和素娜，楊 暉，萇晨帆，李 艷，段冷昕

·基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)·

非諾貝特自乳化半固體骨架膠囊的制備

和素娜1，楊 暉1，萇晨帆2，李 艷1，段冷昕1

目的制備非諾貝特自乳化半固體骨架膠囊并進(jìn)行處方優(yōu)化。方法以藥物在不同油相中的溶解情況選擇油相；采用偽三元相圖法考察不同乳化劑形成微乳的能力和區(qū)域，繪制不同處方組成的偽三元相圖；以體外乳化速率為評(píng)價(jià)指標(biāo)篩選處方，并制備非諾貝特自乳化半固體骨架膠囊。結(jié)果該膠囊中的油相為油酸乙酯，乳化劑為Tween 80，助乳化劑為丙二醇，半固體載體為泊洛沙姆188，按優(yōu)化處方制得的非諾貝特自乳化半固體骨架膠囊固化較快，37℃輕微攪拌條件下約2 min即可形成粒徑(30±4) nm的微乳。結(jié)論成功制備非諾貝特自微乳半固體骨架膠囊，且工藝簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。

非諾貝特；自乳化；偽三元相圖；半固體骨架膠囊

自微乳化藥物傳遞系統(tǒng)(self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)，是由脂溶性藥物、油相、表面活性劑和助表面活性劑所組成的固體或液體劑型[1]。該劑型在輕微攪拌條件下即可自發(fā)形成水包油型微乳，具有制備工藝簡單、穩(wěn)定性好、提高藥物口服生物利用度等優(yōu)點(diǎn)[2]。1978年，歐洲硬膠囊技術(shù)專題討論會(huì)上介紹了將具有流動(dòng)性的半固體狀態(tài)藥物及其載體裝入硬膠囊的一種新技術(shù)，即半固體骨架(semi-solid matrix)制劑技術(shù)[3]。該劑型與傳統(tǒng)的固體制劑相比具有處方制劑靈活，藥物及輔料可以是液態(tài)，也可以是半固體狀態(tài)；處方簡單，不需要潤滑劑、助流劑、黏合劑、崩解劑等輔料；工藝簡單等優(yōu)點(diǎn)[4-5]。

非諾貝特(fenofibrate，F(xiàn)NB)是一種氯貝丁酯類降脂藥，其溶解性差，為生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)Ⅱ類藥物。其制劑溶解過程為吸收的限速過程，生物利用度受食物影響較大。本文在自乳化制劑的基礎(chǔ)上結(jié)合半固體骨架技術(shù)，制備非諾貝特自乳化半固體骨架膠囊并對(duì)其處方進(jìn)行優(yōu)化。

1 材料

馬爾文粒徑儀(Nanosizer ZS90，英國)，透射電子顯微鏡(TEM，JEM-1010，日本)；分析天平FA2204B(上海精科天美科學(xué)儀器有限公司)；非諾貝特原料藥(含量>98.5%，批號(hào)：20140302，湖北拓楚慷元醫(yī)藥有限公司)；油酸乙酯(ethyl oleate)、1，2-丙二醇(propanediol)(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；大豆油(鐵嶺北亞藥用油有限公司)；Tween 80、聚乙二醇400、聚乙二醇4000(PEG4000)(洛陽化工)；泊洛沙姆188(F68)、泊洛沙姆407(F127)(德國Basf公司)；其他試劑均為分析純；實(shí)驗(yàn)用水為去離子蒸餾水。

2 方法與結(jié)果

2.1非諾貝特自乳化濃縮液的制備稱取處方量的藥物(320 mg/mL)溶解于油相中，然后加入處方量的乳化劑及助乳化劑，攪拌均勻呈透明溶液，即可。

2.2非諾貝特自乳化濃縮液處方優(yōu)化

2.2.1非諾貝特在不同油相中的溶解度考察 分別取大豆油、油酸乙酯2 mL置試管中，分別加入非諾貝特500 mg，30 min后觀察藥物溶解情況。試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，油酸乙酯中藥物基本溶解，而大豆油中存在大量藥物沉淀，因此，本試驗(yàn)中選擇對(duì)非諾貝特具有較強(qiáng)溶解能力的油酸乙酯作為油相。

