惠 歌, 廉冬雪, 王俊淞, 張義梅, 王 沛*

(1.長春中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院, 吉林 長春 130117;2.昆明理工大學(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院, 云南 昆明 650500;3.吉林省中醫(yī)中藥研究院, 吉林 長春 130021)

痛風(fēng)顆粒劑制備工藝研究

惠 歌1, 廉冬雪1, 王俊淞2, 張義梅3, 王 沛1*

(1.長春中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院, 吉林 長春 130117;2.昆明理工大學(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院, 云南 昆明 650500;3.吉林省中醫(yī)中藥研究院, 吉林 長春 130021)

為確定痛風(fēng)顆粒劑處方組成及制備工藝，采用單因素比較試驗(yàn)的方法，以臨床制劑學(xué)參數(shù)為主要考察指標(biāo)，篩選該制劑的最優(yōu)處方及制備工藝路線，得到了最優(yōu)主藥與輔料處方比為1∶6.5∶2.5。該處方優(yōu)化合理，制得的制劑符合設(shè)計要求。

痛風(fēng)顆粒; 制劑學(xué); 優(yōu)化試驗(yàn)

0 引 言

痛風(fēng)顆粒是采用商品名為痛風(fēng)立消的化合物為主要原料制備成的臨床用顆粒制劑。痛風(fēng)立消是具有抗痛風(fēng)活性的化合物，經(jīng)研究證明，其臨床療效好，副作用小，為了臨床應(yīng)用的需要，文中對該化合物的制劑工藝進(jìn)行了較為科學(xué)的研究。

1 儀器與試劑

AR-2141型電子天平,梅特勒-托利多儀器股份有限公司;

干燥箱,上?？茖W(xué)儀器廠股份有限公司;

藥物溶出度儀(型號：RC-2-6C-2),上海藥檢儀器股份有限公司;

紫外可見分光光度計,日本島津。

微晶纖維素,湖州展望有限公司;

淀粉,國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;

乳糖,上海山浦化工有限公司;

羧甲基纖維素鈉,天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1劑型的選擇

本藥物制劑用于臨床痛風(fēng)病的治療。痛風(fēng)病是血中尿酸濃度超過正常值而導(dǎo)致的一種全身性的疾病。根據(jù)臨床治療的需要，經(jīng)過多次試驗(yàn)，擬選擇口服固體顆粒制劑，其具有劑量準(zhǔn)確、便于服用、攜帶方便等特點(diǎn)，且制備簡單、成本低廉等優(yōu)勢。

2.2制備方法的選擇

通過對該化合物的成型考察，擬采用濕法制粒[1]的方法進(jìn)行制粒。濕法制粒即是將藥物和輔料充分混合均勻后加入液體粘合劑制備顆粒的方法，該方法靠粘合劑的作用使粉末粒子之間產(chǎn)生結(jié)合力[2]。采用濕法制粒技術(shù)制備的顆粒，具有美觀的外表、良好的流動性、耐磨性、易壓縮成型等特點(diǎn)，被制藥企業(yè)廣泛應(yīng)用。

2.3輔料的選擇

顆粒制劑是由藥物和輔料組成，輔料系顆粒制劑內(nèi)除藥物以外的一切附加物料的總稱，亦稱賦形劑[3]。不同的賦形劑可提供不同的功能，即稀釋作用、粘合吸附作用、崩解作用和潤滑作用等，據(jù)臨床需要還可加入著色劑、矯味劑等，以提高患者的接受度。顆粒制劑的輔料在通常環(huán)境下應(yīng)該具有良好的穩(wěn)定性，與主藥不發(fā)生相互作用，對身體健康不產(chǎn)生影響、對人體沒有傷害、無副作用等。

通過預(yù)實(shí)驗(yàn)并綜合考慮后，選取了淀粉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉作為備選輔料，進(jìn)行如下實(shí)驗(yàn)。

淀粉能迅速吸收空氣中的水分，保持一定的含水量，具有黏附性、粉體流動性，且性質(zhì)穩(wěn)定、能與大多數(shù)藥物配伍，外觀好，價格低；不足的是可壓性欠佳，但可以通過加入第3種輔料加以克服。

