陳小祥，劉琦

（1．南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院江蘇省腫瘤醫(yī)院婦瘤科，江蘇 南京 210009； 2．南京軍區(qū)南京總醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南京 210002）

PARP-1抑制劑靶向治療上皮性卵巢癌的研究進(jìn)展

陳小祥1，劉琦2*

（1．南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院江蘇省腫瘤醫(yī)院婦瘤科，江蘇 南京 210009； 2．南京軍區(qū)南京總醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南京 210002）

編者按：上皮性卵巢癌在卵巢惡性腫瘤中占90%以上，惡性度高，其患者死亡率超過其他婦科惡性腫瘤之和，5年生存率一直維持在30%左右。在我國(guó)，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和婦女生育率的降低，上皮性卵巢癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。PARP-1抑制劑則為近年來上皮性卵巢癌分子靶向治療的研究熱點(diǎn)之一，并取得重要進(jìn)展。已有臨床研究表明，PARP-1抑制劑用于治療BRCA1/2突變的上皮性卵巢癌，更具療效。

貧血目前無論在發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家都已成為公共健康問題，尤其婦科圍手術(shù)期患者會(huì)因術(shù)中失血導(dǎo)致鐵代謝和紅細(xì)胞生成素水平的改變，導(dǎo)致紅細(xì)胞生成受損；或者術(shù)后受慢性疾病和炎癥等的影響，導(dǎo)致內(nèi)源性紅細(xì)胞生成素應(yīng)答水平下降，紅細(xì)胞生成減緩，從而出現(xiàn)貧血或術(shù)前已有的貧血加重，均會(huì)對(duì)患者的死亡率、住院時(shí)間和生活質(zhì)量等產(chǎn)生一定程度的影響。近年來，重組人紅細(xì)胞生成素應(yīng)用于圍手術(shù)期貧血的糾正，已成為臨床研究的新熱點(diǎn)，其臨床療效已在國(guó)內(nèi)外研究中得到證實(shí)。

本期“專家論壇”欄目，特邀南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院江蘇省腫瘤醫(yī)院婦瘤科主任醫(yī)師、教授吳強(qiáng)博士以及南京軍區(qū)南京總醫(yī)院婦產(chǎn)科主任醫(yī)師劉琦博士針對(duì)PARP-1抑制劑在治療上皮性卵巢癌方面的臨床研究進(jìn)展以及重組人紅細(xì)胞生成素在婦科圍手術(shù)期貧血治療中的應(yīng)用研究現(xiàn)狀進(jìn)行評(píng)述，為相關(guān)醫(yī)療領(lǐng)域的臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)和幫助。

簡(jiǎn)介聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1（PARP-1）及其功能和在DNA損傷修復(fù)中的作用，綜述PARP-1抑制劑的作用機(jī)制、發(fā)展現(xiàn)狀以及在上皮性卵巢癌治療中的應(yīng)用，并探討PARP-1抑制劑靶向治療上皮性卵巢癌的臨床試驗(yàn)失敗原因，展望PARP-1抑制劑的應(yīng)用前景，提出需對(duì)PARP-1抑制劑在用于治療上皮性卵巢癌中的耐藥機(jī)制和選擇性展開深入研究。

聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1；DNA損傷修復(fù)；抑制劑；上皮性卵巢癌

聚二磷酸腺苷核糖聚合酶 [poly(ADP-ribose) polymerase, PARP]是一種與單鏈DNA損傷修復(fù)密切相關(guān)的核酶，包括18種亞型，其中PARP-1在真核細(xì)胞內(nèi)含量最高，其功能研究也最為深入。PARP-1基因位于1號(hào)染色體q41-42區(qū)，長(zhǎng)度為47 400個(gè)堿基對(duì)。PARP-1蛋白由1 014個(gè)氨基酸組成的單條肽鏈構(gòu)成（Mr= 116 000），按功能可劃分為DNA結(jié)合區(qū)（DBD, Mr≈46 000）、

自主修飾區(qū)（AMD，Mr≈22 000）和C端催化區(qū)（CD，Mr≈54 000）等3部分，其通過DBD結(jié)合于DNA斷裂端，形成PARP-1-ADP核糖寡聚體，參與細(xì)胞核內(nèi)DNA損傷修復(fù)[1]。DBD包含3個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，其中ZnⅠ和ZnⅡ參與識(shí)別DNA單鏈損傷，然后介導(dǎo)PARP-1與損傷DNA結(jié)合，而ZnⅢ參與調(diào)節(jié)DBD的活性。AMD是酶活性調(diào)節(jié)中心；CD是催化中心，含有形成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的結(jié)合位點(diǎn)和合成聚腺苷二磷酸核糖的催化位點(diǎn)。