2.2.2不同(助)表面活性劑對(duì)微乳區(qū)的影響 以油酸乙酯作為油相，廣泛應(yīng)用的Tween 80為表面活性劑，分別選乙醇(alcohol)、丙二醇、PEG400作為助表面活性劑。采用偽三元相圖的方法，以選定的乳化劑，助乳化劑和油相各為一角，通過外觀觀察和體外乳化實(shí)驗(yàn)，繪制自微乳化效果較好的區(qū)域，結(jié)果見圖1。由圖1中可見，丙二醇為助表面活性劑時(shí)形成的微乳區(qū)域最大，乙醇次之，而PEG400則很難形成微乳，故實(shí)驗(yàn)中沒有繪制其相圖。所以選擇丙二醇作為助乳化劑。選擇微乳區(qū)域中的一點(diǎn)(A)作為最優(yōu)處方進(jìn)行后續(xù)研究，即處方組成為油酸35%(v/v)，Tween 80 60%(v/v)，丙二醇5%(v/v)。

圖1 非諾貝特自微乳三相圖

2.3非諾貝特自微乳化半固體骨架膠囊處方優(yōu)化

2.3.1半固體骨架載體的選擇 分別以F68、F127及PEG4000為載體，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%(w/v)，制備非諾貝特自乳化半固體膠囊，觀察各處方固化時(shí)間及乳化后形成微乳外觀。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PEG4000為載體的處方固化較快，固化時(shí)間小于2 min；含有F68與F127的處方固化時(shí)間無差異，約3.5 min；加水乳化后，含F(xiàn)68的制劑能夠形成淡藍(lán)色乳光的制劑，而含PEG4000和F127的制劑乳化能力較差，形成呈乳白色的粗乳。因此，選擇F68作為半固體骨架載體。

2.3.2半固體骨架載體用量的選擇 按上述所得自微乳最優(yōu)處方，取Tween 80 1 200 μL、丙二醇100 μL、油酸乙酯700 μL分別制備4組制劑，每組制劑分別加入泊洛薩姆188 0.05 g、0.1 g、0.3 g、0.5 g。50℃加熱溶解、室溫冷卻固化、最后37℃水浴中加水乳化，觀察并記錄其固化時(shí)間、乳化時(shí)間及所形成微乳微觀。結(jié)果見表1。由表1可以看出，F(xiàn)68為0.1 g，即5%(w/v)時(shí)，所制備制劑能夠快速凝固，并能夠形成帶藍(lán)色乳光的半透明狀微乳制劑。

表1 泊洛薩姆188用量對(duì)制劑的影響

2.4優(yōu)化處方的確定及制備稱取處方量的藥物(320 mg/mL)、油酸乙酯35%，Tween 80 60%和丙二醇5%(v/v)攪拌溶解，然后加入6.7%(w/v)半固體載體F68，在50℃恒溫水浴中熔融，攪拌均勻呈透明溶液，取所得溶液0.5 mL 灌裝于硬膠囊中，室溫固化。

2.5不同介質(zhì)中的乳化情況考察按照“2.4”項(xiàng)下方法制備膠囊后，分別加入10倍量的水、0.1 mol/L HCl、pH6.8 的磷酸鹽緩沖液(PBS)，記錄其完全乳化的時(shí)間、外觀及其粒徑，結(jié)果見表2。結(jié)果表明，不同的介質(zhì)對(duì)非諾貝特自乳化半固體膠囊的乳化效果無影響。

