吳斌 夏世金 李延萍

隨著全世界老齡人口比例的加大，人口的老齡化已經(jīng)成為許多國(guó)家都要面對(duì)的新的突出社會(huì)問(wèn)題。如何延長(zhǎng)老年人的健康壽命，提高生活質(zhì)量已成為各國(guó)政府和社會(huì)各界關(guān)注的焦點(diǎn)［1］。對(duì)衰老和衰老相關(guān)疾病的研究歷來(lái)就是世界性的醫(yī)學(xué)課題，探索衰老的本質(zhì)，尋找有效的抗衰老藥物和方法，以求得預(yù)防衰老過(guò)早出現(xiàn)和延緩衰老的進(jìn)程已成為當(dāng)前老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)［2］。

1 衰老機(jī)制的研究進(jìn)展

衰老是機(jī)體各種生化反應(yīng)的綜合表現(xiàn)，是體內(nèi)外許多因素（環(huán)境污染、精神緊張、遺傳等）共同作用的結(jié)果［3］。隨著各種衰老理論的提出，關(guān)于衰老機(jī)制的研究已取得了很大進(jìn)展。

1.1 衰老遺傳程序?qū)W說(shuō) 隨著分子生物學(xué)研究技術(shù)的快速發(fā)展，衰老遺傳程序?qū)W說(shuō)也逐漸得到了證實(shí)，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為生物的衰老是由遺傳程序所安排，高等動(dòng)物大腦內(nèi)存在著控制衰老的遺傳密碼，即老化現(xiàn)象的程序已經(jīng)事先編好，特定的遺傳信息按時(shí)激活，退變過(guò)程逐漸展開(kāi)，最終導(dǎo)致衰老和死亡?，F(xiàn)已經(jīng)肯定遺傳基因是主宰生物衰老和自然壽命的第一原因［4］。與衰老調(diào)控相關(guān)的基因主要有抑制細(xì)胞增殖的衰老基因和促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的長(zhǎng)壽基因，如age－1、daf16等［5］。此外衰老還存在由非DNA序列發(fā)生變化所導(dǎo)致的表觀遺傳學(xué)機(jī)制［6］，目前科學(xué)家已從基因組DNA甲基化、組蛋白H3、H4特殊位點(diǎn)甲基化、乙?；捌湎鄳?yīng)修飾酶變化、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)狀態(tài)改變、端粒功能和非編碼RNA調(diào)節(jié)等進(jìn)行了深入探討［7］。

1.2 自由基損傷與線(xiàn)粒體衰老自由基老化學(xué)說(shuō)（free radical theory）是1954年美國(guó)科學(xué)家哈曼（Harman）博士提出，認(rèn)為自由基傷害線(xiàn)粒體是老化的主要原因［8］。自由基化學(xué)性質(zhì)極為活躍，適量自由基對(duì)于抗局部感染等具有一定作用，但過(guò)量自由基則對(duì)不飽和脂肪酸、蛋白質(zhì)分子、核酸分子等具有破壞性作用。機(jī)體同時(shí)具有有效的自由基清除系統(tǒng)，維持體內(nèi)自由基的正常水平，但是，隨著年齡的增長(zhǎng)，人體內(nèi)自由基水平呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，而自由基清除機(jī)制卻呈退化趨勢(shì)，結(jié)果造成體內(nèi)自由基大量積聚，引發(fā)機(jī)體多種生理功能的障礙，促進(jìn)多種老年疾?。ㄈ鐒?dòng)脈粥樣硬化、心腦血管疾病、腦神經(jīng)細(xì)胞變性、糖尿病以及腫瘤等）的發(fā)生發(fā)展和機(jī)體的衰老［9］。