微晶纖維素是由多孔微粒組成的晶體粉末，具有較強(qiáng)的結(jié)合力與良好的可壓性，亦有干黏合劑之稱。在顆粒劑處方中，微晶纖維素不但可以調(diào)節(jié)顆粒硬度，還可根據(jù)其用量來調(diào)節(jié)顆粒的溶化性。

羧甲基纖維素鈉幾乎不溶于乙醇，在任何溫度的水中均易分散、溶解，形成透明的膠狀溶液，在高濕條件下可吸收大量的水。多應(yīng)用于可壓性較差的藥物制備[4]。

顆粒制劑的藥物和輔料混合后要求具備優(yōu)良的粉體學(xué)性質(zhì)，如良好的流動性和充填性等，因此在選擇輔料時通常考察原輔料的一些粉體學(xué)性質(zhì)。

2.3.1 粉體學(xué)性質(zhì)考察

藥物和輔料的粉體學(xué)性質(zhì)反映了藥物和輔料的流動性和充填性。其流動性和充填性對顆粒劑的裝填過程和重量差異具有重大意義。粉體的流動性和充填性常用休止角、松密度、振實(shí)密度和壓縮度等指標(biāo)進(jìn)行評價。

休止角是檢驗(yàn)粉體流動性最簡單的方法。休止角是粉體的自由斜面與水平面所形成的最大角，本實(shí)驗(yàn)采用常用的注入法測定輔料的休止角。具體操作為，底部采用具有刻度的網(wǎng)格紙張，上部采用3個平角玻璃漏斗上下交錯重疊放置，均固定于同一鐵架臺，下邊的漏斗口距底部平面約為5 cm，分別取一定量的藥物、淀粉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉，從上邊漏斗慢慢加入，使藥物和輔料通過中間和下邊漏斗堆積到網(wǎng)格紙上，直至形成最大粉體層為止。然后測定粉體層的高度和粉體底部半徑，根據(jù)下式計算休止角θ。每種物料各測3次，取平均值。

(1)

松密度、振實(shí)密度和壓縮度測定方法：分別取一定量藥物、淀粉、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉，經(jīng)漏斗裝入已稱重的100 mL量筒后，稱重，測定粉體質(zhì)量和最初松體積，重復(fù)測定3次，取平均值。然后采用輕敲法使粉體處于最緊實(shí)狀態(tài)，測定振實(shí)體積，重復(fù)測3次，取平均值。然后根據(jù)以下公式計算松密度、振實(shí)密度和壓縮度。

(2)

(3)

(4)

粉體學(xué)性質(zhì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1 粉體學(xué)性質(zhì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，3種稀釋劑均有一定的流動性和充填性，都可用于顆粒劑的制備。微晶纖維素流動性和充填性均最好，為最符合要求的輔料，但從節(jié)約成本方面綜合考慮，可以和淀粉配合使用作為制備顆粒劑的輔料。

2.3.2 輔料種類與數(shù)量的選擇

根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果設(shè)計如下處方，以此來篩選輔料種類與合適數(shù)量。以所制制劑的流動性、成型率、粒度、吸濕率、溶化性和熔化率為指標(biāo)進(jìn)行考察。具體設(shè)計方案見表2。

表2 輔料種類與數(shù)量實(shí)驗(yàn)設(shè)計表 g

各處方按如下工藝制備顆粒：稱取處方量質(zhì)量各物料，分別通過80目篩，混和均勻，加入30%乙醇制成軟材，通過14目尼龍篩制濕顆粒，于60 ℃干燥，干燥顆粒水分控制在5%以下。干燥顆粒通過10目尼龍篩整粒，篩出干燥顆粒的細(xì)粉，即得。

傳統(tǒng)的教學(xué)方法，只是應(yīng)付已知的、重復(fù)的情景，解決的是整體化一的問題。尤其是英語教學(xué)費(fèi)時多，收效低，說不出，聽不懂。這種過于集中的思維決不會產(chǎn)生創(chuàng)新觀念。因此，我們要重視發(fā)散思維訓(xùn)練，對培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新思維是“知識爆炸”時代的需要。教師應(yīng)從聽、說、讀、寫中訓(xùn)練學(xué)生的發(fā)散思維，訓(xùn)練學(xué)生具有流暢性、變通性和獨(dú)特性的英語語感習(xí)慣。