受體內(nèi)外物理、化學(xué)或生物因素的影響，DNA產(chǎn)生單鏈或雙鏈損傷時(shí)，PARP-1很快被激活，并以NAD+為底物，將聚腺苷二磷酸核糖基轉(zhuǎn)移到受體蛋白，啟動(dòng)DNA的損傷修復(fù)過程；但當(dāng)DNA嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)，PARP-1在催化受體蛋白聚腺苷二磷酸核糖化的過程中，會(huì)耗盡細(xì)胞內(nèi)的NAD+和ATP，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。另有研究表明，PARP-1也參與調(diào)控線粒體內(nèi)DNA損傷修復(fù)以及DNA損傷的其他修復(fù)途徑，如核苷酸切除修復(fù)（NER）、錯(cuò)配修復(fù)（MMR）、同源重組（HR）和非同源末端連接修復(fù)（NHEJ）[2]。

PARP-1通過堿基切除修復(fù)(base excision repair, BER)途徑對(duì)DNA單鏈損傷(single strand breaks, SSB)進(jìn)行修復(fù)。PARP-1是DNA損傷缺口感受器，被損傷DNA激活后，識(shí)別并結(jié)合到DNA斷裂部位，從而減少DNA重組發(fā)生，并避免受損DNA被核酸外切酶作用。與DNA缺口結(jié)合后，PARP-1催化活性可提高10～500倍，致使煙酰胺腺嘌呤二核苷酸裂解，并將產(chǎn)生的ADP核糖轉(zhuǎn)移至受體蛋白，包括PARP-1自身、組蛋白及其他DNA修復(fù)蛋白等，進(jìn)一步聚合成ADP核糖聚合物(ADP ribose polymer, PAR )，而核受體蛋白( 主要是PARP自身) 聚ADP核糖化后形成的PARP-1-ADP核糖多聚物呈現(xiàn)為線狀或直鏈狀。PAR聚合物修飾的蛋白帶有大量負(fù)電荷，可招募BER-SSB途徑相關(guān)蛋白如XRCC1，參與染色體空間結(jié)構(gòu)形成，以非共價(jià)結(jié)合參與DNA修復(fù)及復(fù)制的蛋白，共同發(fā)揮對(duì)DNA損傷的修復(fù)作用。而那些負(fù)電荷較多、位阻較大的多聚ADP核糖支鏈既可防止附近的DNA分子與損傷的DNA進(jìn)行重組，也可通過降低PARP-1與DNA的親和性，致使PARP-1從DNA斷裂處解離，引導(dǎo)DNA修復(fù)酶與DNA缺口結(jié)合并修復(fù)損傷部位。聚ADP核糖水解酶［Poly(ADP-ribose) glycohydrolase，PARG］可裂解已解離下的PARP-1-ADP 核糖多聚物，產(chǎn)生的 ADP 核糖可重新作用于煙酰胺，合成NAD+，而與ADP核糖多聚物脫離后的PRAP-1則可重新被激活，再與DNA結(jié)合，如此反復(fù)循環(huán)進(jìn)行DNA損傷的修復(fù)[3-4]。

上皮性卵巢癌（EOC）在卵巢惡性腫瘤中占90%以上。在我國(guó)，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和婦女生育率的降低，EOC的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。EOC惡性度高，其患者死亡率超過其他婦科惡性腫瘤之和，5年生存率一直維持在30%左右[5]，故亟需進(jìn)一步探索新的EOC診治策略。PARP-1抑制劑的開發(fā)是近年來EOC分子靶向治療的重要進(jìn)展。臨床研究證實(shí)，多種PARP-1抑制劑用于治療BRCA1/2突變的EOC患者，緩解率可達(dá)40%以上[6-11]。

1 PARP-1抑制劑的作用機(jī)制

PARP-1抑制劑用于EOC治療的機(jī)制主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面。

1.1 對(duì)腫瘤細(xì)胞的合成致死作用

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，PARP-1抑制劑可抑制SSB修復(fù)，對(duì)BRCA1/2突變的EOC細(xì)胞具有明顯抑制作用[12-13]。SSB可在DNA復(fù)制形成復(fù)制叉過程中轉(zhuǎn)變成雙鏈DNA損傷( double strand break , DSB )，而HR途徑可修復(fù)DSB。如果EOC細(xì)胞存在HR修復(fù)缺陷(如BRCA1/2突變)，無法修復(fù)的DSB損傷將導(dǎo)致所謂的腫瘤細(xì)胞合成致死作用。深入的研究發(fā)現(xiàn)，BRCA1/2只是復(fù)雜的HR修復(fù)途徑中的重要參與成分之一，HR修復(fù)途徑涉及許多基因與蛋白成分，如ATM、ATR、CHK1、EMSY、PTEN、RAD51及其同系物如FANC蛋白、MRE11、RAD50、NBS1等。若某些HR相關(guān)基因突變或表達(dá)沉默，便會(huì)引起HR修復(fù)途徑缺陷。PARP抑制劑則可能通過合成致死作用而發(fā)揮抗腫瘤活性。

