白萬(wàn)軍 赫立恩 馬銀玲 張玥 安靜 董占軍

·藥物研究·

地高辛血清濃度的相關(guān)影響因素分析

白萬(wàn)軍 赫立恩 馬銀玲 張玥 安靜 董占軍

目的通過對(duì)地高辛血清濃度的監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，研究臨床影響地高辛血清濃度的相關(guān)因素，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。方法收集80例進(jìn)行地高辛血清濃度監(jiān)測(cè)的病歷資料。采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法將地高辛血清濃度與多種因素進(jìn)行相關(guān)性分析及多元線性回歸分析。結(jié)果地高辛血清濃度在0.5～2.0 ng/ml的患者比例為51.25%，其中中毒反應(yīng)發(fā)生率為29.27%，>2.0 ng/ml占48.75%，中毒反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)74.36%。在發(fā)生中毒反應(yīng)的病例中，以冠心病36.58%，風(fēng)濕性心臟病21.95%，及擴(kuò)張型心肌病14.63%為易發(fā)生中毒反應(yīng)的基礎(chǔ)疾病。地高辛總量、肌酐、螺內(nèi)酯與地高辛血清濃度呈正相關(guān)(r值分別為0.256、0.317、0.261，P<0.05)，體重與地高率濃度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.285，P<0.05)。結(jié)論地高辛血清濃度高出參考范圍易導(dǎo)致中毒反應(yīng)發(fā)生，其中冠心病、風(fēng)濕性心臟病及擴(kuò)張型心肌病為疾病的主要類型；地高辛總量、肌酐、體重、螺內(nèi)酯能顯著影響地高辛血清濃度。臨床醫(yī)師或藥師在治療過程中應(yīng)考慮這些相關(guān)因素對(duì)地高辛血清濃度的影響，從而提高臨床治療效果，降低中毒反應(yīng)的發(fā)生。

地高辛；血清濃度；治療藥物監(jiān)測(cè)；影響因素；相關(guān)性

地高辛屬于洋地黃類強(qiáng)心苷，是美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于慢性心力衰竭治療的洋地黃類制劑中惟一的藥物，國(guó)內(nèi)廣泛用于心衰以及某些類型的心律失常等心臟疾病的一線治療[1]。然而地高辛臨床治療指數(shù)低、有效治療范圍窄[2]，一般有效濃度范圍僅為0.50～2.00 ng/ml[3]。由于地高辛藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)個(gè)體差異大，易受多種影響因素的干擾[4]，造成地高辛血清濃度波動(dòng)幅度過大，易發(fā)生治療不足或洋地黃中毒等不良反應(yīng)。通過對(duì)地高辛血清濃度影響因素進(jìn)行分析研究，篩選出相關(guān)干擾因素進(jìn)行合理調(diào)整，可以避免地高辛過量中毒和保持有效濃度，提高治療效果。本文通過收集我院2012年地高辛血清濃度監(jiān)測(cè)的患者病歷資料80例，其中男39例，女41例；年齡26～93歲，平均年齡(68±15)歲；體重40～84 kg，平均體重(63±9)kg；基礎(chǔ)疾病有冠心病，風(fēng)濕性心臟病，擴(kuò)張型心肌病、先心病、心律失常等；合并疾病包括腦梗死、高血壓、糖尿病等。通過分析人口學(xué)，疾病，給藥總量、生化指標(biāo)、聯(lián)合用藥、中毒反應(yīng)等多種因素與地高辛血清濃度的關(guān)系，研究顯著相關(guān)影響因素，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象為2012年1月至2012年12月在我院進(jìn)行地高辛血清濃度監(jiān)測(cè)的住院患者80例，其中男39例，女41例；年齡26～93歲，平均年齡(68±15)歲；體重40～84 kg，平均(63±9)kg?；A(chǔ)疾病有冠心病，風(fēng)濕性心臟病、擴(kuò)張型心肌病、先心病、心律失常等。合并疾病包括腦梗死、高血壓、糖尿病等，要求連續(xù)服藥期間的監(jiān)測(cè)結(jié)果，排除停用地高辛后的復(fù)測(cè)結(jié)果。收集患者的性別、年齡、體重，科室、主要診斷，地高辛給藥總量、ALT、AST、血鉀、肌酐、尿素，中毒反應(yīng)包括除外其他原因的癥狀(惡心、嘔吐、視力模糊等)和心律失常。聯(lián)合用藥包括其他洋地黃類、利尿劑、胺碘酮、ACEI、促胃動(dòng)力藥、激素及中藥。地高辛和聯(lián)合藥物均采用給藥總量作為評(píng)價(jià)參數(shù)，即患者入院后從開始給予地高辛至進(jìn)行地高辛血清濃度測(cè)定這段時(shí)間的各個(gè)給藥總劑量。