流動性：按表2處方量稱取一定質(zhì)量主藥粉末、淀粉和微晶纖維素，分別通過80目篩，按處方量將藥物與輔料混和均勻，備用。按2.3.1項(xiàng)下測定休止角并計算。輔料種類選擇與數(shù)量流動性評價指標(biāo)測定結(jié)果見表3。

表3 輔料種類選擇與數(shù)量流動性評價指標(biāo)測定結(jié)果

從表3中數(shù)據(jù)可知，流動性：處方1<處方2<處方3<處方4<處方5。5個處方的休止角相差不大，壓縮度亦存在一定的差別，處方1<處方2<處方3<處方4<處方5，可選用處方5為宜。

成型率：按表2處方制備顆粒后，稱量已制成的顆粒重量，并計算成型率:

(5)

輔料種類選擇與數(shù)量成型率評價指標(biāo)測定結(jié)果見表4。

表4 輔料種類選擇與數(shù)量成型率評價指標(biāo)測定結(jié)果

從表4數(shù)據(jù)可以看出，備選的5個處方均有一定的成型性，成型率在80%～92%之間不等。處方5的成型率最大，成型率越大，顆粒的成型性越好，但考慮到成本的關(guān)系，還是選擇微晶纖維素和淀粉配合使用作為顆粒劑的輔料。

粒度：采用雙篩分法測定[5]。按表2各處方取供試品5 g，稱定重量，置于上層10目篩中，下層80目篩，水平過篩，左右往返，邊篩邊拍打，計算未通過10目篩的顆粒和通過80目篩的粉末所占總體比例。

(6)

輔料種類選擇與數(shù)量粒度評價指標(biāo)測定結(jié)果見表5。

表5 輔料種類選擇與數(shù)量粒度評價指標(biāo)測定結(jié)果

吸濕率：準(zhǔn)確稱重各處方的供試品顆粒置于潔凈的開口稱量瓶中，將稱量瓶置于恒濕密閉容器中，于25 ℃、相對濕度75%±5%(NaCl飽和溶液)[6]條件下放置24 h后，準(zhǔn)確稱重，并計算吸濕率。

(7)

輔料種類選擇與數(shù)量吸濕率評價指標(biāo)測定結(jié)果見表6。

表6 輔料種類選擇與數(shù)量吸濕率評價指標(biāo)測定結(jié)果

從表6中數(shù)據(jù)可知，所研究的處方顆粒的吸濕率均較小，可認(rèn)為不易吸濕。

溶化性：取表2中各處方供試品顆粒1 g，精密稱重，置于干燥至恒重的燒杯中，加熱水、攪拌、觀察。可溶顆粒應(yīng)全部溶化[7]；混懸顆粒應(yīng)混懸均勻[8]。輔料種類選擇與數(shù)量溶化性評價指標(biāo)測定結(jié)果見表7。

表7 輔料種類選擇與數(shù)量溶化性評價指標(biāo)測定結(jié)果

從表7中數(shù)據(jù)可知，各處方溶化性無差別，均為混懸均勻。

溶化率：取溶化性項(xiàng)下的藥液靜置放置12 h，抽濾，取濾渣置于60 ℃烘箱中干燥至恒重，精密稱定，并計算溶化率。

(8)

輔料種類選擇與數(shù)量溶化率評價指標(biāo)測定結(jié)果見表8。

表8 輔料種類選擇與數(shù)量溶化率評價指標(biāo)測定結(jié)果

從表8中數(shù)據(jù)可知，各個處方的溶化率隨著淀粉的減少和微晶纖維素的增加而變大，但變化并不顯著，考慮到生產(chǎn)成本，還是建議采用處方4。

2.4制備工藝流程

綜合上述實(shí)驗(yàn)，確定該顆粒制劑處方及制備工藝路線如下：稱取處方量的主藥粉末、淀粉和微晶纖維素，分別通過80目篩，混和均勻，加入30%乙醇制軟材，通過14目尼龍篩制濕顆粒，60 ℃以下干燥。10目尼龍篩整粒，即得。制備工藝流程如圖1所示。

