唐 帥，徐仲煌，劉 碩，楊 宏，任麗英，錢文偉，黃宇光中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科，北京0070

2安徽省淮北市人民醫(yī)院麻醉科，安徽淮北235000

3中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京100730

肢體手術(shù)經(jīng)常需要使用止血帶維持無血的術(shù)野，止血帶松開后會造成肢體缺血再灌注損傷，從而促使中性粒細胞和單核細胞活化，釋放氧自由基攻擊內(nèi)皮細胞，造成器官損傷，甚至導(dǎo)致多系統(tǒng)器官功能衰竭(multiple system organ failure，MSOF)［1-2］。Lanes等［3］研究顯示，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后嚴重肝臟并發(fā)癥 (如嚴重肝壞死、肝炎或黃疸)的發(fā)生率為0.015%，而臨床不易覺察的肝功能變化會更多。烏司他丁是從人尿液中分離純化而成的廣譜胰蛋白酶抑制劑，可抑制溶酶體酶等多種水解酶的過度釋放，清除氧自由基，改善組織灌注及微循環(huán)。李志堅等［4］研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁可以減少下肢缺血再灌注后氧自由基和促炎性細胞因子腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)的產(chǎn)生，提示烏司他丁可以抑制炎癥反應(yīng)改善缺血再灌注損傷。本研究評估了烏司他丁對在充氣式止血帶下接受雙側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) (total knee arthroplasty，TKA)患者術(shù)后肝功能的影響。

對象和方法

對象及分組2011年10月至2012年4月在北京協(xié)和醫(yī)院接受擇期全身麻醉下雙側(cè)TKA的患者40例，采用Excel生成的隨機表隨機分為對照組和試驗組兩組，每組20例。術(shù)前1 d由麻醉醫(yī)生按照納入標準和排除標準挑選病例。由一位課題組成員專門管理隨機號并負責(zé)配制藥物。試驗組在第1條止血帶充氣前10 min、第1條止血帶放氣前10 min、第2條止血帶放氣前10 min分別靜脈滴注烏司他丁5000 U/kg，對照組在相同時間分別給予等量生理鹽水?；颊?、外科醫(yī)生和參與麻醉管理及隨訪的醫(yī)生均不知情，待全部病例的檢驗結(jié)果回報后統(tǒng)一揭盲。入選標準:美國麻醉醫(yī)師協(xié)會 (American Society of Anesthesiology，ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡18～80歲，體重40～70 kg，術(shù)中應(yīng)用止血帶時間60～100 min。排除標準:對烏司他丁過敏，術(shù)前肝功能指標超過正常參考范圍，術(shù)前服用抗炎藥、抗氧化劑和維生素，患者拒絕參加試驗。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

麻醉與鎮(zhèn)痛方案患者入室后首先在前臂建立20G外周靜脈通路，輸注乳酸鈉林格注射液 (天津百特醫(yī)療用品有限公司)直至術(shù)后。麻醉全程實施標準導(dǎo)聯(lián)持續(xù)心電圖，無創(chuàng)血壓和脈搏血氧飽和度監(jiān)護。

麻醉方式采用氣管內(nèi)插管全身麻醉:首先給予咪達唑侖 20 μg/kg、舒芬太尼 0.2 μg/kg、地塞米松5 mg和格拉司瓊3 mg，隨后以丙泊酚2 mg/kg及羅庫溴銨0.6 mg/kg進行誘導(dǎo)插管，最后用七氟醚、氧氣和笑氣吸入維持麻醉，術(shù)中根據(jù)需要追加舒芬太尼維持鎮(zhèn)痛，術(shù)畢再次給予格拉司瓊3 mg。手術(shù)全程維持動脈血壓不低于術(shù)前70%。麻醉成功后消毒鋪無菌單，為患肢驅(qū)血，在大腿上段放置充氣止血帶，充氣壓力250 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。如術(shù)中出現(xiàn)血壓和心率變化超過術(shù)前基礎(chǔ)值的30%，則給予血管活性藥物。

