宋 波，武柏林，徐岳宗，劉士鵬，高天陽(yáng)，牛玉杰*(.河北醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院勞動(dòng)衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生教研室，河北 石家莊 05007；.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，河北 石家莊 050000；.河北省河間市疾病預(yù)防控制中心，河北 河間 06450)

·論著·

職業(yè)性慢性鉛中毒腦改變的磁共振成像和磁共振波譜研究

宋 波1，武柏林2，徐岳宗3，劉士鵬1，高天陽(yáng)1，牛玉杰1*
(1.河北醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院勞動(dòng)衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生教研室，河北 石家莊 050017；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，河北 石家莊 050000；3.河北省河間市疾病預(yù)防控制中心，河北 河間 062450)

目的應(yīng)用磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy,MRS)技術(shù)對(duì)職業(yè)性慢性鉛中毒患者腦海馬體積和腦代謝物含量進(jìn)行檢查，探討職業(yè)性慢性鉛中毒患者的海馬容量和相關(guān)區(qū)域腦代謝物改變與記憶力改變的關(guān)系。方法以8例職業(yè)性鉛中毒工人為研究對(duì)象(工齡6～37年)，按性別、年齡因素匹配健康對(duì)照者8例，利用MRS技術(shù)檢測(cè)其相關(guān)腦區(qū)N-乙酰天門冬氨酸(N-acetyl aspartate,NAA)、脂質(zhì)(lipid，Lip)、膽堿(choline，Cho)、谷氨酰胺和谷氨酸復(fù)合物(glutamate and glutamine,Glx)、乳酸(lactate,Lac)和肌醇(myoinositol，MI)水平，分別與肌酸和磷酸肌酸(creatine and phosphocreatine，Cr)水平相比并以此代表該代謝物的水平。通過三維T1加權(quán)MRI測(cè)量海馬體積。利用韋氏記憶量表測(cè)試記憶能力。結(jié)果慢性鉛中毒組額葉、基底節(jié)和海馬的NAA/Cr比值，基底節(jié)和海馬的MI/Cr比值，以及海馬體積顯著區(qū)別于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論職業(yè)性慢性鉛暴露可以引起腦結(jié)構(gòu)和代謝的改變，這可能是記憶力損傷的原因。

中毒，神經(jīng)系統(tǒng)，成年人；磁共振成像； 磁共振波譜學(xué)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是鉛毒性最敏感的靶器官之一，鉛可引起兒童及成人學(xué)習(xí)記憶能力損傷。磁共振成像(magneticresonanceimaging，MRI)是利用人體內(nèi)豐富的氫核在強(qiáng)磁場(chǎng)內(nèi)發(fā)生共振產(chǎn)生信號(hào)，以信號(hào)的形式反映圖像信息并能進(jìn)行半定量分析，可以對(duì)腦結(jié)構(gòu)變化進(jìn)行高分辨率的診斷[1]。磁共振波譜(magneticresonancespectroscopy，MRS)是利用磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用，對(duì)一系列特定原子核及其化合物進(jìn)行分析，以氫質(zhì)子波譜(1H-MRS) 技術(shù)最為常用。目前，由于認(rèn)識(shí)水平及檢測(cè)條件的限制，運(yùn)用MRI及MRS技術(shù)對(duì)鉛中毒患者腦改變的研究還較少，現(xiàn)有研究結(jié)果也不一致，并且多為橫斷面研究，缺乏更有價(jià)值的縱向研究。本研究以職業(yè)性慢性鉛中毒患者為研究對(duì)象，運(yùn)用MRI及MRS技術(shù)觀察其腦改變，旨在進(jìn)一步揭示慢性鉛中毒患者腦改變的規(guī)律，并且將持續(xù)觀察這種改變是否具有可逆性。

