周國(guó)慶 嚴(yán)斌 孫芳 何月 王穎婷 段立暉

隨著全球老齡化的加速，老年人認(rèn)知功能損害及癡呆的患病率呈逐年増加趨勢(shì)。認(rèn)知功能損害使老年人殘疾率及死亡率增加，維持正常認(rèn)知功能是成功老化的重要措施［1－2］。慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是老年人常見(jiàn)的慢性疾病，COPD不僅表現(xiàn)為肺部損害，還可使眾多肺外器官受累［3］。已有橫向資料研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者存在認(rèn)知功能損害［4］。縱向多個(gè)時(shí)點(diǎn)測(cè)定認(rèn)知功能已經(jīng)成為當(dāng)今研究老年人認(rèn)知功能損害影響因素及預(yù)防的新興方法［5］。本研究釆用前瞻性病例對(duì)照研究方法觀察COPD老年患者認(rèn)知功能的縱向變化速度并探討其機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究對(duì)象為中國(guó)人民解放軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院醫(yī)療保障體系離退休男性老干部，該人群的人口資料、生活經(jīng)歷、教育程度及生活環(huán)境有著較強(qiáng)的一致性，并有完整的醫(yī)療檢查記錄。選取2010年1～11月在我院干部病區(qū)住院或門(mén)診就診的輕、中度COPD患者為研究對(duì)象，年齡78～82歲，平均（79.97±1.69）歲。COPD的診斷及分級(jí)由呼吸科?？漆t(yī)生經(jīng)詢問(wèn)病史、體格檢查、胸部X線、肺功能及心電圖等檢查確診。全部患者符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》標(biāo)準(zhǔn)，均在疾病穩(wěn)定期進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)定。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）嚴(yán)重肝、腎功能障礙、心房顫動(dòng)、糖尿病、惡性腫瘤及慢性消耗性疾病患者；（2）老年癡呆、帕金森綜合征及其他神經(jīng)精神疾病者；（3）發(fā)生過(guò)臨床中風(fēng)、腦外傷及正在服用抗精神類藥物者。共96例COPD患者納入研究。99例對(duì)照組為我院干部病區(qū)住院及門(mén)診進(jìn)行一般體檢且健康狀況良好的老干部，排除標(biāo)準(zhǔn)與COPD組相同，年齡79～83歲，平均（81.10±1.51）歲。

1.2 認(rèn)知功能檢測(cè) 簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）：為老年人認(rèn)知功能的常用篩查量表，量表總分范圍為0～30分［6］。詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)：要求被試者讀出10個(gè)雙字組成的詞組，全部呈現(xiàn)完畢后要求患者說(shuō)出記住的詞組內(nèi)容，以記住詞組的正確數(shù)計(jì)分，連續(xù)學(xué)習(xí)3次，計(jì)算3次的平均分?jǐn)?shù)［6－7］。延遲回憶：5min后再次要求患者說(shuō)出所記住的詞組內(nèi)容，所記住的詞組正確數(shù)即為延遲回憶的得分，中間穿插其他認(rèn)知功能檢查［6－7］。動(dòng)物流暢性測(cè)驗(yàn)：涉及多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，如注意、工作記憶、認(rèn)知靈活性等，要求被試者在1min內(nèi)列舉盡可能多的動(dòng)物，分?jǐn)?shù)為動(dòng)物數(shù)。符號(hào)數(shù)字替代模式測(cè)驗(yàn)：反映視覺(jué)掃描運(yùn)動(dòng)速度，是腦部完整性的重要指標(biāo)，要求被試者在90s內(nèi)將印刷好的符號(hào)轉(zhuǎn)化為數(shù)字［7］。

