趙 地趙 添姜紅菊郭偉星

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南250001；3.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014）

·研究報(bào)告·

黃連解毒湯對(duì)急性冠脈綜合征患者VEGF及hs-CRP、NO的影響*

趙 地1趙 添1姜紅菊2郭偉星3

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南250001；3.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014）

目的 觀察黃連解毒湯對(duì)急性冠脈綜合征 （ACS）患者冠脈介入術(shù) （PCI）術(shù)后血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、一氧化氮（NO）以及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的影響。方法 選取將80例臨床確診為ACS患者隨機(jī)分為對(duì)照組和黃連解毒湯治療組，兩組各40例。對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)方法治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用黃連解毒湯治療，兩組療程均為30 d。結(jié)果 治療后兩組心絞痛發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間均下降（P＜0.01），組間比較，治療組改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。治療后治療組有效率為77.50%，明顯高于對(duì)照組的47.50%（P＜ 0.01）；治療組治療后血清VEGF、NO和hs-CRP含量與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療后治療組在軀體活動(dòng)受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、治療滿意程度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。在疾病認(rèn)識(shí)程度上兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 黃連解毒湯可提高ACS患者PCI術(shù)后VEGF、NO水平以及降低hs-CRP水平，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的建立，改善心肌缺氧狀態(tài)，抑制PCI術(shù)后炎性反應(yīng)。

急性冠脈綜合征 黃連解毒湯 血管內(nèi)皮生長因子 一氧化氮 超敏C反應(yīng)蛋白

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）是一組在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的基礎(chǔ)上，不穩(wěn)定斑塊受到侵蝕表面破損或血小板黏附聚集，繼發(fā)血栓形成或冠狀動(dòng)脈痙攣而引起的急性或亞急性冠脈血流完全或不完全中斷的病理生理改變所致的綜合征。研究表明炎癥反應(yīng)的激活是導(dǎo)致ACS斑塊不穩(wěn)定的主要因素，且炎癥細(xì)胞浸潤的程度與斑塊穩(wěn)定程度密切相關(guān)［1］。本研究觀察黃連解毒湯對(duì)ACS患者PCI術(shù)后血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、一氧化氮（NO）以及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）表達(dá)的影響以及心絞痛癥狀的改善，以評(píng)價(jià)其臨床療效并探討其作用機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 全部病例均來源于2011年1月至2013年1月期間在山東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心內(nèi)科住院患者80例，經(jīng)確診為急性冠脈綜合征，中醫(yī)辨證為熱毒血瘀型患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合美國心臟病協(xié)會(huì)（ACC/AHA）制定的標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［2］中胸痹及《實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［3］中胸痹心痛的標(biāo)準(zhǔn)制定。具有2項(xiàng)主癥或1項(xiàng)及1項(xiàng)以上次證即可診斷。中醫(yī)熱毒血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)：心胸灼熱疼痛，煩躁不安，或發(fā)熱，面赤、口渴欲飲，口苦，大便干結(jié)，小便短黃，舌紅，苔黃厚膩，脈弦滑或脈弦滑數(shù)。按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組，各40例。治療組男性25例，女性15例；年齡52～73歲，平均（62.85±8.56）歲。對(duì)照組男性22例，女性18例；年齡55～75歲，平均（65.00±8.56）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合西醫(yī)診斷為ACS患者并1周內(nèi)行PCI治療并成功者；（2）中醫(yī)辨證為熱毒血瘀證型；（3）年齡在40～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：有陳舊性心肌梗死治療史、心臟瓣膜病、心房纖顫、主動(dòng)脈夾層，血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等疾病。兩組患者臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 兩組患者PCI術(shù)前均常規(guī)給予氯比格雷和阿司匹林，術(shù)后采?。ò⑺酒チ?、氯比格雷、硝酸酯類、低分子肝素、β受體阻滯劑等）。治療組在此基礎(chǔ)上加用黃連解毒湯：黃連20 g，黃芩20 g，黃柏10 g，梔子10 g。每日1劑，每劑煎2次，每次加水300 mL，早晚分服。兩組療程均為30 d。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療前后癥狀、體征變化，分別于治療前、治療后28 d觀察記錄心絞痛發(fā)作的頻率、持續(xù)時(shí)間、心電圖變化、生存質(zhì)量、血清VEGF、NO以及hs-CRP的含量變化。用藥前及用藥28 d后清晨空服抽取靜脈血離心，取血清，統(tǒng)一測試。冠脈造影：采用Judkins法多體位投照進(jìn)行選擇性冠脈造影，冠脈病變以血管直徑狹窄≥70%行PCI術(shù)。生物標(biāo)志物檢測：PCI術(shù)前及術(shù)后采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）分別檢測VEGF、hs-CRP水平。測定NO采用硝酸還原酶法。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 心絞痛及心電圖療效評(píng)定參照《冠心病心絞痛及心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》［2］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（s）表示，并對(duì)數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療后兩組心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間比較見表1。結(jié)果示治療后兩組心絞痛發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間均下降（P＜0.01）；組間比較，治療組改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。