1.3 神經(jīng)內(nèi)分泌免疫與炎性衰老1977年，Base dovsky提出神經(jīng)內(nèi)分泌免疫（NEI）網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō)，認(rèn)為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間存在完整的功能性調(diào)節(jié)環(huán)路，神經(jīng)內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)可以共用細(xì)胞因子、肽類(lèi)激素和神經(jīng)遞質(zhì)并產(chǎn)生廣泛而密切的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系［10］。1985年芬奇 （Finch）等人提出神經(jīng)內(nèi)分泌衰老學(xué)說(shuō)（endocrine theory of aging），即衰老是神經(jīng)指導(dǎo)下的內(nèi)分泌激素的隨增齡衰減而引起的身體各部的功能逐漸喪失。比如隨著年齡的增長(zhǎng)胰島功能減退導(dǎo)致老年人糖耐量減低，糖尿病發(fā)生率增高；腎上腺皮質(zhì)激素醛固酮和皮質(zhì)醇的分泌量下降，使老年人的應(yīng)激能力降低 等［11－12］。1969 年，沃爾福特（Walford）提出免疫衰老學(xué)說(shuō)（immunological theory of aging），一方面機(jī)體的免疫功能隨增齡衰退，如老年人T細(xì)胞對(duì)感染抵抗力的降低，導(dǎo)致感染性疾病的發(fā)病率、死亡率逐漸增高；另一方面免疫的準(zhǔn)確性隨增齡遞減，造成自身免疫疾病增多，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常多發(fā)于更年期［13］。與免疫衰老密切聯(lián)系的是2000年Franceschi等［14］提出的炎性衰老（inflamm－aging），認(rèn)為衰老是一個(gè)炎癥失衡的自然程序，隨著衰老的發(fā)生，細(xì)胞和機(jī)體逐漸向致炎過(guò)程傾斜，抑炎作用逐漸減弱，最終導(dǎo)致衰老的慢性炎癥。目前炎性衰老的機(jī)制主要有應(yīng)激論和細(xì)胞因子論，前者認(rèn)為自然衰老進(jìn)程中機(jī)體長(zhǎng)期處在應(yīng)激原微環(huán)境中，誘導(dǎo)慢性促炎性反應(yīng)狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致炎性衰老；細(xì)胞因子論認(rèn)為促炎細(xì)胞因子在炎性衰老發(fā)生發(fā)展中起著核心作用［15－16］。

1.4 脂代謝異常與衰老 現(xiàn)代研究表明脂代謝紊亂是衰老的特征，表現(xiàn)為三酰甘油和膽固醇增齡性升高，它與胰島素抵抗、血脂異常、低度炎癥反應(yīng)、生長(zhǎng)因子及其他激素（參與糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化及某些腫瘤的形成）變化等均有關(guān)［17］。此外，越來(lái)越多的證據(jù)表明，脂代謝紊亂可加速衰老過(guò)程［18－19］。脂代謝主要受3條信號(hào)通路調(diào)控，它們是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）途徑、肝X受體（LXR）途徑和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBPs）途 徑［20］。PPARs包 括多種亞型，PPARα是貝特類(lèi)藥物（如非諾貝特）作用靶點(diǎn)，對(duì)脂代謝作用明顯，但對(duì)糖代謝無(wú)明顯作用；PPARγ是噻唑烷二酮類(lèi)化合物（如羅格列酮）作用靶點(diǎn)，PPARγ激動(dòng)劑可促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，促使葡萄糖向脂肪組織轉(zhuǎn)運(yùn)。LXRs被認(rèn)為是膽固醇的感受器，主要參與膽固醇的代謝調(diào)節(jié)。在老年病和衰老的機(jī)制研究中，常常發(fā)現(xiàn)這些代謝途徑的異常。