1.3 隨訪 所有研究對(duì)象每年隨訪1次，連續(xù)2年。4例COPD患者及2例對(duì)照老年人在完成第1次隨訪認(rèn)知功能測(cè)定前死亡而無(wú)法進(jìn)行結(jié)果分析。在排除死亡病例之后，共有92例COPD患者及97例對(duì)照者納入最后的統(tǒng)計(jì)分析，其中88例COPD患者及92例對(duì)照者完成2次隨訪的認(rèn)知功能測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 9.2軟件統(tǒng)計(jì)處理。2組基線資料的比較采用t檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)?；旌托?yīng)模型是新興的分析縱向重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的一種強(qiáng)有力統(tǒng)計(jì)方法，適應(yīng)于反應(yīng)變量缺失，個(gè)體重復(fù)測(cè)量次數(shù)不完全相同的資料［8］。本研究釆用混和效應(yīng)模型分析COPD對(duì)基線狀態(tài)下認(rèn)知功能及每年變化速度的影響。每個(gè)模型包括時(shí)間（自基線后的年限），是否存在COPD，COPD與時(shí)間的交互項(xiàng)。在模型中，COPD表示2組基線水平認(rèn)知功能的差異，時(shí)間表示對(duì)照組認(rèn)知功能每年的變化速度，COPD與時(shí)間的交互項(xiàng)表示COPD組與對(duì)照組認(rèn)知功能每年變化速度的差異。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 COPD組與對(duì)照組基線資料比較 COPD組與對(duì)照組的教育水平及體質(zhì)量指數(shù)均無(wú)顯著性差異（P＞0.05或0.01），COPD組患高血壓比例較對(duì)照組明顯增多（P＜0.01）。COPD組的詞語(yǔ)學(xué)習(xí)、動(dòng)物流暢及符號(hào)數(shù)字轉(zhuǎn)換測(cè)驗(yàn)較對(duì)照組明顯減退（P＜0.05或0.01），2組MMSE及延遲回憶測(cè)驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 COPD組與對(duì)照組基線資料比較

2.2 COPD組與對(duì)照組隨訪期間住院情況 COPD組共有61例次（66%）住院，對(duì)照組為34例次（35%），2組住院例次有顯著性差異（P＜0.05）。其中COPD組52例次（85%）住院是由于COPD急性加重期治療，而對(duì)照組住院原因均為一般體檢住院。

2.3 COPD對(duì)基線各項(xiàng)認(rèn)知功能及每年變化速度的影響 混合效應(yīng)模型在調(diào)整高血壓后，COPD組基線狀態(tài)下的詞語(yǔ)學(xué)習(xí)、動(dòng)物流暢及符號(hào)數(shù)字轉(zhuǎn)換測(cè)驗(yàn)較對(duì)照組明顯減退（P均＜0.05）。對(duì)照組MMSE每年減退0.265，詞語(yǔ)學(xué)習(xí)每年減退0.255，延遲回憶每年減退0.141，動(dòng)物流暢每年減退0.222，符號(hào)數(shù)字每年減退0.324（P均＜0.01）。與對(duì)照組比較，COPD組MMSE每年額外減退0.226，詞語(yǔ)學(xué)習(xí)每年額外減退0.233，延遲回憶每年額外減退0.069，動(dòng)物流暢每年額外減退0.232，符號(hào)數(shù)字每年額外減退0.257（P均＜0.01）。見(jiàn)表2。

3 討論

20世紀(jì)70年代人們開(kāi)始認(rèn)識(shí)到COPD患者存在認(rèn)識(shí)功能損害。研究發(fā)現(xiàn)COPD可導(dǎo)致精神反應(yīng)速度、執(zhí)行功能及記憶等多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域受損，但其結(jié)果主要為橫斷面的小樣本資料而且多采用單一的認(rèn)知功能項(xiàng)目測(cè)評(píng)［4］?？v向多個(gè)時(shí)點(diǎn)測(cè)定認(rèn)知功能克服了橫斷面單點(diǎn)測(cè)定的局限性，已成為當(dāng)今研究老年人認(rèn)知功能損害及癡呆危險(xiǎn)因素的新興方法［5］。近來(lái) Hung等［9］對(duì)492例平均年齡62歲的COPD患者認(rèn)知功能進(jìn)行了6年隨訪，結(jié)果顯示調(diào)整混雜因素后COPD組多個(gè)時(shí)點(diǎn)的認(rèn)知功能平均分?jǐn)?shù)較對(duì)照組明顯降低。但該研究局限性為COPD及其他慢性疾病的診斷均依據(jù)患者的自身認(rèn)定，而且采用單一的認(rèn)知功能評(píng)定量表。本研究采用基于醫(yī)院的前瞻性病例對(duì)照研究，觀察對(duì)象均為離休干部，其人口學(xué)資料、教育程度及生活環(huán)境有著較強(qiáng)的一致性，并有完整的醫(yī)療檢查記錄，容易獲得高齡老年人認(rèn)知功能的縱向數(shù)據(jù)。本結(jié)果發(fā)現(xiàn)，COPD組不但基線水平的認(rèn)知功能較對(duì)照組減退，而且其認(rèn)知功能下降的速度也明顯加快。這進(jìn)一步肯定了COPD對(duì)老年人認(rèn)知功能的損害。