1 資料與方法

1.1 一般資料：依據(jù)我國(guó)《職業(yè)性慢性鉛中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)GBZ37-2002》及《職工工傷與職業(yè)病致殘程度鑒定GB/T16180》，選取河北省某市某冶煉廠職工2011年8月—2012年8月體檢發(fā)現(xiàn)的全血鉛水平>400μg/L的職工為研究對(duì)象，排除曾患腦血管病、腦外傷或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者，排除近期使用過麻醉藥品者。最終8例男性患者入選，年齡28～55歲，平均(39.41±6.25)歲；工齡6～37年，平均(18.32±2.74)年。按年齡因素進(jìn)行匹配，選取8例河北省石家莊市某醫(yī)院的男性醫(yī)護(hù)人員為健康對(duì)照組，年齡22～57歲，平均(35.52±5.15)歲。2組年齡、工齡，吸煙、飲酒數(shù)量，高血壓、心臟病、糖尿病病史差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 儀器和材料：TAS-990AFG型原子吸收分光光度計(jì)(北京普析通用儀器設(shè)備有限公司)，CFH-986型石墨爐電加熱器(北京普析通用儀器設(shè)備有限公司)，MDS型微波消解儀(上海新儀微波化學(xué)科技有限公司)。SigmaEXCITE3.0T高分辨MRI(美國(guó)GE公司)，AW4.2工作站(美國(guó)GE公司)。鈣、鉛標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液(1 000g/L)(北京標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研究所)，硝酸、過氧化氫、醋酸鉛(優(yōu)級(jí)純，天津永大化學(xué)試劑有限公司)，自制三重蒸餾去離子水。

1.3 記憶力測(cè)試：采用韋氏成人記憶量表第4版(WAIS-WMS-Ⅳ)，對(duì)病例、對(duì)照者進(jìn)行記憶力測(cè)試，計(jì)算其平均記憶商數(shù)[2]。

1.4 血鉛水平測(cè)定: 在記憶力測(cè)試的當(dāng)天，對(duì)2組受試者進(jìn)行全血鉛水平測(cè)定，取2～3mL靜脈血，抗凝，-4℃保存。鉛含量測(cè)定使用石墨爐電加熱-原子吸收分光光度法，在283.3nm波長(zhǎng)下進(jìn)行測(cè)定，方法同我們以往的研究[3]。

1.5 圖像采集：在記憶力測(cè)試的當(dāng)天行MRI掃描。采用GESigma3.0TExciteHDMR系統(tǒng)，標(biāo)準(zhǔn)8通道頭線圈，所有患者及對(duì)照首先行純軸位FRFSE-T2WI(T2weightedimaging，T2WI)，掃描參數(shù)為TR/TE5100/118ms，層厚6mm，間隔1.0mm矩陣512×256，F(xiàn)OV24cm×24cm。海馬掃描采用FSPGR3DT1序列， 采用垂直于海馬長(zhǎng)軸的斜冠狀位，掃描參數(shù)為TR1950ms，TE58ms，TI920ms，層厚4mm，無間隔(圖1)。選擇PRESS-SV短回波序列(TE35ms)行單體素MRS檢查，以純軸位T2WI定位，掃描參數(shù)為TR/TE1500/35，F(xiàn)OV24cm×24cm，激勵(lì)次數(shù)8次，體素大小2cm×2cm×2cm。選擇3個(gè)興趣區(qū)，分別位于額葉、基底節(jié)(殼核及蒼白球)、海馬，參照冠狀位及矢狀位相應(yīng)層面選擇恰當(dāng)位置，盡量避開腦池、顱骨和氣體。在興趣區(qū)切線位手動(dòng)增加飽和帶(圖2)。

圖1 在垂直于海馬長(zhǎng)軸的斜冠狀面上標(biāo)出海馬尾(A)至海馬頭(B)的輪廓Figure1Theoutlineofhippocampalhead(A)andtail(B)atalllevelsofcoronal

