李娜 王燕

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis, DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism, PTE），是惡性腫瘤患者的常見并發(fā)癥。早在1865年Trousseau就發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤與靜脈血栓栓塞癥存在著聯(lián)系，研究[1,2]顯示肺癌發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險是普通人群的22倍。大部分研究關(guān)于惡性腫瘤發(fā)生血栓事件，而肺癌合并肺栓塞的研究較少，本研究旨在對我院腫瘤內(nèi)科住院患者中23例肺癌合并肺栓塞患者的臨床特點進行分析，探討其臨床特征、危險因素、生存時間，提高對本病的認識。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集于2009年6月-2013年7月在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科住院治療的1,128例肺癌患者的臨床資料，均經(jīng)病理學(xué)明確診斷肺癌，其中疑診及確診肺栓塞患者79例（7.0%），確診肺癌合并肺栓塞患者中資料完整者23例，對照組患者為隨機選取同期入院肺癌患者46例，采用性別，治療方式匹配。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) PTE的診斷按中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的《肺血栓栓塞癥診斷和治療指南》（草案）診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；急性肺栓塞診斷標(biāo)準(zhǔn)按2008 ESC（歐洲心臟病學(xué)會）急性肺栓塞診治指南[4]；按照UICC（國際抗癌聯(lián)盟）2009年修訂的肺癌分期進行分期。對照組46例患者根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)證實無肺栓塞及血栓性疾病。

1.3 資料采集 采集患者臨床資料及實驗室參數(shù)如下：性別、年齡、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病、既往治療史；血細胞計數(shù)、血生化肝腎功能、腫瘤標(biāo)記物、病理類型及分期、心電圖、下肢血管超聲、確診肺栓塞影像學(xué)依據(jù)、末次隨訪時間及死亡時間。采用電話方式隨訪，均無失訪，隨訪時間至患者死亡時間或2013年7月29日為止，存活時間以月為單位。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料，服從正態(tài)分布的應(yīng)用Mean±SD表示，兩組間的比較采用獨立樣本t檢驗，不服從正態(tài)分布的采用M±Q表示，組間率的比較采用非參數(shù)檢驗，計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，兩組間率的比較采用卡方檢驗。采用Logistic進行單因素危險分析檢驗。采用Kaplan-Meier計算患者的總生存時間。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 肺癌合并肺栓塞組患者：23例，平均年齡67.26±8.34歲，男/女：13/10，其中腺癌16例（69.6%），鱗癌4例（17.4%），小細胞肺癌3例（13.0%），分期I期+II期4例（17.4%），III期+IV期19例（82.6%）。

肺癌組患者：46例，平均年齡63.52±6.85歲，男/女：26/20，腺癌23例（50.0%），鱗癌13例（28.3%），小細胞肺癌10例（21.7%）。分期I期+II期14例（30.4%），III期+IV期32例（69.6%）（表1）。

2.2 臨床癥狀及體征 肺癌合并肺栓塞組患者：咳嗽、不明原因呼吸困難為最常見臨床癥狀，其次為咯血、心悸，肺栓塞三聯(lián)征發(fā)生率低，不明原因呼吸困難及煩躁不安較肺癌組患者發(fā)生率高（表2）。肺癌合并肺栓塞患者首發(fā)表現(xiàn)，最常見的癥狀為呼吸困難47.83%，其次為發(fā)熱、胸痛，雙肺呼吸音粗、呼吸音低為最常見體征。

2.3 實驗室檢查及影像學(xué)檢查 ①血氣分析：在未吸氧的情況下，肺癌合并肺栓塞組患者，以PO2＜80 mmHg患者多見，與肺癌組患者比較，肺癌合并肺栓塞組患者低氧更多見。②肺癌合并肺栓塞組患者與肺癌組患者的實驗室結(jié)果比較，肺癌合并肺栓塞組的血紅蛋白（hemoglobin, Hb）、白蛋白（albumin, ALB）、血氧分壓（blood oxygen pressure, PO2）較肺癌組低（P＜0.05），白細胞（leukocyte, WBC）、D-Dimer較肺癌組高（P＜0.05），兩組血小板（platelet, PLT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-pyruvic transaminase, ALT）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamic oxalacetic transaminase, AST）無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表3，表4）。③肺癌合并肺栓塞患者心電圖表現(xiàn)竇性心動過速4例（17.39%），SIQIIITIII（I導(dǎo)聯(lián)見寬大的S波，III導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)Q波、T波倒置）患者3例（13.0%），電軸右偏，肺型P波2例（8.7%），胸導(dǎo)聯(lián)T波倒置2例（8.7%），RBBB（右束支傳導(dǎo)阻滯）1例（4.35%），合并下肢深靜脈血栓患者10例（43.48%）。④肺癌合并肺栓塞患者影像學(xué)檢查，22例患者胸部強化CT提示肺動脈內(nèi)的密度充盈缺損。1例患者肺通氣血流灌注掃描提示雙肺多發(fā)血流灌注明顯減低。急性肺栓塞高?；颊?例（26.09%），低危及中?；颊?7例（73.91%）。