1.2 對(duì)放化療的增敏作用

化療藥物( 如DNA 烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑)和放療都是通過直接或間接攻擊DNA，造成DNA損傷，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。鑒于PARP-1在DNA損傷修復(fù)中起關(guān)鍵作用，PARP抑制劑可作為放化療增敏劑，與可致DNA損傷的放化療聯(lián)用，以抑制由PARP-1介導(dǎo)的DNA修復(fù)，從而增強(qiáng)抗癌療效，且因此還可通過減少放化療用藥或放射劑量，以降低毒副作用[14]。

2 PARP-1抑制劑的發(fā)展

PARP-1抑制劑主要以煙酰胺結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)而設(shè)計(jì)，煙酰胺是PARP-1催 化NAD+裂解產(chǎn)物，也可抑制PARP-1。這些化合物同底物NAD+結(jié)構(gòu)接近，通過競(jìng)爭(zhēng)性阻斷NAD+與PARP-1催化活性位點(diǎn)的結(jié)合而對(duì)PARP-1產(chǎn)生抑制作用。

第一代 PARP-1抑制劑以3-氨基苯甲酰胺( 3-AB) 為代表，還包括煙酰胺、苯甲酰胺及其衍生物。一般而言，第一代PARP-1抑制劑的活性和選擇性較差。高效價(jià)的第一代PARP-1抑制劑其結(jié)構(gòu)必須具備：1）含有富電子的芳香環(huán)或雜環(huán)；2）含有酰胺鍵，且酰胺鍵的間位具有不可斷裂的化學(xué)鍵，而酰胺鍵的構(gòu)型應(yīng)被限制為有利于與酶結(jié)合，其N端至少含有一個(gè)H[15]。

第二代PARP-1抑制劑是通過對(duì)酰胺的構(gòu)型進(jìn)行優(yōu)化，致使其形成分子內(nèi)氫鍵或改造為環(huán)內(nèi)酰胺。如，具代表性的第二代PARP-1抑制劑NU1025對(duì)PARP-1的抑制活性是3-AB的50倍，且在濃度僅為10 μmol·L-1時(shí)，與替莫唑胺聯(lián)用，即可產(chǎn)生協(xié)同作用。

第三代PARP-1抑制劑是以復(fù)合物單晶結(jié)構(gòu)研究為基礎(chǔ)而設(shè)計(jì)。在闡明PARP-1抑制劑與PARP-1的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，PARP-1抑制劑的構(gòu)效關(guān)系研究也得到進(jìn)一步完善。依據(jù)復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系研究成果，對(duì)第三代PARP-1抑制劑的結(jié)構(gòu)要求是：1）與PARP-1催化活性位點(diǎn)上Ser-904和Gly-863結(jié)合的部位具備合適的氫鍵受體和供體( 如酰胺中的羰基和N端的活潑H)；2）具備可與PARP-1中Tyr-907形成π-π相互作用的富電子芳香環(huán)或雜環(huán)平面結(jié)構(gòu)。活性高、選擇性好的第三代PARP-1抑制劑結(jié)構(gòu)類型主要有苯并咪唑類、異喹哪啶酮類和三環(huán)吲哚類等。

目前高效低毒的PARP-1抑制劑包括AZD-2281、AG014699、INO-1001、BSI-201、ABT-888、CEP-6800等，它們均已進(jìn)入用于EOC治療的臨床試驗(yàn)階段。