2 衰老與老年病的網(wǎng)絡(luò)機(jī)制

前述衰老學(xué)說(shuō)均從各自的角度開(kāi)展研究，取得了眾多的研究成果，但對(duì)不同機(jī)制間的聯(lián)系（網(wǎng)絡(luò)機(jī)制）關(guān)注不夠。近年研究發(fā)現(xiàn)，衰老是多層次、多水平、多分子相互作用的網(wǎng)絡(luò)，很難應(yīng)用單一學(xué)說(shuō)進(jìn)行解釋?zhuān)湟蚬?lián)系也難于截然分開(kāi)［21］。眾所周知，心腦血管疾病是一種嚴(yán)重威脅人類(lèi)，特別是≥50歲中老年人健康的常見(jiàn)病，全世界每年死于心腦血管疾病的人數(shù)高達(dá)1500萬(wàn)人，居各種死因首位。心腦血管疾病的病理生理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化，在衰老進(jìn)程中脂代謝的異常導(dǎo)致脂質(zhì)的沉積、動(dòng)脈內(nèi)膜下斑塊逐漸增大突入管腔，造成管腔的狹窄和組織缺血，甚至斑塊破裂和血栓形成，進(jìn)而引起心腦血管疾病的急性發(fā)作［22］。從衰老的角度看，伴隨年齡的增加，線(xiàn)粒體突變?cè)龆啵瑢?dǎo)致自由基累積增多，進(jìn)而激活衰老的網(wǎng)絡(luò)機(jī)制。一方面自由基可通過(guò)人體中酶的分解作用被無(wú)害化，在一定情況下不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生壞的影響，但是當(dāng)自由基大量產(chǎn)生，超過(guò)人體內(nèi)酶所能處理的程度，身體就會(huì)發(fā)生損害性氧化，就如同金屬被氧化生了銹一樣，隨著人體中氧化程度的逐漸加劇，機(jī)體就會(huì)發(fā)生諸如動(dòng)脈硬化、糖尿病、白內(nèi)障、癌癥等病變，使人過(guò)早的衰老和死亡［23］。另一方面不飽和脂肪酸最易受到自由基的攻擊，化學(xué)活性高的自由基可使不飽和脂肪酸過(guò)度氧化，使細(xì)胞功能突變或衰退。不飽和脂肪酸的降低，還可引起PPAR信號(hào)通路的異常（如配體減少），進(jìn)一步加重脂代謝異常，過(guò)多脂質(zhì)會(huì)留存在血液中，自由基“俘獲”了這些多余的脂質(zhì)氧化使之變質(zhì)為過(guò)氧化脂質(zhì)［24］，這種脂質(zhì)侵入血管內(nèi)皮細(xì)胞后會(huì)被巨噬細(xì)胞吞噬，當(dāng)巨噬細(xì)胞死亡后，黏稠的過(guò)氧化脂質(zhì)就會(huì)粘附在血管壁上，凝固之后形成斑塊使血管壁變硬、變窄、埋下心腦血管疾病隨時(shí)爆發(fā)的隱患。慢性炎癥是衰老和動(dòng)脈硬化的重要特征，核因子κB（NF－κB）是調(diào)節(jié)免疫炎癥相關(guān)基因的重要轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)多種炎癥因子（IL－2、IL－6）、黏附分子（VCAM－1、ICAM－1）、趨化因子（MCP－1）等起關(guān)鍵性調(diào)控作用。PPAR可通過(guò)上調(diào)I－κB（NF－κB的抑制蛋白家族）表達(dá)，加速細(xì)胞核內(nèi)的NF－κB滅活，從而抑制由NF－κB驅(qū)動(dòng)的炎性因子基因的轉(zhuǎn)錄活性，縮短炎癥反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間［25］。然而異常的PPAR信號(hào)未能上調(diào)I－κB，最終導(dǎo)致炎癥升高，炎癥又加速了斑塊的形成與脫離。另外，糖皮質(zhì)激素也是調(diào)控炎癥的重要因素，盡管其分泌量隨年齡增加而增加，但糖皮質(zhì)激素受體數(shù)量卻在減少，糖皮質(zhì)激素對(duì)NF－κB的抑制作用減弱，導(dǎo)致低度炎癥的持續(xù)存在［26］?？梢?jiàn)在心腦血管疾病的發(fā)病機(jī)制中涉及衰老的線(xiàn)粒體、自由基、脂代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫、炎癥等學(xué)說(shuō)。圖1為衰老的網(wǎng)絡(luò)機(jī)制示意圖，這也僅僅是衰老機(jī)制中的冰山一角，表明衰老機(jī)制的廣泛聯(lián)系性和復(fù)雜性。同時(shí)不同的個(gè)體其衰老的表型或疾病是存在差異的，因此在網(wǎng)絡(luò)機(jī)制上也應(yīng)存在不同的側(cè)重點(diǎn)，比如有的可能是以?xún)?nèi)分泌衰退為主，有的可能是以脂代謝異常為主。