術(shù)后患者應(yīng)用靜脈舒芬太尼自控鎮(zhèn)痛泵，背景量舒芬太尼2 μg/h，患者自控單次劑量2 μg，鎖定時間15 min，4 h限制量32 μg。于術(shù)后第2天停止背景輸注，僅維持患者自控單次劑量。從術(shù)后第1天開始給予帕瑞昔布40 mg，Q12 h。

監(jiān)測指標肝功能:分別在術(shù)前，術(shù)后4、24、48、72 h抽取上肢外周靜脈血，檢測血漿中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (alanine transaminase，ALT)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)和直接膽紅素 (direct bilirubin，DBil)。

圍術(shù)期并發(fā)癥:輸注烏司他丁過程中密切監(jiān)護患者的生命體征，觀察氣道壓的變化，觀察皮膚有無皮疹發(fā)生，記錄術(shù)后心血管及呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。

轉(zhuǎn)歸相關(guān)的臨床指標:記錄術(shù)中和術(shù)后總出血量和輸血量，術(shù)中最低平均動脈壓，血管活性藥物使用情況，術(shù)后住院時間、住院死亡率和30 d死亡率。

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 13.0和Excel 2012統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料采用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)兩兩比較采用one-way ANOVA;計數(shù)資料比較采用χ2檢驗;P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況對照組和試驗組在性別 (1/19比2/18)、年齡 ［(64.9±9.2)歲比 (63.9±6.9)歲］、體重 ［(70.2±13.5)kg比 (65.4±11.4)kg］、身高 ［(157.9±6.7)cm比 (158.8±6.0)cm］和左［(84.7±13.6)min比 (84.4±8.6)min］、右側(cè)［(85.8±11.3)min比 (86.5±9.5)min］止血帶使用時間方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P均＞0.05)，也均未發(fā)現(xiàn)應(yīng)用烏司他丁后的過敏等不良反應(yīng)。

肝功能兩組患者術(shù)前各項肝功能指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P均＞0.05)。與術(shù)前相比，對照組ALT術(shù)后沒有顯著變化 (P均＞0.05)，試驗組在術(shù)后48(P=0.002)、72 h(P=0.001)均顯著降低;對照組TBil和DBil在術(shù)后48(P=0.012，P=0.000)、72 h(P=0.000，P=0.000)均顯著升高，而試驗組僅在術(shù)后48 h顯著升高 (P=0.010，P=0.038)。試驗組ALT在術(shù)后4(P=0.026)、48(P=0.013)、72 h(P=0.004)均顯著低于對照組，TBil在術(shù)后72 h顯著低于對照組 (P=0.036);兩組各時間點的DBil差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P均＞0.05)(表1～3)。

表1 兩組患者各時間點丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平的比較 (n=20，x±s，U/L)Table 1 Comparison of alanine transaminase at different time points between two groups(n=20，x±s，U/L)

表2 兩組患者各時間點總膽紅素水平的比較 (n=20，x±s，μmol/L)Table 2 Comparison of total bilirubin at different time points between two groups(n=20，x±s，μmol/L)

表3 兩組患者各時間點直接膽紅素水平的比較 (n=20，x±s，μmol/L)Table 3 Comparison of direct bilirubin at different time points between two groups(n=20，x±s，μmol/L)

臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)指標對照組與試驗組患者在術(shù)后出血量 ［(359.00±210.26)ml比 (530.45±260.77)ml］、輸血量 ［(2.00±2.25)U比 (2.42±2.36)U］、松第1條后的最低平均動脈壓 ［(68.15±11.36)mmHg比 (68.75±7.37)mmHg］、松第2條后的最低平均動脈壓 ［(76.38±15.37)mmHg比(77.19±10.92)mmHg］及術(shù)后升壓藥 ［(1.60±1.19)次比 (1.35±1.27)次］和降壓藥 ［(1.80±1.67)次比 (1.95±1.64)次］使用方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P均＞0.05)。試驗組術(shù)后平均住院時間為 (8.89±1.82)d，明顯低于對照組的 (12.0±4.93)d(P=0.017)。兩組患者的住院死亡率和30 d死亡率均為0。