3 PARP-1抑制劑在上皮性卵巢癌治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

EOC具有遺傳傾向，BRCA1/2則是重要的EOC易感基因，主要表現(xiàn)形式為等位基因雜合型丟失和突變。已有研究表明，在EOC病例中占10%～15%的遺傳性EOC綜合征與胚系BRCA1/2功能缺陷相關(guān)；缺失BRCA1或BRCA2的腫瘤細(xì)胞其HR修復(fù)功能出現(xiàn)損害，其通過錯(cuò)誤傾向性機(jī)制修復(fù)DNA，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，增加了DNA突變頻率，并提高細(xì)胞對(duì)DNA損傷藥物(如鉑類)的敏感性。“國(guó)際癌癥研究協(xié)作組”研究報(bào)告顯示，在高級(jí)別EOC中，90%以上存在TP53基因突變，且常伴有BRCA1/2功能缺失[16]。在非遺傳性EOC中，亦檢測(cè)出與染色體HR修復(fù)途徑有關(guān)的蛋白質(zhì)功能喪失，并出現(xiàn)與BRCA1/2功能缺陷型EOC相同的臨床特點(diǎn)，即BRCA缺陷綜合征（BRCAness）[17]。鑒于50%以上的EOC合并BRCAness，PARP-1抑制劑對(duì)這類EOC的有效性令人期待，且其一系列臨床0、Ⅰ、Ⅱ期試驗(yàn)已取得陽性結(jié)果[6, 9-10, 18-30]。

然而，新近多組Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果并未顯示PARP-1抑制劑對(duì)復(fù)發(fā)性EOC特定亞群（未檢出BRCA1/2突變）具有療效[9-10]，這使得iniparib（BSI-201）和olaparib（AZD2281）等被寄予厚望的PARP-1抑制劑遭受嚴(yán)重打擊，以至于Astra-Zeneca公司宣布取消olaparib用于EOC治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。這些不利的消息給PARP-1抑制劑的發(fā)展蒙上了陰影，也促使我們從不同的角度去重新認(rèn)識(shí)和研究PARP-1抑制劑。而且，在非BRCA1/2突變型EOC中，PARP-1抑制劑的療效尚不明確。

4 PARP-1抑制劑靶向治療上皮性卵巢癌的臨床試驗(yàn)失敗原因探討

4.1 8-OH-dG切除修復(fù)缺陷削弱PARP-1抑制劑對(duì)上皮性卵巢癌的治療作用

8-OH-dG切除修復(fù)基因[如hOGG1（human 8-OHdGuanine glycosylase 1）、MUTYH（human MutY homolog）和APE1（Apurinic endonuclease 1）等]與PARP-1、TP53共同參與影響機(jī)體細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)。BER是生物體內(nèi)針對(duì)DNA上堿基氧化、烷基化、脫氨基化、脫嘌呤/嘧啶等損傷的主要修復(fù)機(jī)制。研究表明，DNA氧化損傷修復(fù)基因如hOGG1的功能性變異與高度惡性的Ⅱ型EOC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)；TP53突變?cè)诟呒?jí)別EOC及年輕的三陰性乳腺癌患者人群中出現(xiàn)率增多，且與hOGG1基因變異相關(guān)聯(lián)；DNA氧化損傷產(chǎn)物8-OH-dG累積與EOC發(fā)生相關(guān)，且腫瘤組織中8-OH-dG水平升高，會(huì)顯著影響患者預(yù)后[31-36]。

8-OH-dG的切除修復(fù)主要由BER系統(tǒng)來完成，包括堿基切除、SSB識(shí)別、末端處理和DNA合成/連接等4個(gè)過程，其中主要涉及糖基化酶hOGG1和hMUTYH（人MutY同源物）、核酸內(nèi)切酶APE1（apurinic endonuclease 1）、SSB識(shí)別蛋白、PARP-1、DNA聚合酶Pol β和Pol γ、DNA連接酶Lig1和Lig3以及修復(fù)復(fù)合體框架穩(wěn)定蛋白XRCC1[37]。hOGG1、hMUTYH和APE1蛋白存在于細(xì)胞核和線粒體內(nèi)，hOGG1的主要作用是識(shí)別并切除8-OH-dG，啟動(dòng)BER，而hMUTYH和APE1則負(fù)責(zé)切除與8-OHdG錯(cuò)配的腺嘌呤，協(xié)同hOGG1完成對(duì)8-OH-dG氧化損傷的修復(fù)[38]。hOGG1和hMUTYH功能缺陷會(huì)導(dǎo)致8-OH-dG累積，造成修復(fù)中間產(chǎn)物SSB過量，導(dǎo)致復(fù)制過程中雙鏈DNA（dsDNA）斷裂。PARP-1是BER途徑下游的關(guān)鍵組分， 能迅速識(shí)別并結(jié)合BER中間產(chǎn)物SSB，防止缺口處DNA分子斷裂及錯(cuò)誤性同源基因重組，啟動(dòng)募集DNA聚合酶和連接酶等BER下游修復(fù)蛋白，完成BER進(jìn)程。8-OH-dG切除修復(fù)基因功能缺陷，將削弱dsDNA中8-OH-dG切除效率，降低BER中間產(chǎn)物單鏈DNA （ssDNA）含量，致使細(xì)胞核及線粒體內(nèi)PARP-1識(shí)別底物減少，從而削弱PARP-1抑制劑效應(yīng)（見圖1）。