表2 COPD對(duì)基線各項(xiàng)認(rèn)知功能及每年變化速度的影響

為了完成2年的隨訪及連續(xù)認(rèn)知功能測(cè)定，防止老年COPD患者因病情加重或死亡導(dǎo)致隨訪丟失，本研究選擇輕度及中度的COPD患者為研究對(duì)象。老年人常伴有多種疾病，這些因素均可能對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。本研究對(duì)入選病例進(jìn)行嚴(yán)格的篩選，排除了明確的混雜因素，如糖尿病、臨床腦卒中等，這樣使研究結(jié)果更能反映COPD對(duì)認(rèn)知功能變化速度的影響。

COPD患者認(rèn)知功能損害涉及多種機(jī)制，其中包括缺氧、高碳酸血癥、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激及運(yùn)動(dòng)活動(dòng)減少等。慢性缺氧被認(rèn)為是其中重要的原因，可導(dǎo)致海馬區(qū)細(xì)胞離子通道受損、鈣離子內(nèi)流增加及信號(hào)傳導(dǎo)障礙；缺氧還可使腦內(nèi)氧依賴酶的功能障礙，海馬區(qū)乙酰膽堿減少［10］。COPD是一種慢性炎癥疾病，除肺臟局部炎癥外還可產(chǎn)生全身性炎癥反應(yīng)，其中的重要炎性因子C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子、白介素－6均與認(rèn)知功能減退密切相關(guān)。Ehlenbach等［11］對(duì)2929例老年人認(rèn)知功能進(jìn)行了前瞻性隨訪觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，老年急性住院是認(rèn)知功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本文COPD組隨訪期間住院例次較對(duì)照組明顯增多，COPD病情急性加重是其中住院的主要原因，推測(cè)COPD急性加重期的缺氧及炎性因子的大量釋放可能在其認(rèn)知功能減退中起重要作用。

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）與血管性癡呆是最常見(jiàn)的癡呆。由小血管疾病引起的皮質(zhì)下缺血性癡呆具有臨床同質(zhì)性，是血管認(rèn)知損害及血管性癡呆的主要類型［12］。記憶力下降是AD早期的主要特點(diǎn)，而執(zhí)行功能、注意力、精神反應(yīng)速度損害則是血管性癡呆早期的特點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)低氧狀態(tài)的老年人頭顱MRI顯示有皮質(zhì)下及腦室周圍白質(zhì)損害［10］，這與多數(shù)資料發(fā)現(xiàn)的COPD患者主要表現(xiàn)為皮質(zhì)下認(rèn)知功能損害相一致。最近Strozyk等［13］提出神經(jīng)變性與血管性損害的混合性病理改變是高齡老人認(rèn)知功能下降及癡呆的主要原因，即高齡老人以混合型癡呆為主要類型。本研究結(jié)果提示，COPD使多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的認(rèn)知功能下降速度加快，包括言語(yǔ)記憶、注意力、言語(yǔ)流暢等，這提示COPD可能同時(shí)加重了老年人神經(jīng)變性及血管性病理?yè)p害，使皮質(zhì)及皮質(zhì)下認(rèn)知功能均受損。

認(rèn)知功能損害的COPD患者生活質(zhì)量下降、住院時(shí)間延長(zhǎng)、病死率增加。隨著老年人群的增加，COPD及認(rèn)知功能損害患病率均在升高。深入研究COPD與老年認(rèn)知功能的關(guān)系，將為老年認(rèn)知損害及癡呆的防治提供有價(jià)值的線索。

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