3 抗衰老的研究進(jìn)展

目前世界上還沒(méi)有衰老的分子標(biāo)志物或評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，即使是端粒酶、端粒、T細(xì)胞凋亡等均無(wú)法獲得滿(mǎn)意的評(píng)價(jià)效果［4］。研究衰老機(jī)制的另一目的是為了延緩衰老，這也是老年醫(yī)學(xué)研究的主要目的。千百年來(lái)，前人總結(jié)摸索出了許許多多的養(yǎng)生之道以及具有一定延年益壽作用的藥物，下面僅對(duì)其中幾種研究較多、理論依據(jù)比較充足的抗衰老制劑進(jìn)行介紹。首先飲食控制是目前較為認(rèn)可的有效的抗衰老方法［27］，大量研究顯示，減少中青年實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的熱量攝入（≥30%）可預(yù)防或延緩年齡相關(guān)慢性病的發(fā)生，明顯延長(zhǎng)壽命。這可能與降低代謝率、減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、提高胰島素敏感性、改變神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)功能有關(guān)。但在人類(lèi)應(yīng)用有一定的難度。其次是抗氧化劑［28］，常用的抗氧化劑有維生素C、維生素E，它們均能有效地防止不飽和脂肪酸的過(guò)度氧化，可間接起到清除自由基的作用，從而達(dá)到延緩衰老的目的。另外，人體步入老年期以后，由于攝入、代謝以及排泄等功能的紊亂，微量元素的正常含量、比例改變都易于對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害性改變，從而引起一系列衰老表現(xiàn)。研究證明微量元素對(duì)脂代謝、糖代謝、蛋白質(zhì)代謝都具有重要作用，一旦這些元素缺乏時(shí)，三大代謝將出現(xiàn)障礙，許多生理功能將隨之出現(xiàn)紊亂。因此微量元素也被視為延緩衰老的重要方法之一。最后是內(nèi)分泌激素［29］，比如褪黑素（melatonit，MT）在臨床上作為抗氧化劑應(yīng)用已有較長(zhǎng)時(shí)間，MT的自由基清除能力在眾多自由基清除劑中表現(xiàn)特別突出，對(duì)保護(hù)細(xì)胞膜及核酸等有明顯作用，具有明顯的抗細(xì)胞凋亡作用。又如人生長(zhǎng)激素（human growth hormone，HGH）能促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，增強(qiáng)心肌收縮力，提高心排血量，增加臟器血流量和促進(jìn)脂肪分解，老人使用HGH后似乎年輕了10～20歲，老年病癥狀大多消失。但長(zhǎng)期使用激素有許多不確定因素，例如不良反應(yīng)、劑量和療程問(wèn)題等。

圖1 衰老的網(wǎng)絡(luò)機(jī)制示意圖

4 衰老與抗衰老展望

人類(lèi)衰老的原因是多方面的，衰老的機(jī)制也是極為復(fù)雜的。盡管衰老研究取得了很多成果，但并不能適用于所有生物，比如人類(lèi)體細(xì)胞端區(qū)長(zhǎng)度隨增齡不斷縮短，故人類(lèi)體細(xì)胞的衰老與端區(qū)長(zhǎng)度密切相關(guān)，端區(qū)被稱(chēng)為人類(lèi)細(xì)胞的生物鐘。但小鼠增齡難以測(cè)得其體細(xì)胞端區(qū)長(zhǎng)度縮短現(xiàn)象，可見(jiàn)其體細(xì)胞壽命不依賴(lài)于端區(qū)。另外許多初級(jí)生物根本沒(méi)有也無(wú)需發(fā)達(dá)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，因此與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)的老化僅僅是高度進(jìn)化的人類(lèi)和一些動(dòng)物的特征表現(xiàn)，不能推而廣之。與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)類(lèi)似，初級(jí)動(dòng)物體內(nèi)也沒(méi)有發(fā)達(dá)的免疫系統(tǒng)，因此免疫衰老學(xué)說(shuō)的適用范圍也相當(dāng)有限，可見(jiàn)我們對(duì)衰老的理解還處于瞎子摸象的階段，因此從網(wǎng)絡(luò)機(jī)制去理解衰老是必要的，從現(xiàn)有的成果中篩選出有用的方法與技術(shù)，才能更好地服務(wù)于人類(lèi)。