圖2 在矢狀面垂直于海馬長(zhǎng)軸定位3DT1WI圖像Figure2 3DT1WIwasobtainedbyperpendiculartothehippocampallongaxisinthesagittal

1.6 圖像后處理及分析：將FSPGR3DT1原始數(shù)據(jù)輸送到SigmaEXCITE3.0TADW4.2工作站系統(tǒng)處理。在三維定位圖像上自冠狀面上從前向后(同時(shí)參照矢狀和橫斷面圖像)逐層描繪海馬頭至海馬尾部輪廓(描繪筆尖可以精確到1mm)，去除頭皮、顱骨，待全部描繪完畢后，三維分析軟件自動(dòng)保留描繪的興趣區(qū)并計(jì)算出描繪的腦體積(圖3)，本研究的體積單位為mm3。16例測(cè)量工作均由一人測(cè)量完成。具體方法同我們以前的研究[4]。MRS分析主要觀察指標(biāo)包括肌酸和磷酸肌酸(creatineandphosphocreatine，Cr)、N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、脂質(zhì)(lipid，Lip)、膽堿(choline，Cho)、谷氨酰胺和谷氨酸復(fù)合物(glutamateandglutamine,Glx)、乳酸(lactate,Lac)和

肌醇(myoinositol，MI)。工作站自帶軟件計(jì)算每個(gè)興趣區(qū)MRS譜線上Cr、NAA、Lip、Cho、Glx、Lac和MI共振峰的曲線下面積。數(shù)據(jù)采集者不了解觀察對(duì)象的分組情況。

圖3 海馬MRS興趣區(qū)的定位(A)及相應(yīng)譜線(B)Figure3Theregionofinterestathippocampus(A)andthecorrespondingspectrum(B)

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。2組間血鉛水平、平均記憶商數(shù)、海馬體積及MRS參數(shù)比較采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)；相關(guān)分析采用Spearman秩相關(guān)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組血鉛水平、記憶商數(shù)和海馬體積變化：按照我國(guó)《職業(yè)性慢性鉛中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)GBZ37-2002》及《職工工傷與職業(yè)病致殘程度鑒定GB/T16180》，本次體檢發(fā)現(xiàn)的鉛中毒患者中，屬于觀察對(duì)象的(400μg≤血鉛水平<600μg/L)3例，輕度中毒的(血鉛水平≥600μg/L)3例，中度中毒的(血鉛水平≥600μg/L，輕度中毒性周圍神經(jīng)病)的2例，重度中毒的0例。2例50歲以上鉛中毒病例有腦溝變寬等輕度的腦萎縮現(xiàn)象。1例鉛中毒患者T2WI兩側(cè)放射冠小斑片狀高信號(hào)，提示既往腔隙性腦梗死。其余患者常規(guī)MRI序列掃描未見明顯異常信號(hào)。鉛中毒組血鉛水平、記憶商數(shù)明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，左側(cè)和右側(cè)海馬體積明顯少于對(duì)照組(P<0.05)，左右兩側(cè)海馬體積之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

GroupsBloodlead(μg/L)MemoryquotientHippocampalvolume(mm3)LeftRightLeadpoisoned679．25±57．2961．25±13．5142071．25±219．672027．43±207．48Control76．84±10．9712．54±4．5862245．43±299．452182．97±286．44 t34．50036．00033．50036．000 P<0．05<0．05<0．05<0．05