表1 兩組心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間比較（s）

表1 兩組心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間比較（s）

與本組治療前比較，*P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.01。下同。

組 別 發(fā)作次數(shù)（次/周） 持續(xù)時(shí)間（min/次）治療組 治療前 7.88±2.78 5.19±2.36（n＝40） 治療后 3.77±2.09*△1.78±1.26*△對(duì)照組 治療前 7.85±3.78 5.20±1.36（n＝40） 治療后 4.24±2.39*2.10±1.56*

2.2 治療后兩組心電圖療效比較 見表2。結(jié)果示治療后治療組總有效率為77.50%，明顯高于對(duì)照組的47.50%（P＜0.01）。

表2 兩組心電圖療效比較（n）

2.3 兩組治療后心絞痛量表（SAQ）變化比較 見表3。結(jié)果示治療后治療組在軀體活動(dòng)受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、治療滿意程度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。在疾病認(rèn)識(shí)程度上兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 兩組心絞痛量表（SAQ）積分比較（s）

表3 兩組心絞痛量表（SAQ）積分比較（s）

組 別 軀體活動(dòng)受限程度心絞痛發(fā)作情況心絞痛穩(wěn)定狀態(tài) 疾病認(rèn)識(shí)程度 治療滿意程度治療組治療前 52.55±13.96（n＝40）治療后 50.86±12.34*△對(duì)照組治療前 36.55±12.92 67.15±15.34 57.65±11.86 70.55±22.26 61.55±10.60 75.86±11.87*△66.50±14.80△74.50±20.55*△71.60±15.32 62.56±13.58 42.85±17.38 51.45±18.73 58.65±11.88（n＝40）治療后35.00±13.50 61.15±13.44 43.33±14.80 54.16±17.25 56.85±10.32

2.4 兩組治療后血清VEGF及NO、hs-CRP變化比較見表4。結(jié)果示治療后兩組血清VEGF和NO、hs-CRP血清水平均下降（P＜0.01），且治療組改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。

表4 兩組治療后血清VEGF及NO、hs-CRP變化比較（s）

表4 兩組治療后血清VEGF及NO、hs-CRP變化比較（s）

組 別 VEGF（pg/mL）NO（μmol/L） hs-CRP（mg/mL）治療組 治療前 97.64±45.72（n＝40）治療后128.45±32.38*△對(duì)照組 治療前 99.64±46.58 69.75±12.96 9.76±2.05 85.72±13.37*△3.04±1.12*△67.75±12.86 9.53±2.75（n＝40）治療后112.34±25.38*72.14±10.98*7.92±2.11*

2.5 不良反應(yīng) 患者服藥期間均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能等檢查。均未發(fā)現(xiàn)異常改變。