表 1 肺癌伴/不伴肺栓塞患者的一般臨床資料Tab 1 Clinical characteristics of LC patients with/without PTE

表 2 肺癌伴/不伴肺栓塞患者的臨床表現(xiàn)Tab 2 Clinical manifestation of LC patients with/without PTE

2.4 肺栓塞距離肺癌確診時間 23例肺癌合并肺栓塞患者中，2例（8.7%）肺栓塞發(fā)生在肺癌確診之前，21例（91.3%）發(fā)生肺癌確診后，其中最長時間為52.6個月，16例（69.57%）肺栓塞分布于肺癌確診前后5個月內(nèi)，肺栓塞發(fā)生于確診肺癌的時間中位數(shù)為3.05個月。3例（13.04%）肺癌合并肺栓塞患者于肺栓塞后24 h內(nèi)死亡，均為急性肺栓塞高危分層患者，11例（47.82%）于肺栓塞后1月內(nèi)死亡，最長生存時間為12.4個月。

2.5 單因素分析肺癌發(fā)生肺栓塞危險因素 納入肺癌伴發(fā)肺栓塞的危險因素主要有：基礎(chǔ)疾病、生活方式、治療方案、病理類型、腫瘤分期、實驗室指標(biāo)。模型Hb＜100 g/L，CEA＞10 ng/mL，WBC＞11×109/L，PO2＜80 mm/Hg，D-Dimer＞500 ng/mL。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)腺癌栓塞風(fēng)險增加了1.5倍，III期-IV期肺癌及接受化療患者栓塞風(fēng)險增加了1倍以上，此外還發(fā)現(xiàn)低血紅蛋白血癥、高白細胞血癥、高D-Dimer、低氧血癥及低蛋白血癥患者發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險增加（OR值分別為5.50、11.03、4.83、4.68、9.63），余指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異（表5）。

2.6 肺癌合并肺栓塞與肺癌組患者的生存分析 肺癌合并肺栓塞組患者的中位生存時間為7.77個月，肺癌組患者生存時間為19.27個月。對兩組患者進行Kaplan-Meier生存比較，肺癌合并肺栓塞組總生存時間明顯低于肺癌組（P=0.02）（圖1A）。

2.7 治療與轉(zhuǎn)歸 肺癌合并肺栓塞全部患者均經(jīng)低分子肝素、華法林抗凝治療，3例經(jīng)溶栓治療。高危肺栓塞患者死亡6例，中危及低危肺栓塞患者死亡10例。將肺癌合并肺栓塞患者根據(jù)治療方法分為化療組，非化療組，對總生存時間進行Kaplan-Meier生存比較，發(fā)現(xiàn)化療組生存時間高于非化療組（P＜0.05）（圖1B）。

表 3 肺癌伴/不伴肺栓塞實驗室指標(biāo)Tab 3 Laboratory index of patients in LC with/without PTE

表 4 肺癌伴/不伴肺栓塞實驗室指標(biāo)Tab 4 Laboratory index of patients in LC with/without PTE

表 5 單因素分析肺癌合并肺栓塞危險因素Tab 5 Risk factors related to PTE of LC by univarite analysis

3 討論

圖 1 生存曲線。A：肺癌合并肺栓塞與肺癌組生存分析（P=0.02）；B：肺癌合并肺栓塞化療與未化療生存分析（P=0.033）。Fig 1 Survival curve. A: survival analysis beween LC with and without PTE (P=0.02); B: survival analysis beween LC with PTE with chemotherapy and without chemotherapy (P=0.033).

肺血栓栓塞是由來自右心或靜脈系統(tǒng)的血栓阻塞肺動脈干及其分支而引發(fā)肺循環(huán)以及呼吸功能障礙的一系列病理生理變化的臨床綜合征，往往導(dǎo)致致死或致慢性肺動脈高壓，研究[5]顯示未經(jīng)治療的急性肺栓塞患者病死率高達25%-30%，VTE是惡性腫瘤常見并發(fā)癥及第二大死亡原因。因此，了解肺癌合并肺栓塞的臨床表現(xiàn)，動態(tài)實驗室檢查和危險因素尤為重要。

本研究中肺癌合并肺栓塞患者最常見臨床表現(xiàn)為咳嗽、不明原因呼吸困難、咯血，這些癥狀雖然不是肺栓塞所特有的，但不明原因呼吸困難、煩躁不安明顯高于肺癌組，因此肺癌患者出現(xiàn)上述癥狀要高度警惕肺栓塞。