圖1 8-OH-dG切除修復(fù)缺陷對(duì)PARP-1抑制劑抗腫瘤作用的影響Figure 1 Influence of 8-OH-dG excision repair defect on the antitumor activity of PARP-1 inhibitor

由此可見，8-OH-dG切除修復(fù)功能缺陷，可能是PARP-1抑制劑對(duì)EOC產(chǎn)生療效的限制因素之一，而DNA氧化損傷壓力及8-OH-dG切除修復(fù)能力，可能是PARP-1抑制劑發(fā)揮治療作用的必要基礎(chǔ)。在DNA復(fù)制過程中，8-OH-dG切除修復(fù)，能通過產(chǎn)生ssDNA而介導(dǎo)dsDNA斷裂。TP53則成為DNA鏈斷裂后決定細(xì)胞周期停滯與否以及促進(jìn)DNA進(jìn)一步修復(fù)還是走向caspase依賴性凋亡的分子開關(guān)。8-OH-dG切除修復(fù)，可通過SSB致使dsDNA斷裂，從而活化ATM/MRE11-RAD50-NBS1和ATR/ATRIP復(fù)合體，由CHK2和CHK1調(diào)節(jié)細(xì)胞周期素依賴性激酶（cyclin-dependent kinases，CDK）活性；亦可通過TP53轉(zhuǎn)錄依賴性途徑,調(diào)控p21和Bcl-2等凋亡相關(guān)蛋白家族的表達(dá)，參與細(xì)胞周期阻滯和介導(dǎo)Caspase依賴的細(xì)胞凋亡；該復(fù)合體還可激活RAD51、BRCA1和BRCA2等蛋白介導(dǎo)的HR修復(fù)途徑或DNA依賴性蛋白激酶（DNA-dependent protein kinases，DNA-PK）、Ku70/80和XRCC4等蛋白介導(dǎo)的錯(cuò)誤傾向性DNA雙鏈斷裂修復(fù)途徑（如NHEJ），導(dǎo)致細(xì)胞基因組不穩(wěn)定。TP53的線粒體轉(zhuǎn)位，能促進(jìn)線粒體BER（mtBER），在維持mtDNA穩(wěn)定[37]或引發(fā)TP53的非轉(zhuǎn)錄依賴性細(xì)胞凋亡調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用[39]。研究發(fā)現(xiàn)，線粒體內(nèi)定位的TP53可與DNA聚合酶 pol γ結(jié)合，增強(qiáng)gap-filing酶活性[40]，亦可通過激活mtDNA的剪接切除修復(fù)8-OH-dG[41]。Rossi等[2]的研究表明，PARP-1定位于線粒體，與DNA連接酶Lig3作用，修復(fù)線粒體SSB，保持mtDNA完整。Montero等[42]研究發(fā)現(xiàn)PARP-1活性依賴于TP53，并提出TP53可通過SIRT1的去乙?；饔脕碚{(diào)節(jié)PARP-1的活性。因此，探索TP53功能狀態(tài)及其亞細(xì)胞分布對(duì)PARP-1活性及PARP-1抑制效應(yīng)的影響，有助于深入理解PARP-1抑制與抗腫瘤療效的內(nèi)在調(diào)節(jié)機(jī)制（見圖2）。

圖2 TP53經(jīng)線粒體及細(xì)胞核途徑介導(dǎo)的PARP-1抑制效應(yīng)Figure 2 Inhibition of PARP-1 mediated by TP53 through both mitochondrion and nucleus pathways

