù)生長(zhǎng)前期，這可能與核糖體的功能相關(guān)。核糖體作為多胺的主要結(jié)合位點(diǎn)，在指數(shù)生長(zhǎng)后期細(xì)胞內(nèi)的含量低于指數(shù)生長(zhǎng)前期。因此有更多的游離型的亞精胺增加，這些游離型的亞精胺能夠抑制SAM脫羧酶和鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的活性。因此，在指數(shù)生長(zhǎng)后期細(xì)胞內(nèi)多胺含量會(huì)降低。有研究表明，高濃度的多胺是真菌細(xì)胞分化的必要條件之一［20］，多胺代謝的變化能夠決定真菌細(xì)胞形態(tài)的改變。腐胺合成特異性抑制劑DAB在一定濃度上并不影響宿主生長(zhǎng)代謝，但是能夠特異性地抑制真菌孢子出芽，形成以及形態(tài)轉(zhuǎn)化。同時(shí)，鳥(niǎo)氨酸脫羧酶抑制劑DFMO能夠影響真菌附著器的生長(zhǎng)，孢子出芽和菌絲形成。

白念珠菌是最常見(jiàn)的條件致病真菌，具有兩型性，即存在酵母態(tài)和菌絲態(tài)兩種形態(tài)，并且這種形態(tài)模式是與其毒力密切相關(guān)，菌絲態(tài)的白念珠菌毒力遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于酵母態(tài)。Herrero等發(fā)現(xiàn)，ODC缺失的白念珠菌中，多胺含量很低。這種缺失菌在0.01 mmol/L腐胺存在的條件下，全部生長(zhǎng)為酵母形態(tài)，而在含有10 mmol/L腐胺的環(huán)境中，可以回復(fù)缺失菌從酵母態(tài)向菌絲態(tài)轉(zhuǎn)化的能力，表現(xiàn)為可以生長(zhǎng)為菌絲形態(tài)，毒力增強(qiáng)。這一研究表明，多胺可以控制白念珠菌菌絲的形成，在白念珠菌形態(tài)轉(zhuǎn)化方面發(fā)揮多效性作用［21］。

4 多胺與核酸和細(xì)胞膜相互作用

多胺結(jié)構(gòu)中含有氨基帶正電荷，可以與微生物體內(nèi)的DNA和RNA等帶負(fù)電荷的生物大分子相結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，多胺能夠通過(guò)電荷作用，與DNA相結(jié)合，穩(wěn)定DNA結(jié)構(gòu)和功能，影響DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而影響細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能［22］。

同時(shí)，發(fā)現(xiàn)多胺可以與RNA相結(jié)合成為一個(gè)復(fù)合體，這一復(fù)合體可以與Mg2+共同發(fā)揮作用用以穩(wěn)定RNA結(jié)構(gòu)。事實(shí)上，多胺能在體外環(huán)境中單獨(dú)與Mg2+合作加速蛋白的合成。多胺與RNA結(jié)合能夠引起結(jié)構(gòu)的獨(dú)特改變，這種改變能夠更加穩(wěn)定RNA的結(jié)構(gòu)，有助于RNA功能的穩(wěn)定發(fā)揮。多胺也能夠通過(guò)改變核糖體上tRNA結(jié)構(gòu)和活性，增加蛋白質(zhì)合成中密碼子翻譯的準(zhǔn)確度［23］。另有研究表明，充足的腐胺能夠使不能合成tRNA的弗氏志賀突變菌恢復(fù)毒力基因的表達(dá)。這表明，腐胺和毒力基因mRNA存在一個(gè)直接相互作用，從而能夠?qū)е赂行У霓D(zhuǎn)錄以及毒力基因的準(zhǔn)確表達(dá)［24］。

最近研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論外源性或內(nèi)源性多胺對(duì)維持組織細(xì)胞膜的功能性和完整性方面尤為重要。多胺在細(xì)菌外膜功能上扮演重要角色，主要依賴(lài)于孔蛋白的作用?？椎鞍资强缒ね慈垠w，能夠允許革蘭氏陰性細(xì)菌外膜的親水性物質(zhì)的擴(kuò)散。大腸桿菌中孔蛋白OmpC和OmpF能夠以特定跨膜電壓依從性方式與一定濃度的多胺相互作用。腐胺和亞精胺能夠結(jié)合OmpC和OmpF的天冬氨酸殘基，改變電荷和孔徑，導(dǎo)致通道關(guān)閉和外膜通透性的降低［25］。同時(shí)，多胺還參與細(xì)胞膜成分的構(gòu)建，在包括大腸桿菌在內(nèi)的一些革蘭陰性細(xì)菌的外膜上有腐胺的成分參與［26］。研究表明尸胺能夠降低細(xì)胞膜蛋白介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺抗生素的外排，這對(duì)于細(xì)菌對(duì)此類(lèi)抗生素敏感性降低和選擇性耐藥菌株增加有重要意義。