2.2 MRS檢測(cè)結(jié)果：1H-MRS觀察到各代謝物共振峰顯示良好。Cr峰見于3.0～3.94ppm，NAA峰位于2.02ppm， Lip峰位于0.9～1.3ppm，Cho峰位于位于3.2 ppm，MI共振峰位于3.56～3.65ppm，而Glx及Lac共振峰峰高較低，難以準(zhǔn)確辨認(rèn)(圖2)。Cr共振峰比較穩(wěn)定，用作內(nèi)參照，分別記錄3個(gè)興趣區(qū)(額葉、基底神經(jīng)節(jié)、海馬)的NAA/Cr、Lip/Cr、Cho/Cr和MI/Cr峰面積比值。與對(duì)照組比較，鉛中毒組額葉、基底節(jié)和海馬的NAA/Cr比值均明顯降低(P<0.05)，基底節(jié)、海馬的MI/Cr比值均明顯升高(P<0.05)，3個(gè)興趣區(qū)的Lip/Cr、Cho/Cr比值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3 相關(guān)性分析：鉛中毒組的血鉛水平與其左右兩側(cè)海馬體積的平均值、Lip/Cr比值、Cho/Cr比值之間無明顯相關(guān)(P>0.05)，與其海馬的NAA/Cr比值呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)，與其海馬的MI/Cr比值呈正相關(guān)(P<0.01)，見表3。

GroupsFrontallobeNAA/CrLip/CrCho/CrMI/CrLeadpoisoned1．33±0．160．43±0．191．21±0．200．68±0．10Control1．59±0．210．38±0．080．96±0．120．67±0．14 t33．50032．50023．00028．500 P<0．05>0．05>0．05>0．05GroupsBasalgangliaNAA/CrLip/CrCho/CrMI/CrLeadpoisoned1．12±0．200．44±0．090．69±0．140．76±0．28Control1．35±0．090．38±0．050．73±0．060．60±0．13 t34．50031．50029．00036．000 P<0．05>0．05>0．05<0．05GroupsHippocampusNAA/CrLip/CrCho/CrMI/CrLeadpoisoned1．24±0．180．42±0．171．10±0．290．89±0．100Control1．45±0．160．38±0．070．97±0．120．77±0．12 t36．00031．00023．00033．500 P<0．05>0．05>0．05<0．05

BloodleadHippocampusvolumeLeftRightNAA/CrLip/CrCho/CrMI/Crrs-0．271-0．140-0．4640．3270．2580．523P>0．05>0．05<0．01>0．05>0．05<0．01

3 討 論

已有較多的研究證實(shí)重金屬鉛可以損傷神經(jīng)系統(tǒng)的功能，如頭暈、頭痛、記憶力下降、全身不適等中毒性類神經(jīng)征，感覺、運(yùn)動(dòng)障礙等周圍神經(jīng)病，而且損傷會(huì)持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間[5-6]。職業(yè)性鉛中毒的檢出率并不低，行業(yè)分布也較為廣泛，研究職業(yè)性鉛中毒患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)結(jié)構(gòu)、代謝狀況的改變有很重要的意義。已有研究顯示，慢性鉛暴露可以導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)的改變，如有機(jī)鉛作業(yè)工人在認(rèn)知功能障礙的同時(shí)，出現(xiàn)額葉、扣帶回、島葉等腦區(qū)灰質(zhì)容積減小，以及頂葉白質(zhì)容積減少[7]；來自Cincinnati Lead Study項(xiàng)目的資料顯示，成年人 (20.8±1.5)歲腦灰質(zhì)容量的降低與其在3～6歲時(shí)的血鉛水平成正比[8]；熔鉛作業(yè)工人(工齡1～26年)中，有23%的人可以觀察到腦白質(zhì)容量降低[9]；出生前染鉛組恒河猴右大腦半球白質(zhì)容積明顯減少，左右兩側(cè)側(cè)腦室容積均增大[10]。本研究顯示個(gè)別鉛中毒病例有腦溝變寬等輕度的腦萎縮現(xiàn)象，受限于缺乏敏感的測(cè)量分析軟件，我們未能對(duì)觀察對(duì)象各腦區(qū)的形態(tài)改變進(jìn)行測(cè)量。但相對(duì)來說，腦海馬體積的測(cè)量較為容易實(shí)現(xiàn)，結(jié)果也較為準(zhǔn)確。本研究顯示職業(yè)性鉛中毒患者(工齡6～37年)左右兩側(cè)海馬體積均較對(duì)照組減小，左右兩側(cè)海馬體積之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與此同時(shí)，鉛中毒組患者的記憶能力明顯低于對(duì)照組。腦海馬是學(xué)習(xí)記憶的相關(guān)中樞，海馬的體積可反映神經(jīng)元的數(shù)量，海馬體積減小可認(rèn)為是神經(jīng)元的丟失，應(yīng)該是記憶能力損傷的原因之一。本研究結(jié)果與已有的研究報(bào)道一致，證實(shí)慢性鉛中毒可導(dǎo)致海馬體積減小[11-14]。由于觀察例數(shù)有限，本研究未能進(jìn)一步證實(shí)慢性鉛中毒病例血鉛濃度與海馬體積之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。