表2 不同介質(zhì)對(duì)制劑乳化的影響

2.6非諾貝特自乳化半固體骨架膠囊表征按照“2.4”項(xiàng)下方法制備非諾貝特自乳化半固體2份如圖2A，于37℃下加0.1 mol/L HCl 攪拌2 min即得到具有淡藍(lán)色乳光的微乳，測其粒徑為(32±4) nm，透射電鏡下觀察所形成微乳形態(tài)，見圖2B。結(jié)果表明，所制備非諾貝特自乳化半固體帶淡黃色蠟狀固體，乳化后所形成微乳呈淡藍(lán)色、半透明狀液體，粒徑分布窄，大小均勻，無黏連。

3 討論

SMEDDS在輕微攪拌條件下能夠自發(fā)形成水包油型微乳，具有制備工藝簡單、穩(wěn)定性好、藥物口服生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)；半固體骨架制劑技術(shù)具有處方及工藝簡單，適合各種劑型等優(yōu)點(diǎn)；而FNB作為一種臨床常用藥物，溶解性較差，其制劑溶解過程影響藥物體內(nèi)吸收，進(jìn)而影響其生物利用度。本文在自乳化制劑的基礎(chǔ)上結(jié)合半固體骨架技術(shù)，制備非諾貝特自乳化半固體骨架膠囊，口服后在消化道內(nèi)自乳化為形成微乳，以提高其體內(nèi)溶出速率及生物利用度。

處方中載藥量參考市售制劑力平之?，確定為320 mg/mL，即160 mg/膠囊。在水化介質(zhì)的選擇中，考慮非諾貝特臨床應(yīng)用為口服給藥，給藥后需要在胃中乳化，因此應(yīng)該選擇0.1 mol/L HCl作為處方優(yōu)化中的水化介質(zhì)，更能反映藥物進(jìn)入體內(nèi)后的乳化情況。而且本研究考察了不同水化介質(zhì)，包括水、0.1 mol/L HCl及PBS對(duì)非諾貝特自乳化半固體制劑乳化情況的影響，說明了乳化介質(zhì)對(duì)制劑乳化無影響，主要還是由處方?jīng)Q定的。本文成功制備了非諾貝特自乳化半固體骨架膠囊，且工藝簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)，為其制劑開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

A：非諾貝特自乳化半固體

B：電鏡下非諾貝特微乳形態(tài)

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PreparationofSelf-microemulsifyingSemi-solidMatrixHardCapsulesofFenofibrate

HE Su-na,YANG Hui,CHANG Chen-fan,et al

(Medical College,Henan University of Science and Technology,Luoyang 471003,China)

ObjectiveTo develop the formulation of fenofibrate self-microemulsifying semi-solid matrix hard capsules drug delivery system.MethodsThe solubility of fenofibrate in oil was investigated to choose the oil.Pseudoternary phase diagrams were used to evaluate the self-microemulsification existence area for different emulsifier and co-emulsifier.The rate of self-microemulsification in vitro as the index,the optimum formulation was determined for fenofibrate self-microemulsifying semi-solid matrix hard capsules.ResultsIn the optimum formulation,ethyl oleate,Tween 80,propanediol and poloxamer 188 were seleted as oil phase,emulsifier,co-emulsifier,and semi-solid matrix,respectively.The fenofibrate self-microemulsifying semi-solid matrix hard capsules prepared according to the optimized formulation could form fine microemultion with the particle size of (32±4) nm within 2 min,under gentle stirring at 37℃.ConclusionEnofibrate self-microemulsifying semi-solid matrix hard capsules was prepared successfully with a simple process.And it would be a promising formulation in the future.

fenofibrate;self-microemulsifying;pseudoternary phase diagrams;semi-solid matrix capsule

國家自然科學(xué)基金(U1204826) 河南科技大學(xué)青年科學(xué)基金(2013QN041)

2014-07-04

1.河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，河南洛陽 471003， 2.河南宏力醫(yī)院，河南新鄉(xiāng) 453400

和素娜(1984-)，女，河南新鄉(xiāng)人，博士，講師，從事藥物新劑型與新技術(shù)研究工作。

R944.5,R977

A

1672-688X(2014)03-0161-03