5 多胺在生理應(yīng)激反應(yīng)中作用

生理應(yīng)激反應(yīng)存在于微生物的整個(gè)生命過(guò)程中，包括氧化應(yīng)激、硝酸化刺激以及酸堿等環(huán)境刺激。微生物為了應(yīng)對(duì)體內(nèi)的氧化應(yīng)激，會(huì)誘導(dǎo)包括特定蛋白合成在內(nèi)的自身保護(hù)功能?；钚匝跄軌蛞餌NA雙鏈斷裂，以及基本骨架的改變。超氧化物歧化酶(SOD)能夠保護(hù)細(xì)胞內(nèi)核酸應(yīng)對(duì)超氧離子等氧化物質(zhì)對(duì)其的損傷。精胺和亞精胺能夠作為氧自由基的直接清除劑與SOD聯(lián)合作用，減少氧自由基對(duì)DNA雙鏈的損傷［27］。

研究表明，細(xì)菌中多胺介導(dǎo)的對(duì)抗氧化應(yīng)激的的機(jī)制包括三方面:①多胺可以通過(guò)電荷作用與DNA直接結(jié)合，保護(hù)DNA的結(jié)構(gòu)完整。②多胺可以作為活性氧的直接清除劑，清除活性氧，保護(hù)細(xì)胞內(nèi)核酸。③多胺能夠誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)類(lèi)似SOD的保護(hù)性酶的合成和功能發(fā)揮，用以保護(hù)細(xì)胞應(yīng)對(duì)氧化刺激。

Bower等研究發(fā)現(xiàn)，多胺能夠介導(dǎo)大腸桿菌應(yīng)對(duì)外界環(huán)境中的硝酸化刺激。cadC基因是大腸桿菌硝酸化應(yīng)激耐受基因，在cadC缺失菌中，胞內(nèi)尸胺的含量明顯降低，而且對(duì)酸化亞硝酸鹽的敏感性明顯增加。外源性添加尸胺和其他多胺能夠使cadC缺失菌在硝酸化環(huán)境中正常生長(zhǎng)。在酸化亞硝酸鹽中，野生型菌株中尸胺含量明顯增加。雖然多胺介導(dǎo)的大腸桿菌應(yīng)對(duì)硝酸化刺激的機(jī)制尚不明確，但是這種作用機(jī)制絕不是單獨(dú)的活性氮清除機(jī)制［28］。

研究發(fā)現(xiàn)，多胺在微生物應(yīng)對(duì)酸性環(huán)境刺激中也發(fā)揮了重要作用。腸道病原微生物和正常菌群能夠在營(yíng)養(yǎng)匱乏的條件下在酸性環(huán)境中生存，這有賴(lài)于多胺發(fā)揮的重要作用。大腸桿菌中多胺可以通過(guò)減少細(xì)胞內(nèi)cAMP水平來(lái)調(diào)節(jié)gadA和gadB基因的表達(dá)，gadA和gadB基因編碼谷氨酸脫羧酶，谷氨酸脫羧酶能夠增加細(xì)菌在酸性環(huán)境中的耐受力。因此多胺可以通過(guò)調(diào)控gadA和gadB的表達(dá)，進(jìn)而來(lái)影響大腸桿菌對(duì)酸性環(huán)境的敏感性;在不能合成多胺的多胺缺失菌中，由于gadA和gadB基因不能正常表達(dá)，導(dǎo)致其無(wú)法正常合成谷氨酸脫羧酶，因此表現(xiàn)出在酸性環(huán)境中較弱的生存能力［29］。另有研究表明，外源添加賴(lài)氨酸能夠激活相應(yīng)的多胺啟動(dòng)子，表達(dá)賴(lài)氨酸脫羧酶，與谷氨酸脫羧酶聯(lián)合，能夠升高外界環(huán)境的PH，促使細(xì)胞能夠忍受更惡劣的環(huán)境。

6 小 結(jié)

多胺廣泛存在于原核生物和真核生物體內(nèi)，并在細(xì)胞生物學(xué)方面發(fā)揮重要作用。微生物體內(nèi)多胺的代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)以及一些重要酶類(lèi)活性的變化，都將影響到細(xì)胞的生長(zhǎng)和功能的發(fā)揮。雖然多胺在微生物中的代謝途徑和部分功能已經(jīng)明確，但是它們?cè)谖⑸锔腥镜陌l(fā)病機(jī)制方面的作用尚不清楚，最近一些研究證據(jù)強(qiáng)調(diào)了多胺在病原體發(fā)病機(jī)制、存活能力和毒力方面的作用。隨著多胺在微生物中的代謝信息被不斷挖掘，多胺會(huì)成為阻止和治療微生物感染疾病的潛在重要靶點(diǎn)。

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