圖1 制備工藝流程簡圖

3 結(jié)果與討論

3.1實(shí)驗(yàn)結(jié)果

綜合上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果得出痛風(fēng)顆粒的處方配比為：主藥∶輔料(微晶纖維素、淀粉)=1∶6.5∶2.5。

3.2討論

粉體學(xué)性質(zhì)研究結(jié)果顯示：休止角較小，摩擦力較小，流動性越好，休止角在30°以下時流動性好，在40°以下時，可以滿足生產(chǎn)要求；壓縮度是檢驗(yàn)粉體可壓性的重要指標(biāo)，其大小反映粉體是否容易凝聚的性質(zhì)。壓縮度越小，充填性和流動性均越好。從表1中數(shù)據(jù)可知，藥物的休止角為38°，表明藥物的流動性不是很好；壓縮度為36.89%，表明藥物的壓縮性也不是很好。所以在選擇輔料將藥物制成制劑的時候，應(yīng)該選擇流動性和壓縮性均較好的輔料，以改善主藥的流動性和壓縮性。輔料休止角：微晶纖維素<淀粉<羧甲基纖維素鈉。羧甲基纖維素鈉的休止角大于40°不滿足生產(chǎn)過程中流動性的需求，不予選用。其它兩種輔料均符合流動性要求。輔料壓縮度：微晶纖維素<淀粉<羧甲基纖維素鈉。3種稀釋劑均有一定的流動性和充填性，均可用于顆粒劑的制備。微晶纖維素流動性和充填性均最好，為最符合要求的輔料，但從節(jié)約成本方面綜合考慮[9]，可以和淀粉配合使用作為制成顆粒劑的輔料。

[1] 張毓,鐘曉明.中藥顆粒劑成型工藝的研究進(jìn)展[J].海峽藥學(xué),2010,22(1):27-28.

[2] 田英娜,趙同雙,孫建勛,等.藥物口服固體制劑制粒工藝風(fēng)險的FMEA分析[J].中國藥事,2013,27(1):27-32.

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[4] 劉哲封.頭孢呋辛酯制劑制備技術(shù)進(jìn)展[J].河北化工,2012,35(8):161-162.

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[6] 張兆穎.拉米夫定片劑制備工藝研究[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥,2013,20(8):154-156.

[7] 中國藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)附錄ⅠN顆粒劑溶化性檢查法[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2010:附錄14-15.

[8] 中國藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)附錄ⅧM水分測定法[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2010:附錄60-61.

[9] 楊莉,王佳楠,顧雪竹,等.痛風(fēng)立消制劑的處方基質(zhì)篩選[J].長春工業(yè)大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版,2014,35(2):231-236.

Study on the preparation of Gout Granule

HUI Ge1, LIAN Dong-xue1, WANG Jun-song2,ZHANG Yi-mei3, WANG Pei1*

(1.School of Medicine， Changchun University of Traditional Chinese Medicine, Changchun 130117， China;2.College of Life Science and Tchnology, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650500， China；3.Jilin Academy of Traditional Chinese Medicine， Changchun 130021， China)

To determine the composition and preparation method of Gout Granule, single factor comparison test is used to get the optimal prescription and preparation by referencing clinical pharmaceutics parameters. The results show that the optimal prescription proportion of the main and auxiliary drug is 1∶6.5∶2.5. The preparation can meet the requirements.

Gout Granule; preparation; optimizing test.

2014-07-20

吉林省科技廳科技支撐基金資助項(xiàng)目(20120446)

惠 歌(1981-)，女，漢族，吉林長春人，長春中醫(yī)藥大學(xué)講師,博士，主要從事中藥有效成分的構(gòu)效關(guān)系方向研究,E-mail：huigeabc@126.com. *聯(lián)系人：王 沛(1957-)，男，漢族，吉林長春人，長春中醫(yī)藥大學(xué)教授，碩士，主要從事藥物新劑型及化合物結(jié)構(gòu)修飾方向研究,E-mail:Wapa1988@163.com.

R 944.9

A

1674-1374(2014)05-0576-05