根據(jù)Khorana設(shè)計的腫瘤患者VTE發(fā)生率的評分標(biāo)準(zhǔn)[6]，分析肺癌合并肺栓塞的危險因素，本組研究中，高白細胞血癥的肺癌患者繼發(fā)肺栓塞的風(fēng)險增高達10倍，可能機制為白細胞激活血小板和血管內(nèi)皮細胞，并同時與這兩種細胞相互作用，分泌組織因子及血管內(nèi)皮生長因子，促進血栓形成[7]。本研究中Hb＜100 g/L的患者發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險增加4.5倍，歐洲癌癥貧血調(diào)查組研究肺癌貧血發(fā)生率為77%，且有研究[8]顯示Hb升高是肺癌合并肺栓塞的危險因素，因此血紅蛋白作為肺癌患者預(yù)測肺栓塞的指標(biāo)有待進一步研究。許多研究顯示D-Dimer診斷PTE的陰性預(yù)測值較高，敏感性差，可作為PTE的排除標(biāo)準(zhǔn)，本組研究中D-Dimer＞500 ng/mL肺癌患者發(fā)生肺栓塞風(fēng)險增加3.8倍，D-Dimer可作為肺癌患者預(yù)測肺栓塞的指標(biāo)[9]。本組研究中動態(tài)觀察肺栓塞前后心電圖變化出現(xiàn)3例SIQIIITIII（13.0%），其次有胸導(dǎo)聯(lián)T波倒置，RBBB，有研究顯示，肺栓塞動態(tài)心電圖表現(xiàn)可表現(xiàn)為房性心律失常、RBBB、ST段壓低、ST段抬高、異常Q波和肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓，警惕臨床工作者應(yīng)注意肺癌患者心電圖變化，提高肺栓塞診斷意識。

本組研究中肺腺癌16例（69.6%）發(fā)生肺栓塞，肺腺癌患者發(fā)生肺栓塞風(fēng)險增加1.1倍，與研究相符，原因可能為肺腺癌細胞產(chǎn)生的組織蛋白酶激活機體凝血系統(tǒng)，并分泌粘液蛋白，引起機體變態(tài)反應(yīng)，使血管內(nèi)膜及周圍組織退變、纖維素樣變和上皮細胞脫落，造成局部血栓形成，腫瘤粘蛋白可單獨激活血小板并產(chǎn)生經(jīng)典的彌漫性凝血引發(fā)Trousseau綜合征[10,11]。

研究顯示肺栓塞可能是惡性腫瘤的首發(fā)癥狀，4%-12%的患者VTE確診伴隨惡性腫瘤，本研究中16例（69.57%）肺栓塞分布于肺癌確診前后5個月內(nèi)，其中2例肺栓塞為肺癌的首發(fā)癥狀，與研究相符，VTE在腫瘤確診的最初3個月內(nèi)發(fā)病率最高，約增加53倍，隨后發(fā)病率降低[2]。腫瘤引起機體體液變化激活了凝血系統(tǒng)，同時初期腫瘤治療會激發(fā)其高凝狀態(tài)。

本組研究中，肺癌合并肺栓塞組患者13例接受過含鉑兩藥化療藥物，3例接受過靶向藥物治療，肺癌患者化療發(fā)生肺栓塞風(fēng)險增加1.38倍，有文獻[12]報道惡性腫瘤患者系統(tǒng)化療后發(fā)生深靜脈血栓的概率是普通人群的2倍-6倍。原因可能是化療、激素、靶向藥物治療可破壞腫瘤細胞誘發(fā)急性腫瘤溶解綜合征，可加重患者高凝狀態(tài)引發(fā)血栓。肺癌合并肺栓塞化療患者的生存時間較肺癌患者高，說明抗腫瘤治療雖增加肺癌合并肺栓塞肺癌患者的肺栓塞風(fēng)險，但是對于肺癌患者的生存仍有益。

本研究中肺癌合并肺栓塞組患者生存時間明顯低于肺癌組患者，9例患者（42.9%）于肺栓塞確診后1月內(nèi)死亡，與Chuang研究[10]相符，需要進一步研究肺癌合并肺栓塞后治療對其生存期的影響。肺癌患者一旦發(fā)生肺栓塞，導(dǎo)致其生存期縮短，治療難度增加，治療費用增高，后果嚴(yán)重，因此早期診斷及預(yù)防顯得尤為重要。本研究有很多局限性，一方面入組患者較少，不能反映總體肺癌合并肺栓塞患者的臨床特點，另一方面，對照組肺癌患者亞臨床靜脈栓不能排除。總之，肺癌患者出現(xiàn)不明原因呼吸困難、煩躁不安時及時行實驗室及影像學(xué)檢查，提高肺栓塞的診斷意識。