曲卓慧 王躍輝 秦英

替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)比mFOLFOX6方案一線治療進(jìn)展期胃癌的臨床觀察

曲卓慧 王躍輝 秦英

目的 觀察評(píng)價(jià)替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑一線治療進(jìn)展期胃癌的有效性和安全性。方法 72例組織病理學(xué)確診的進(jìn)展期胃癌患者隨機(jī)分為兩組, 試驗(yàn)組36例患者給予替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案,對(duì)照組36例患者給予mFOLFOX6方案, 兩組患者于治療6周后評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 試驗(yàn)組和對(duì)照組的有效率(RR)分別為55.6%和50.0%, 臨床獲益率(DCR)分別為88.9%和86.1%, 兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組主要的不良反應(yīng)是血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性和肝功能損傷, 大多數(shù)為Ⅰ~Ⅱ度, 僅在胃腸道反應(yīng)方面對(duì)照組明顯高于試驗(yàn)組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 其余不良反應(yīng)兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案一線治療進(jìn)展期胃癌近期療效較好, 不良反應(yīng)較輕, 尤其胃腸道反應(yīng)的發(fā)生概率大大降低, 該方案值得臨床上進(jìn)一步推廣研究和應(yīng)用。

替吉奧；5-氟尿嘧啶；奧沙利鉑；進(jìn)展期胃癌；化療

胃癌是全球范圍內(nèi)惡性腫瘤第二大死因［1］。早期胃癌可通過(guò)手術(shù)治愈, 然而一半以上的胃癌患者初診時(shí)已處于進(jìn)展期, 或已發(fā)生轉(zhuǎn)移, 或手術(shù)后復(fù)發(fā)。此類患者已喪失了手術(shù)機(jī)會(huì), 而通過(guò)全身化療可延長(zhǎng)生存, 緩解癥狀, 提高生活質(zhì)量。迄今為止, 進(jìn)展期胃癌仍缺少標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案, 如何選擇化療方案, 使其發(fā)揮最大療效并使其不良反應(yīng)減至最低, 成為目前臨床研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。本研究針對(duì)進(jìn)展期胃癌患者, 隨機(jī)給予替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案或mFOLFOX6方案化療, 對(duì)比分析其療效及安全性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年5月~2012年12月, 科室收治符合上述入組標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)展期胃癌患者72例, 其中男44例, 女28例, 年齡33~68歲, 中位年齡52歲；病理類型均為腺癌；初治患者58例, 復(fù)治患者14例。72例入選患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組(替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案)和對(duì)照組(mFOLFOX6方案), 每組36例, 兩組患者一般情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。本研究入組標(biāo)準(zhǔn)：有組織病理學(xué)診斷, 未行手術(shù)或曾接受非根治性手術(shù), 沒有他處原發(fā)腫瘤；KPS評(píng)分≥70分；血常規(guī)滿足白細(xì)胞>4×109/L, 血小板>80×109/L；肝腎功能正常, 心電圖正常；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；有可觀測(cè)病灶, 經(jīng)CT或MRI可測(cè)量病灶大小；既往未接受過(guò)化療或距末次化療時(shí)間間隔超過(guò)6個(gè)月；所有患者均知情同意, 并簽署化療知情同意書。

1.2 治療方法 試驗(yàn)組給予奧沙利鉑 130 mg/m2, 加入5%葡萄糖注射液500 ml避光靜脈滴注3 h, 第1天；替吉奧80 mg/(m2·d), 分2次餐后口服, 第1~14天, 3周為1療程。對(duì)照組給予mFOLFOX6方案, 即奧沙利鉑 85 mg/m2, 靜脈點(diǎn)滴3 h, 第1天；亞葉酸鈣 400 mg/m2, 第1天；5-氟尿嘧啶2400~2800 mg/m2, 持續(xù)泵點(diǎn)46 h, 2周為1療程。所有患者化療前均給予托烷司瓊預(yù)防惡心嘔吐發(fā)生, 給予預(yù)防性保護(hù)胃黏膜、保肝治療, 并囑患者注意保暖, 口服B族維生素預(yù)防神經(jīng)毒性。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 所有患者化療開始前均進(jìn)行血常規(guī)、血生化、心電圖檢查。試驗(yàn)開始前及開始試驗(yàn)6周后進(jìn)行CT、MRI等影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)療效。根據(jù)RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：完全緩解(CR)：所有靶病灶消失；部分緩解(PR)：靶病灶最長(zhǎng)徑之和與基線狀態(tài)比較, 至少減少30%；病變穩(wěn)定(SD)：介于部分緩解和疾病進(jìn)展之間；病變進(jìn)展(PD)：靶病灶最長(zhǎng)徑之和與治療開始之后所記錄到的最小靶病灶最長(zhǎng)徑之和比較增加20%, 或者出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶。以CR+PR統(tǒng)計(jì)有效率(RR), 以CR+PR+SD計(jì)算臨床獲益率(DCR)。不良反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)進(jìn)行評(píng)價(jià), 分為0~Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。計(jì)量資料比較采用方差分析及Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià) 兩組病例均完成治療, 試驗(yàn)組2個(gè)周期, 對(duì)照組3個(gè)周期。依據(jù)RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn), 試驗(yàn)組中CR 3例, PR 17例, SD 12例, PD 4例；對(duì)照組中CR 3例, PR 15例, SD 13例, PD 5例。兩組RR及DCR比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 詳見表1。

