王子惠, 韓菲菲, 劉麗宏

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 藥事部, 北京, 100020)

消化性潰瘍作為臨床常見病，具有復(fù)雜的發(fā)病機制。根據(jù)近年來對胃壁細(xì)胞分泌功能及胃黏膜防御功能的研究，目前臨床上治療消化性潰瘍的首選藥物是抑酸藥物，通常包括質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)和H2受體拮抗劑(H2As)[1-2]。隨著抑酸藥物的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)的報道也逐漸增多，其中孕期服用抑酸藥物的不良反應(yīng)尤其是對后代的影響較為罕見，相關(guān)抑酸藥物說明書上也只有“孕婦慎用”幾個字。作者對國外相關(guān)文獻進行檢索，統(tǒng)計分析并總結(jié)了孕期服用抑酸藥與后代發(fā)生兒童哮喘的關(guān)系，通過Meta分析計算合并OR值，為孕婦服用抑酸藥的安全性評估提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、美國MEDLINE數(shù)據(jù)庫和荷蘭EMBASE數(shù)據(jù)庫檢索, 以及文獻追溯等途徑收集國內(nèi)外20世紀(jì)70年代至今公開發(fā)表的研究孕期服用抑酸藥與后代兒童哮喘關(guān)系的文獻資料共計8篇。文獻資料的納入標(biāo)準(zhǔn): ① 發(fā)表時間為20世紀(jì)70年代至今; ② 獨立的病例對照研究; ③ 研究的問題為孕期服用抑酸藥與后代兒童哮喘的關(guān)系; ④ 各獨立研究均計算OR值。根據(jù)以上納入標(biāo)準(zhǔn), 對收集到的8篇文獻進行質(zhì)量評價, 剔除重復(fù)報告、研究質(zhì)量差、信息少或數(shù)據(jù)不完整而無法利用的文獻后,納入此次分析的文獻共計5篇[3-7](見圖1)。

圖1 文獻資料的納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Review Manager 5.2分析軟件對5篇文獻進行Meta分析。將各個獨立研究分別按照作者姓名首字母順序排列,以孕期服用質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑和總抑酸藥分別進行Meta分析，并用森林圖法表示結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1 文獻的基本情況

8篇文獻的發(fā)表時間從2008—2013年,均為國外研究，經(jīng)質(zhì)量評價篩選出5篇。實驗數(shù)共計9 261例, 對照數(shù)共計629 408例。通過計算實驗組和對照組發(fā)生兒童哮喘的百分比，作者發(fā)現(xiàn)實驗組發(fā)生兒童哮喘的百分比均高于對照組。由此可見，孕期服用抑酸藥，后代更易發(fā)生兒童哮喘(見表1)。

表1 納入Meta分析的文章孕期用藥數(shù)據(jù)統(tǒng)計[n(%)]

2.2 孕期服用質(zhì)子泵抑制劑與后代發(fā)生兒童哮喘關(guān)系的Meta分析

在5篇挑選出的文章中，有3篇對于質(zhì)子泵抑制劑與后代發(fā)生兒童哮喘的關(guān)系單獨進行了分析，根據(jù)其異質(zhì)性分析，該研究應(yīng)采用固定樣本模型。綜合結(jié)果具有顯著差異(Z=6.56,P<0.001), 即孕期服用抑酸藥與兒童哮喘的發(fā)生關(guān)聯(lián)明顯,并OR值為1.42, OR 95% CI為1.28～1.58。

2.3 孕期服用H2受體拮抗劑與后代發(fā)生兒童哮喘關(guān)系的Meta分析

在5篇挑選出的文章中，有3篇對于H2受體拮抗劑與后代發(fā)生兒童哮喘的關(guān)系單獨進行了分析，根據(jù)其異質(zhì)性分析，該研究應(yīng)采用固定樣本模型。綜合結(jié)果具有顯著差異(Z=9.00,P<0.001), 即孕期服用抑酸藥與兒童哮喘的發(fā)生關(guān)聯(lián)明顯,并OR值為1.70, OR 95% CI 為1.52～1.91。

2.4 孕期服用抑酸藥與后代發(fā)生兒童哮喘關(guān)系的Meta分析

在5篇挑選出的文章中，有4篇對于總抑酸藥(包括質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑及其他類抑酸藥)與后代發(fā)生兒童哮喘的關(guān)系進行了分析，根據(jù)其異質(zhì)性分析，該研究應(yīng)采用隨機效應(yīng)模型。綜合結(jié)果具有顯著性(Z=3.55,P<0.001), 即孕期服用抑酸藥與兒童哮喘的發(fā)生關(guān)聯(lián)明顯,并OR值為1.38, OR 95% CI為1.15～1.65。

3 討 論

兒童哮喘是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果[8], 在環(huán)境因素中, 藥物性影響一直是備受關(guān)注的焦點之一, 同時抑酸藥也是臨床藥物不良反應(yīng)咨詢中最常見的咨詢藥物之一。為進一步了解孕期服用抑酸藥是否與兒童哮喘的發(fā)生有關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)大小, 有必要對多個獨立研究結(jié)果進行系統(tǒng)的綜合評價和定量分析。

Meta分析作為對具有相同目的且相互獨立的多個研究結(jié)果進行系統(tǒng)的綜合評價和定量分析的研究方法, 在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域得到了越來越廣泛的應(yīng)用。本次研究應(yīng)用Meta分析的統(tǒng)計方法, 系統(tǒng)評價了針對孕婦服用抑酸藥與后代兒童哮喘關(guān)系的5個國外病例對照研究的研究結(jié)果。結(jié)果顯示, 母親孕期服用抑酸藥與后代兒童哮喘發(fā)生有明顯關(guān)聯(lián), 服用抑酸藥的孕婦所生新生兒發(fā)生哮喘、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎等的變應(yīng)原性疾病的危險性是不服用該藥的1.38倍(OR值=1.38, OR 95%CI為1.15～1.65)。

孕期服用抑酸藥導(dǎo)致后代兒童哮喘發(fā)病率增加的機制仍不十分清楚, 有文獻報道可能是抑酸藥可以通過胎盤, 在器官形成期對胎兒的免疫系統(tǒng)發(fā)育造成影響[3, 9-11]。

文獻[3-5]報道, 孕期服用抑酸藥導(dǎo)致后代兒童哮喘的發(fā)病率增加還受到服用的時期、劑量等因素的影響, 但現(xiàn)有文獻中的相關(guān)信息較為局限, 不能對孕婦服用抑酸藥的原因、服用時間、劑量等與出生缺陷發(fā)生的關(guān)系作更為詳細(xì)的分析, 在一定程度上可能對結(jié)論有影響。另有文獻[12-14]報道, 孕期服用小劑量抑酸藥可以治療消化道潰瘍。因此,設(shè)計多中心、大樣本、隨機、雙盲對照試驗進一步對孕婦服用抑酸藥與妊娠結(jié)局的安全性進行評價十分必要。

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