我們認(rèn)為腦海馬體積減小，并不能全部地揭示記憶能力損傷的原因。海馬與其他腦區(qū)的聯(lián)系十分緊密、復(fù)雜，我們對(duì)患者全腦的代謝改變同樣感興趣，MRS技術(shù)為我們提供了研究的機(jī)會(huì)。MRS通過采集特定體素化學(xué)位移的射頻脈沖信號(hào)分辨神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)，采集到的譜線最多可以區(qū)分80多種腦代謝物或影像因素，其中1H-MRS可以區(qū)分大約15種代謝物[15]。本研究顯示鉛中毒組額葉、基底節(jié)和海馬部位的一些代謝物含量發(fā)生了改變，與對(duì)照組相比，鉛中毒組額葉、基底節(jié)和海馬的NAA/Cr比值均明顯降低，基底節(jié)、海馬的MI/Cr比值明顯升高，而同一觀察區(qū)域的Lip/Cr、Cho/Cr比值均無明顯改變。我們觀察到的NAA水平下降與已有的報(bào)道較為一致[1，6，11，16-17]。NAA下降通常被認(rèn)為是神經(jīng)元和軸突損害或丟失的標(biāo)記。本研究顯示海馬NAA/Cr比值降低，并進(jìn)一步揭示血鉛濃度與其海馬的NAA/Cr比值呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)慢性鉛中毒損傷了海馬神經(jīng)元的代謝，也解釋了我們觀察到的海馬體積減小的可能原因。我們檢測(cè)到鉛中毒組額葉、基底節(jié)NAA/Cr比值降低，但沒有觀察到其結(jié)構(gòu)、體積的明顯變化，說明不同腦區(qū)可能對(duì)鉛毒性存在不同的耐受性和損傷修復(fù)能力。Lip、Cho水平的改變被認(rèn)為是神經(jīng)元分解、壞死，髓鞘形成和膠質(zhì)增生的標(biāo)志，但在有些研究報(bào)告中提到的腦內(nèi)Lip、Cho水平的改變[18-19]，我們并沒有觀察到，這也許是樣本例數(shù)較少、測(cè)量軟件不同所致。我們將繼續(xù)觀察鉛中毒患者腦MRS參數(shù)的變化，以揭示鉛神經(jīng)毒性的規(guī)律及機(jī)制。

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)發(fā)育、突觸傳遞、神經(jīng)組織修復(fù)與再生、神經(jīng)免疫都起著十分重要的作用。我們以前的研究曾證實(shí)母體孕期低水平鉛暴露，可誘導(dǎo)子代大鼠海馬組織膠質(zhì)原纖維酸性mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)增加，我們認(rèn)為這可能提示了膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)鉛神經(jīng)損傷的修復(fù)[20]。MI主要存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，具有調(diào)節(jié)滲透壓、營(yíng)養(yǎng)細(xì)胞、抗氧化作用及生成表面活性物質(zhì)等作用。本研究顯示，與對(duì)照組相比，鉛中毒組基底節(jié)、海馬的MI/Cr比值明顯高于對(duì)照組，同時(shí)進(jìn)一步證實(shí)慢性鉛中毒患者的血鉛濃度與海馬的MI/Cr比值呈正相關(guān)，這與已有的報(bào)道并完全不一致[16,21]。基底節(jié)和海馬具有較高的氧化代謝率，富含高密度的不飽和脂肪酸，特別易受自由基的攻擊，對(duì)外來化合物的毒性十分易感，我們推測(cè)本研究觀察到的MI 變化，也許反映了鉛中毒后腦內(nèi)膠質(zhì)增生，屬于機(jī)體對(duì)損傷的修復(fù)。神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的聯(lián)系十分緊密、復(fù)雜，我們推測(cè)膠質(zhì)增生是鉛的毒性作用、神經(jīng)元代謝持續(xù)異常所共同誘導(dǎo)的結(jié)果。