3 討 論

ACS包括不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死、心源性猝死等，是冠心病中的一種特殊類型。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化（AS）斑塊的不穩(wěn)定、破裂、血栓形成引起冠狀動(dòng)脈急性的不完全或完全阻塞，最終導(dǎo)致血管不完全或完全閉塞。目前，炎癥學(xué)說越來越受到重視，它針對(duì)的是AS事件時(shí)斑塊如何從穩(wěn)定的斑塊變成不穩(wěn)定的斑塊，引起斑塊破裂、出血，繼發(fā)血栓形成，這些都與炎癥密切相關(guān)。氧化應(yīng)激標(biāo)志物是其中的炎癥生物標(biāo)志物之一，包括有VEGF、NO等，這些因子有著重要的作用。

目前所知的功能最強(qiáng)的促有絲分裂素就是VEGF。通常缺血缺氧是引起心臟血管新生的主要原因，在這些刺激血管新生因素作用下可以誘導(dǎo)VEGF的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)VEGF mRNA的穩(wěn)定性和VEGF高表達(dá)，通過建立側(cè)支循環(huán)來滿足機(jī)體需要［4］。VEGF對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化具有雙重作用，一方面它可以促進(jìn)血管內(nèi)皮增殖，改善內(nèi)皮功能和抑制平滑肌增生，穩(wěn)定粥樣硬化斑塊，防止附壁血栓形成，預(yù)防動(dòng)脈成形術(shù)后的再狹窄。另一方面它促進(jìn)炎癥細(xì)胞的浸潤和炎性因子的釋放，促進(jìn)新生血管的形成，從而加速粥樣斑塊生長。黃連解毒湯能升高血清VEGF的含量，通過VEGF促使內(nèi)皮細(xì)胞遷移、促進(jìn)血管新生，以建立側(cè)支循環(huán)，改善心肌缺氧狀態(tài)，達(dá)到緩解心絞痛的目的。

NO是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的一種酶催化的生物活性物質(zhì)，作為心血管的調(diào)節(jié)因子，能夠擴(kuò)張血管和抑制血小板的黏附聚集，減少血管內(nèi)皮的滲透性和血管壁張力［5］。ACS患者在粥樣硬化部位內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO減少，血管平滑肌對(duì)交感神經(jīng)的敏感性增加［6］。當(dāng)內(nèi)膜損傷出血或血栓形成時(shí)，血小板黏附聚集、釋放血栓素（TXA2）等活性物質(zhì)，引起病變血管收縮，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣，出現(xiàn)心絞痛癥狀。ACS患者由于動(dòng)脈粥樣硬化致使內(nèi)皮細(xì)胞受損，NO分泌減少，黃連解毒湯通過升高血清NO的含量，來舒張血管，保護(hù)血管內(nèi)皮，同時(shí)上調(diào)VEGF的表達(dá)，形成側(cè)支循環(huán)。說明黃連解毒湯具有良好的抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。

研究表明，hs-CRP作為目前最可靠的AS炎癥標(biāo)志物，與斑塊的進(jìn)展密切相關(guān)，現(xiàn)已被視為ACS發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，并用于判定其預(yù)后［7］。hs-CRP的檢測低限為0.10 mg/L，其濃度與患者體內(nèi)感染性炎癥的嚴(yán)重程度相關(guān)。Burker等［8］研究顯示血清CRP升高是斑塊發(fā)生破裂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其機(jī)制可能與纖維帽內(nèi)正在進(jìn)行的炎癥反應(yīng)有關(guān)。與對(duì)照組相比，治療組治療后hs-CRP明顯降低，說明黃連解毒方在降低體內(nèi)的炎癥反應(yīng)方面確實(shí)具有一定的作用。