2.2 不良反應(yīng)評(píng)估 兩組主要的不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、外周神經(jīng)毒性, 均以Ⅰ~Ⅱ度為主,Ⅲ~Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率較低, 患者均可耐受, 無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致死亡病例。血液學(xué)毒性方面, 以白細(xì)胞減少, 血小板減少為主, 貧血的發(fā)生均為Ⅰ~Ⅱ度；非血液學(xué)毒性方面,胃腸道反應(yīng)以惡性、嘔吐、腹瀉為主, 其中惡心嘔吐的發(fā)生率試驗(yàn)組36.1%明顯低于對(duì)照組72.2%, 腹瀉的發(fā)生率試驗(yàn)組8.3%亦低于對(duì)照組27.8%, 兩組胃腸道反應(yīng)的比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而肝功能損傷、神經(jīng)毒性兩組病例發(fā)生率均較低。不良反應(yīng)評(píng)估, 見表2。

表1 兩組近期療效比較 ［n(%)］

表2 兩組不良反應(yīng)評(píng)估［n(%)］

3 討論

進(jìn)展期胃癌(advanced gastric cancer, AGC)占胃癌發(fā)病率的60%~80%, 常伴有淋巴轉(zhuǎn)移、血行播散或直接浸潤(rùn)擴(kuò)散。多數(shù)患者確診時(shí)已無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療, 預(yù)后較差?；熥鳛楣孟⑿灾委熓侄? 可延長(zhǎng)進(jìn)展期胃癌患者的生存期, 有效提高患者生活質(zhì)量［2］。近年來(lái), 盡管有新藥如多西他賽、奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱以及替吉奧等藥物的出現(xiàn)促進(jìn)了胃癌化療的發(fā)展, 但目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化療方案, 5-氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物與鉑類藥物仍是臨床化療常用的兩類藥物。

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后的第三代鉑類化合物, 作用機(jī)制與其他鉑類相似, 主要是通過(guò)鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián)來(lái)阻斷DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮細(xì)胞毒作用, 其抑制DNA的作用更為強(qiáng)烈, 且結(jié)合更牢固, 細(xì)胞毒作用更強(qiáng)［3］。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均表明, 奧沙利鉑具有更廣譜的抗腫瘤活性, 與順鉑和卡鉑無(wú)交叉耐藥［4］。其消化道毒性和腎毒性均低于順鉑, 且奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同的細(xì)胞毒作用, 在治療胃腸道癌方面的優(yōu)勢(shì)已被認(rèn)同。

2011年NCCN指南提出胃癌一線治療可考慮應(yīng)用FOLFOX方案。另有研究表明［5］, FOLFOX6方案治療胃癌的有效率達(dá)50%。因此, FOLFOX方案在臨床上被廣泛用于進(jìn)展期胃癌的治療。但該方案中5-Fu腫瘤選擇性較差, 毒性作用分布于全身, 且5-Fu半衰期較短, 需持續(xù)靜脈滴注。目前多采用深靜脈置管完成5-Fu的持續(xù)泵入, 而由此產(chǎn)生的置管相關(guān)性感染及靜脈血栓發(fā)生率相對(duì)增高；另外, 靜脈泵入5-Fu需住院治療, 影響患者生活質(zhì)量, 從而影響患者的耐受性和依從性。

替吉奧(S-1)于1995年在日本研發(fā)上市, 是第三代氟尿嘧啶衍生物口服膠囊, 由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀以1:0.4:1摩爾比組成。替加氟為5-Fu的前體藥物；吉美嘧啶為二氫嘧啶脫氫酶(DPD)抑制劑, 通過(guò)抑制組織中的DPD,阻止Fu活化物降解, 延長(zhǎng)抗腫瘤藥物作用時(shí)間；奧替拉西鉀口服給藥后主要分布于小腸和大腸, 通過(guò)抑制消化道內(nèi)的乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(ORPT)來(lái)阻斷5-Fu磷酸化, 從而大幅度降低了替加氟的胃腸道毒性, 特別是腹瀉的發(fā)生。

由于S-1和奧沙利鉑作用靶點(diǎn)和機(jī)制不同, 兩藥具有協(xié)同作用, 且不良反應(yīng)無(wú)疊加效應(yīng)。因此, 本研究以mFOLFOX6化療方案為對(duì)照組, 觀察S-1聯(lián)合奧沙利鉑治療進(jìn)展期胃癌的有效性及安全性。從結(jié)果可以看到, 在近期療效方面, 盡管兩組數(shù)據(jù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 但試驗(yàn)組患者的RR和DCR均略高于對(duì)照組患者, 可提示替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療有較好的臨床療效, 而且與Koizumi等［6］的研究結(jié)果相似(RR 59%, DCR 84%)。在不良反應(yīng)方面, 兩組出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)均較少, 相對(duì)多見的是血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng)。在惡心嘔吐和腹瀉的發(fā)生率上, 試驗(yàn)組均明顯低于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05), 提示進(jìn)展期胃癌患者對(duì)替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案的耐受性更佳。

綜上所述, 采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑方案一線治療進(jìn)展期胃癌, 近期療效較好, 不良反應(yīng)較輕微, 尤其胃腸道反應(yīng)的發(fā)生概率大大降低。該化療方案值得臨床上進(jìn)一步推廣研究和應(yīng)用。

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2014-04-08］

136000 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)四平醫(yī)院腫瘤分醫(yī)院