討 論

肝臟在藥物代謝、蛋白質(zhì)合成與分解、維持內(nèi)環(huán)境平衡、凝血等方面具有重要作用。肝功能異常可能引起藥物作用時間延長、蘇醒延遲、凝血障礙以及內(nèi)環(huán)境紊亂等并發(fā)癥，圍術(shù)期有很多因素會對肝功能造成影響。機體應(yīng)激反應(yīng)可以引起術(shù)后肝臟非器質(zhì)性的暫時功能改變，術(shù)中如果發(fā)生缺氧、循環(huán)功能紊亂、酸堿平衡障礙、大量輸血及術(shù)后嚴重感染等都可導(dǎo)致肝功能紊亂。膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用止血帶也可能造成或加重肝功能損害。動物實驗證實，肢體手術(shù)中解除止血帶所導(dǎo)致的缺血再灌注損傷會激活大量炎性細胞，釋放炎性介質(zhì)，產(chǎn)生氧自由基，從而直接損傷肝細胞膜;同時釋放的酸性無氧代謝產(chǎn)物也會干擾循環(huán)，造成低血壓減少肝臟血流灌注，影響肝臟氧供氧耗平衡，從而損害肝功能［5］。麻醉藥物也會影響肝功能，如氟烷已被報道會產(chǎn)生明確的肝臟損害。

有報道圍術(shù)期應(yīng)用烏司他丁可以改善肝功能。朱曉峰等［6］在原位肝移植患者術(shù)后應(yīng)用烏司他丁，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組的TBil、DBil和AST均顯著降低，提示烏司他丁可能對肝移植術(shù)后早期肝細胞和肝功能有保護作用。有研究顯示，在腹膜炎休克需要手術(shù)治療的患者中應(yīng)用烏司他丁，可以顯著降低術(shù)后ALT、AST和乳酸脫氫酶 (LDH)水平［7］，說明烏司他丁可以改善缺血缺氧對肝功能的損害。本研究結(jié)果顯示，在止血帶下行雙側(cè)TKA會導(dǎo)致術(shù)后TBil和DBil的一過性升高，應(yīng)用烏司他丁可以縮短其恢復(fù)時間，加快肝功能的恢復(fù)。試驗組的ALT低于對照組，說明肝損傷的程度也減輕。與之前的研究結(jié)果相吻合。

本研究的不足之處是樣本量較小，未能發(fā)現(xiàn)嚴重肝臟事件的差異。術(shù)后嚴重肝臟事件的發(fā)生率較低。有研究報道，在97 469例膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者中，有15例發(fā)生了急性或亞急性肝壞死、肝炎或黃疸等嚴重急性肝臟事件［3］。今后尚需大樣本量的研究。

［1］Mathru M，Dries DJ，Barnes L，et al.Tourniquet-induced exsanguination in patients requiring lower limb surgery:an ischemia-reperfusion model of oxidant and antioxidant metabolism ［J］.Anesthesiology，1996，84(1):14-22.

［2］Wakai A，Wang JH，Winter DC，et al.Tourniquet-induced systemic inflammatory response in extremity surgery ［J］.J Trauma，2001，51(5):922-926.

［3］Lanes S，F(xiàn)raeman K，Meyers A，et al.Incidence rates for thromboembolic，bleeding and hepatic outcomes in patients undergoing hip or knee replacement surgery ［J］.J Thromb Haemost，2011，9(2):325-332.

［4］李志堅，徐軍美，鄒定全，等.烏司他丁對下肢缺血再灌注損傷的影響 ［J］.臨床麻醉學(xué)雜志，2005，6(21):374-376.

［5］Ward PH，Maldonado M，Roa J，et al.Ibuprofen protects rat livers from oxygen-derived free radical-mediated injury after tourniquet shock ［J］.Free Radic Res，1995，22(6):561-569.

［6］朱曉峰，李智宇，陳規(guī)劃，等.烏司他丁對原位肝移植術(shù)后早期肝腎功能的保護作用療效觀察［J］.中華肝膽外科雜志，2003，9(9):524-526.

［7］宣慶，吳越宏，龍春梅.烏司他丁對腹膜炎休克患者肝腎保護的臨床探討 ［J］.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010，31(7):1041-1042.