4.2 同源重組基因功能狀態(tài)及PARP-1表達(dá)影響PARP-1抑制劑對(duì)上皮性卵巢癌的治療作用

EOC對(duì)PARP-1抑制劑的敏感性主要與BRCA1/2突變有關(guān)，PARP-1抑制劑可通過合成致死機(jī)制，單獨(dú)或與化療藥物聯(lián)用殺死具有HR基因BRCA1/2突變的EOC細(xì)胞。然而，研究表明并不是所有BRCA1/2突變的EOC細(xì)胞對(duì)PARP-1抑制劑敏感。除了BRCA1/2突變的腫瘤細(xì)胞外，其他類型腫瘤細(xì)胞對(duì)PARP-1抑制劑的敏感性缺乏一定的特異性[43-44]。Gottipati等[45]研究發(fā)現(xiàn)，HR基因缺陷的細(xì)胞對(duì)PARP-1抑制劑的敏感性與PARP-1高表達(dá)緊密相關(guān)。在BRCA2、RAD54 、RAD52、BLM、WRN、XRCC3 等重要HR基因敲除后的腫瘤細(xì)胞中，PARP-1呈高表達(dá)，且對(duì)PARP-1抑制劑更加敏感；而對(duì)PARP-1抑制劑耐藥的腫瘤細(xì)胞中，只有正?；蜉^低水平的PARP-1表達(dá)。另外，PARP-1的自我修飾會(huì)致其失去活性并脫離染色體，也導(dǎo)致細(xì)胞中活性PARP-1減少。

5 展望

隨著分子醫(yī)學(xué)的發(fā)展，腫瘤治療已進(jìn)入了個(gè)體化治療時(shí)代。PARP-1抑制劑的顯著抗腫瘤活性使其有著廣闊的潛在應(yīng)用研究空間，其對(duì)BRCA1/2突變的遺傳性EOC有一定療效，且對(duì)合并BRCA缺陷綜合征的散發(fā)性EOC也顯現(xiàn)出潛在治療活性，并很有可能成為EOC化療的有效增敏劑。

PARP-1抑制劑耐藥性的產(chǎn)生被認(rèn)為是iniparib治療EOC的臨床Ⅲ期試驗(yàn)失敗的原因之一。所以，進(jìn)一步探討并明確PARP-1抑制劑的耐藥機(jī)制，對(duì)于鑒定出PARP-1抑制劑的潛在獲益人群以及在PARP-1抑制劑設(shè)計(jì)和應(yīng)用中避免耐藥性的產(chǎn)生尤其重要。由于PARP-1抑制劑發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)制與腫瘤DNA的HR修復(fù)缺陷緊密相關(guān)，因此任何可能導(dǎo)致這種修復(fù)功能恢復(fù)的因素（如BRCA基因功能的重新獲得等），都被認(rèn)為是可能的PARP-1抑制劑耐藥機(jī)制。此外，PARP-1抑制劑對(duì)腫瘤的選擇性作用被認(rèn)為是導(dǎo)致olaparib治療EOC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果不甚理想的可能原因。因此，需要對(duì)PARP-1抑制劑的作用特點(diǎn)和機(jī)制進(jìn)行更深入、透徹的研究，以拓展PARP-1抑制劑在EOC治療中的應(yīng)用。

[1]Langelier M F, Planck J L, Roy S, et al. Structural basis for DNA damage-dependent poly(ADP-ribosyl)ation by human PARP-1[J]. Science, 2012, 336(6082): 728-732.

[2]Rossi M N, Carbone M, Mostocotto C, et al. Mitochondrial localization of PARP-1 requires interaction with mitofilin and is involved in the maintenance of mitochondrial DNA integrity[J]. J Biol Chem, 2009, 284(46): 31616-31624.

[3]Sodhi R K, Singh N, Jaggi A S. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) and its therapeutic implications[J]. Vascul Pharmacol, 2010, 53(3/4): 77-87.

[4]Rouleau M, Patel A, Hendzel M J, et al. PARP inhibition: PARP1 and beyond[J]. Nat Rev Cancer, 2010, 10(4): 293-301.

[5]Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013[J]. CA Cancer J Clin, 2013, 63(1): 11-30.

[6]Fong P C, Boss D S, Yap T A, et al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers[J]. N Engl J Med, 2009, 361(2): 123-134.

[7]Sandhu S K, Omlin A, Hylands L, et al. Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors for the treatment of advanced germline BRCA2 mutant prostate cancer[J]. Ann Oncol, 2013, 24(5): 1416-1418.

[8]Gelmon K A, Tischkowitz M, Mackay H, et al. Olaparib in patients with recurrent high-grade serous or poorly differentiated ovarian carcinoma or triple-negative breast cancer: a phase 2, multicentre, open-label, nonrandomised study[J]. Lancet Oncol, 2011, 12(9): 852-861.

[9]Kaye SB, Lubinski J, Matulonis U, et al. Phase II, open-label, randomized, multicenter study comparing the efficacy and safety of olaparib, a poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor, and pegylated liposomal doxorubicin in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(4): 372-379.

[10]Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer[J]. N Engl J Med, 2012, 366(15): 1382-1392.

[11]Yap T A, Sandhu S K, Carden C P, et al. Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors: Exploiting a synthetic lethal strategy in the clinic[J]. CA Cancer J Clin, 2011, 61(1): 31-49.