ACS應(yīng)歸屬于中醫(yī)學(xué)的“胸痹”、“真心痛”等病證范疇?！端貑枴ご虩帷菲靶臒岵≌?，先不樂，數(shù)日乃熱，熱爭則卒心痛，煩悶善嘔，頭痛面赤，無汗”，明確提出熱邪與胸痹心痛的關(guān)系密切［9］。ACS的炎癥反應(yīng)表現(xiàn)和中醫(yī)的熱毒有相似之處。外感風(fēng)熱之邪，邪熱日久，可煉液為痰，血滯為瘀；痰、瘀、熱交結(jié)難解，損傷血脈。內(nèi)生毒邪，是由臟腑功能失調(diào)，機(jī)體的代謝廢物蘊(yùn)積，郁久化熱，變生熱毒，導(dǎo)致冠心病的發(fā)生。許多ACS患者平素具有心煩易怒、口干口苦、自汗盜汗、小便黃赤、大便干結(jié)等熱毒內(nèi)蘊(yùn)的表現(xiàn)。清熱類中藥有清泄熱毒的作用，適用于瘡瘍腫毒、斑疹丹毒、咽喉腫痛、熱毒下痢、急性熱病等［10］。由此可以認(rèn)為清熱解毒類中藥的作用具有“抗炎”作用。黃連解毒湯源于《唐·外臺(tái)秘要》，該方由黃連、黃芩、黃柏、梔子組成。黃連解毒湯以黃連瀉心火和中焦之火；黃芩清泄肺熱、瀉上焦之火；黃柏瀉下焦之火，梔子通瀉三焦之火，導(dǎo)熱下行。主治一切三焦火毒熱盛證。應(yīng)用黃連解毒湯后，患者血中hs-CRP、TNF-α、IL-2、IL-6等炎性因子明顯降低，證明濕熱和炎癥之間存在密切的聯(lián)系，黃連、黃芩等可有效地治療因炎癥反應(yīng)而引起的各種疾?。?1］。實(shí)驗(yàn)研究表明：黃連解毒湯能調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、降壓、減少炎性反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、增強(qiáng)心肌對(duì)缺血缺氧的耐受性等多方面作用［12］。

黃連解毒湯明顯減少患者心絞痛頻率及時(shí)間，提高生活質(zhì)量，調(diào)節(jié)血清VEGF的含量，促進(jìn)血管新生，保護(hù)血管內(nèi)皮。通過降低hs-CRP、提高NO水平，從而達(dá)到舒張血管，解除冠狀動(dòng)脈痙攣的作用。其作用機(jī)制可能與黃連解毒湯抑制炎癥反應(yīng)，改善血液流動(dòng)性的功能有關(guān)，為黃連解毒湯治療ACS提供了理論上的可能性。

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Effect of Huanglianjiedu Decoction on Serum VEGF，NO and hs-CRP in Acute Coronary Syndrome Patients

ZHAO Di1，ZHAO Tian1，JIANG Hongju2，et al. 1 Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Shandong，Jinan 250014，China；2 The Second Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Shandong，Jinan 250001，China

Objective：To investigate the effect of Huanglianjiedu Decoction on serum vascular endothelial growth factor（VEGF），nitric oxide（NO）and C-reactive protein（hs-CRP）in acute coronary syndrome patients after PCI.Methods：80 cases of ACS were randomized into two groups includin 40 cases in treatment group and 40 in control group.Besides that the routine therapies were used in 2 groups，the treatment group was added the Huanglianjiedu Decoction.The treatment periods in 2 groups were lasted for 30 days.Results：After treatment，the frequency and the duration of the angina attack in 2 groups were improved significantly（P＜0.01）.The improvement in the treatment group was superior to that in the control group（P＜0.05）.The total effective rate of the treatment group was higher obviously than that of the control group（P＜0.01）.There were statistical differences after treatment between 2 groups in the VEGF，NO and hs-CRP（P＜0.01）.The effects of treatment group were better than those of control group in the physical activities limitation，the angina stability degree，the angina attack and the treatment satisfactory degree（P＜0.05）.However，there was no remarkable difference between 2 groups in the recognition for the acute coronary syndrome（P＞0.05）.Conclusion：Huanglianjiedu Decoction could elevate serum VEGF，NO and reduce hs-CRP levels after PCI of ACS sufferers.It can improve the oxygen supply in coronary heart disease and inhibit post-operative inflammation diseases.

Acute coronary syndrome；Huanglianjiedu Decoction；VEGF；NO；hs-CRP

R541.4

A

1004-745X（2014）11-1990-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2014.11.010

2014-07-21）

山東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（ZR2011HM071）