我們?cè)趹?yīng)用淫羊藿總黃酮、淫羊藿苷抗衰老的系列研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿可以延長(zhǎng)人胚肺2BS細(xì)胞的傳代，線(xiàn)蟲(chóng)、果蠅、小鼠的平均壽命［30－32］，進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿可以減緩細(xì)胞端粒的縮短、延緩內(nèi)分泌衰老和抗氧化作用；具有改善免疫衰老、炎性衰老、脂代謝異常等作用［33－37］。淫羊藿的作用廣泛，其抗衰老的機(jī)制也是多層次的，單一的靶點(diǎn)仍無(wú)法解釋其廣泛作用，分析可能是通過(guò)作用某一靶點(diǎn)，進(jìn)而經(jīng)衰老的網(wǎng)絡(luò)機(jī)制而呈現(xiàn)廣泛的作用；也可能是淫羊藿與多個(gè)靶點(diǎn)（不同組織或細(xì)胞）作用后，經(jīng)綜合反應(yīng)后而表現(xiàn)出多方面的作用。此外研究者在人參皂苷的抗衰老研究中也發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的現(xiàn)象［38］，這充分表明，衰老存在廣泛聯(lián)系的網(wǎng)絡(luò)機(jī)制。

由于衰老是多層次的，不同個(gè)體其機(jī)制可能存在差異，很難用單一指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，而局部機(jī)制的改善可通過(guò)網(wǎng)絡(luò)而呈現(xiàn)整體抗衰老作用（比如壽命的延長(zhǎng)），因此在臨床實(shí)踐中，一方面可從衰老的網(wǎng)絡(luò)機(jī)制切入衰老的評(píng)價(jià)探討，如開(kāi)展自由基（SOD、MDA）、脂代謝（TC、TG、HDL、LDL）、內(nèi)分泌（E2、T、GC、T3、T4、IGF）、免 疫（T 淋 巴 細(xì)胞凋 亡率）、炎癥（超敏 CRP）、微量元素（Zn、Mn、Se、Cu）等系列指標(biāo)檢測(cè)，對(duì)不同生物個(gè)體的衰老狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)，從中發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致衰老的主要矛盾或機(jī)制，即發(fā)現(xiàn)衰老機(jī)制的關(guān)鍵點(diǎn)，進(jìn)而有針對(duì)性地進(jìn)行干預(yù)，阻止衰老網(wǎng)絡(luò)機(jī)制中的惡性循環(huán)，避免盲目地使用抗氧化劑、激素、微量元素等進(jìn)行干預(yù)。另一方面，可基于衰老的網(wǎng)絡(luò)機(jī)制開(kāi)展延緩衰老的研究和老年病防治。比如臨床上很多老年人伴有高脂血癥，使用他汀類(lèi)降脂藥療效確切，但停藥后血脂反彈迅速，他汀類(lèi)藥雖然能有效抑制羥甲戊二酰輔酶 A（HMG－CoA）還原酶，減少血脂的生成，但并未改善脂代謝異?；蛩ダ系木W(wǎng)絡(luò)機(jī)制，結(jié)果血脂異常得不到有效改善。相反中藥降脂療效緩慢，但作用持久，這可能與中藥多成分、多靶點(diǎn)，在一定程度上改善衰老的異常網(wǎng)絡(luò)機(jī)制有關(guān)。筆者認(rèn)為應(yīng)將衰老機(jī)制的干預(yù)作為老年病防治的一項(xiàng)基本措施，比如老年冠心病的診療指南重視擴(kuò)管、抗凝、調(diào)脂等治療，卻對(duì)深層次的免疫、炎癥、自由基等衰老機(jī)制置之不理。而在筆者的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)將老年病的治療與衰老機(jī)制的干預(yù)相結(jié)合，療效頗為滿(mǎn)意。

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