[12]Bryant H E, Schultz N, Thomas H D, et al. Specifc killing of BRCA2-defcient tumours with inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase[J]. Nature, 2005, 434(7035): 913-917.

[13]Farmer H, McCabe N, Lord C J, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy[J]. Nature, 2005, 434(7035): 917-921.

[14]Underhill C, Toulmonde M, Bonnefoi H. A review of PARP inhibitors: from bench to bedside[J]. Ann Oncol, 2011, 22(2): 268-279.

[15]Cepeda V, Fuertes MA, Castilla J, et al. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) inhibitors in cancer chemotherapy[J]. Recent Pat Anticancer Drug Discov, 2006, 1(1): 39-53.

[16]Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma[J]. Nature, 2011, 474(7353): 609-615.

[17]Bast R C Jr, Mills G. B. Personalizing therapy for ovarian cancer: BRCAness and beyond[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(22): 3545-3548.

[18]Martinek I, Haldar K, Gaitskell K, et al. DNA-repair pathway inhibitors for the treatment of ovarian cancer[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2010(6): CD007929.

[19]Audeh M W, Carmichael J, Penson R T, et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial[J]. Lancet, 2010, 376(9737): 245-251.

[20]Hoeijmakers J H. DNA damage, aging, and cancer[J]. N Engl J Med, 2009, 361(15): 1475-1485.

[21]Fong P C, Yap T A, Boss D S, et al. Poly(ADP)-ribose polymerase inhibition: frequent durable responses in BRCA carrier ovarian cancer correlating with platinum-free interval[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(15): 2512-2519.

[22]Khan O A, Gore M, Lorigan P, et al. A phase I study of the safety and tolerability of olaparib (AZD2281, KU0059436) and dacarbazine in patients with advanced solid tumours[J]. Br J Cancer, 2011, 104(5): 750-755.

[23]Kummar S, Chen A, Ji J, et al. Phase I study of PARP inhibitor ABT-888 in combination with topotecan in adults with refractory solid tumors and lymphomas[J]. Cancer Res, 2011, 71(17): 5626-5634.

[24]Samol J, Ranson M, Scott E, et al. Safety and tolerability of the poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor, olaparib (AZD2281) in combination with topotecan for the treatment of patients with advanced solid tumors: a phase I study[J]. Invest New Drugs, 2012, 30(4): 1493-1500.

[25]Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(8): 852-861.

[26]Liu J F, Konstantinopoulos P A, Matulonis U A. PARP inhibitors in ovarian cancer: current status and future promise[J]. Gynecol Oncol, 2014, 133(2): 362-369.

[27]Kummar S, Kinders R, Gutierrez M E, et al. Phase 0 clinical trial of the poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor ABT-888 in patients with advanced malignancies[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(16): 2705-2011.

[28]Burgess M, Puhalla S. BRCA 1/2-Mutation Related and Sporadic Breast and Ovarian Cancers: More Alike than Different[J]. Front Oncol, 2014, 4: 19.

[29]Coleman R, Sill M, Aghajanian C, et al. A phase II evaluation of the potent, highly selective PARP inhibitor veliparib in the treatment of persistent or recurrent epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer in patients who carry a germline BRCA1 or BRCA2 mutation–a Gynecologic Oncology Group study[J]. Gynecol Oncol, 2013, 130(1): e168.

[30]Sandhu S K, Schelman W R, Wilding G., et al. The poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor niraparib (MK4827) in BRCA mutation carriers and patients with sporadic cancer: a phase 1 dose-escalation trial[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(9): 882-892.

[31]Chen X, Liu X, Wang J, et al. Functional polymorphisms of the hOGG1 gene confer risk to type 2 epithelial ovarian cancer in Chinese[J]. Int J Gynecol Cancer, 2011, 21(8): 1407-1413.

[32]Xu X, Wang Y, Guo W, et al. The signifcance of the alteration of 8-OHdG in serous ovarian carcinoma[J]. J Ovarian Res, 2013, 6(1): 74.

[33]Chen X, Zhang J, Zhang Z, et al. Cancer stem cells, epithelialmesenchymal transition, and drug resistance in high-grade ovarian serous carcinoma[J]. Hum Pathol, 2013, 44(11): 2373-2384.

[34]Chen X, Wang J, Guo W, et al. Two functional variations in 5′-UTR of hoGG1 gene associated with the risk of breast cancer in Chinese[J]. Breast Cancer Res Treat, 2011, 127(3): 795-803.