我們將對(duì)有關(guān)鉛中毒病例持續(xù)地進(jìn)行觀察研究，以揭示腦形態(tài)、代謝改變與學(xué)習(xí)記憶能力改變的關(guān)系。

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(本文編輯：許卓文)

CENTRALNERVOUSSYSTEMDAMAGESDUETOCHRONICLEADPOISONINGANEUROIMAGINGSTUDYWITHMAGNETICRESONANCEIMAGINGANDPROTONMAGNETICRESONANCESPECTROSCOPY

SONGBo1,WUBailin2,XUYuezong3,LIUShipeng1,GAOTianyang1,NIUYujie1*
(1.DepartmentofOccupationalandEnvironmentalHealth,SchoolofPublicHealth,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China;2.DepartmentofRadiology,theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000,China; 3.HejianCenterforDiseasesControlandPrevention,HebeiProvince,Hejian062450,China)

ObjectiveWeexaminedtypicalchangesinhippocampusvolumeandmetaboliteratiosintheworkerschronicallyexposedtolead,andcomparedwiththoseofcontrolindividuals,usingmagneticresonanceimaging(MRI)andprotonmagneticresonancespectroscopy(1H-MRS),then,investigatedwhetheranabnormalityinbraincapacityormetabolismassociatedwithmemorychanges.MethodsThesubjectsincluded8workerschronicallyexposedtolead(jobyears6-37)and8genderageandmatchedhealthypeople,MRSwasusedintherelatedregionofthebraintodetectN-acetylaspartate(NAA),lipid(Lip),choline(Cho),glutamateandglutamine(Glx),Lactate(Lac)andmyoinositol(mI)levels,andeachitemwasexpressedrespectivelyasaratiotocreatineandphosphocreatine(Cr).Wealsoassessedthehippocampusvolumeon3DT1-weightedMRI.Neurobehavioraltestswerealsoperformedtodefinememorystatus.ResultsNAA/Crratiointhefrontallobe,basalgangliaandhippocampus,MI/Crratioinbasalgangliaandhippocampus,andthehippocampalvolumeweresignificantlydifferenttothoseofcontrolsubjects(P<0.05).Fortheworkersconformedleadpoisoned,thebloodleadconcentrationwassignificantlycorrelatedwithMI/Crratio,NAA/Crratiointhehippocampusaswellashippocampusvolume(P<0.05).ConclusionOccupationalexposuretoleadmaycausesubtlestructuralandfunctionalalterationinhumanbrains,whichmaybeonereasonofmemorylost.

leadpoisoing,nervoussystem,adult;magneticreonanceimaging;magneticresonancespectroscopy

2014-05-15；

2014-10-09

河北省科技廳基金項(xiàng)目(132777140)；河北省計(jì)劃生育委員會(huì)研究基金(2013-A09)

宋波(1973-)，男，河北張家口人，河北醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院副教授，醫(yī)學(xué)碩士，從事神經(jīng)毒理和遺傳毒理學(xué)研究。

*通訊作者。E-mail: yjniu@hebmu.edu.cn

R735.7

A

1007-3205(2014)11-1285-06

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.11.013