[35]Xie H, Xia K, Rong H, et al. Genetic polymorphism in hOGG1 is associated with triple-negative breast cancer risk in Chinese Han women[J]. Breast, 2013, 22(5): 707-712.

[36]Zhu M, Chen X, Zhang H, et al. AluYb8 insertion in the MUTYH gene and risk of early-onset breast and gastric cancers in the Chinese population[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2011, 12(6): 1451-1455.

[37]Woodhouse B C, Dianov G. L. Poly ADP-ribose polymerase-1: an international molecule of mystery[J]. DNA Repair (Amst), 2008, 7(7): 1077-1086.

[38]Kazak L, Reyes A, Holt I J. Minimizing the damage: repair pathways keep mitochondrial DNA intact[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012, 13(10): 659-671.Erster S, Mihara M, Kim R H, et al. In vivo mitochondrial p53

[39]translocation triggers a rapid frst wave of cell death in response to DNA damage that can precede p53 target gene activation[J]. Mol Cell Biol, 2004, 24(15): 6728-6741. de Souza-Pinto N C, Harris C C, Bohr V A. p53 functions in the

[40]incorporation step in DNA base excision repair in mouse liver mitochondria[J]. Oncogene, 2004, 23(39): 6559-6568. Chen D, Yu Z, Zhu Z, et al. The p53 pathway promotes efficient

[41]mitochondrial DNA base excision repair in colorectal cancer cells[J]. Cancer Res, 2006, 66(7): 3485-3494. Montero J, Dutta C, van Bodegom D, et al. p53 regulates a non-

[42]apoptotic death induced by ROS[J]. Cell Death Differ, 2013, 20(11): 1465-1474. Whitehurst A W, Bodemann B O, Cardenas J, et al. Synthetic lethal

[43]screen identifcation of chemosensitizer loci in cancer cells[J]. Nature, 2007, 446(7137): 815-819. Pray-Grant M G, Daniel J A, Schieltz D, et al. Chd1 chromodomain

[44]links histone H3 methylation with SAGA- and SLIK-dependent acetylation[J]. Nature, 2005, 433(7024): 434-438. Gottipati P, Vischioni B, Schultz N, et al. Poly(ADP-ribose) polymerase

[45]is hyperactivated in homologous recombination-defective cells[J]. Cancer Res, 2010, 70(13): 5389-5398.

[專家介紹] 劉琦 :女，主任醫(yī)師，教授，婦產(chǎn)科副主任，醫(yī)學(xué)博士，碩士研究生導(dǎo)師。從事婦產(chǎn)科臨床、科研、教學(xué)20余年，擅長(zhǎng)領(lǐng)域?yàn)閶D科惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜異位癥的診斷治療，以及婦科良性腫瘤的經(jīng)陰道手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)，婦科疑難癥狀的鑒別診斷等?，F(xiàn)任中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)江蘇省婦瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員，《中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》特邀編委，《江蘇醫(yī)藥》編委，《醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)》編委，《生殖醫(yī)學(xué)雜志》編委，《中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）》特邀審稿專家，《中華醫(yī)學(xué)實(shí)踐雜志》編委。

Prospect in PARP-1 Inhibitors as Targeted Therapeutics for Epithelial Ovarian Cancer

CHEN Xiaoxiang1, LIU Qi2

( 1. Department of Gynecologic Oncology, Jiangsu Cancer Hospital, Cancer Hospital Affliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210009,
China; 2. Department of Gynecology, Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command, PLA, Nanjing 210002, China)

Poly(ADP-ribose) polymerase-1(PARP-1), its function and effect in DNA damage repair were introduced. The mechanism of action, the development status and the application of PARP-1 inhibitors in the treatment of epithelial ovarian cancer were reviewed. The reasons for the failure of PARP-1 inhibitors as targeted therapeutics in clinical trials for the treatment of epithelial ovarian cancer were discussed. And the application prospect of PARP 1 inhibitors and the need for further investigation into the epithelial ovarian cancer resistance mechanisms and selectivity to PARP-1 inhibitor treatment were suggested for discussion.

PARP-1; DNA damage repair; inhibitor; epithelial ovarian cancer

R979.1; R737.31

A

1001-5094（2014）10-0722-07

接受日期：2014-08-19

項(xiàng)目資助：國(guó)家自然科學(xué)基金（No. 81472441）；江蘇省自然科學(xué)基金（No. BK20131439）；江蘇省六大人才高峰課題（No. 2013-WSN-062）

*通訊作者：劉琦 ，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師；

研究方向：卵巢癌的綜合治療；

Tel：025-80863104； E-mail：liuqi02003@aliyun.com