1.2 監(jiān)測(cè)方法 采用微粒子酶免疫法測(cè)定地高辛血清濃度，儀器：Abbott AxSYM SYSTEM 全自動(dòng)免疫分析儀，美國(guó)雅培公司生產(chǎn)。試劑：Abbott 原裝配套試劑。標(biāo)準(zhǔn)曲線校正、室內(nèi)質(zhì)控和室間質(zhì)評(píng)均符合要求。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，以地高辛血清濃度為因變量，各影響因素為自變量，進(jìn)行相關(guān)檢驗(yàn)，最后按照逐步回歸法進(jìn)行多元線性回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 地高辛血清濃度分布與中毒反應(yīng) 地高辛血清濃度范圍為0.72～7.50 ng/ml，平均濃度為(2.3±1.4)ng/ml，在臨床參考范圍0.5～2.0 ng/ml的有41例，占51.25%，其中中毒反應(yīng)12例發(fā)生率為29.27%(12/41)，>2.0 ng/ml有39例，占48.75%，中毒反應(yīng)29例發(fā)生率高達(dá)74.36%。在發(fā)生中毒反應(yīng)的41例中，以冠心病36.58%(15/41)，風(fēng)濕性心臟病21.95%(9/41)，及擴(kuò)張型心肌病14.63%(6/41)為易發(fā)生中毒反應(yīng)的基礎(chǔ)疾病。

2.2 相關(guān)分析 中毒反應(yīng)表示為臨床癥狀、心律失常分別計(jì)為1，既有臨床癥狀又有心律失常計(jì)為2，沒有中毒反應(yīng)表示為0，結(jié)果顯示二者呈正相關(guān)(r=0.551，P<0.01)。將地高辛血清濃度與患者年齡、體重、地高辛給藥總量、ALT、AST、血鉀、肌酐、尿素、西地蘭、呋塞米、氫氯噻嗪、布美他尼、托拉塞米、螺內(nèi)酯、胺碘酮、培哚普利、卡托普利、多潘立酮、甲潑尼龍、參麥、丹參多酚酸鹽進(jìn)行相關(guān)性分析，并對(duì)相關(guān)系數(shù)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，與地高辛血清濃度有顯著相關(guān)性的影響因素有體重、地高辛總量、肌酐、尿素、呋塞米、氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯7個(gè)因素(P<0.01)。見表1。

表1 各影響因素與地高辛血清濃度相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果

影響因素尿素西地蘭呋塞米氫氯噻嗪布美他尼托拉塞米螺內(nèi)酯相關(guān)系數(shù)0.2720.1690.3360.2560.1960.1620.506P值0.0150.1350.0020.0220.0820.1520.000

影響因素胺碘酮培哚普利卡托普利多潘立酮甲潑尼龍參麥丹參多酚酸鹽相關(guān)系數(shù)0.0450.006-0.0940.199-0.0990.157-0.010P值0.6900.9560.4100.0770.3860.1650.932

2.3 多元線性回歸分析 通過逐步引入法進(jìn)行變量篩選，引用判別標(biāo)準(zhǔn)為P<0.05，剔除判別標(biāo)準(zhǔn)為P>0.10，先后建立4個(gè)模型：模型1只引入自變量地高辛總量；模型2引入自變量地高辛總量和肌酐；模型3引入自變量地高辛總量、肌酐和體重；模型4引入自變量地高辛總量、肌酐、體重和螺內(nèi)酯。方差分析表對(duì)每引入1個(gè)變量時(shí)均進(jìn)行分析，引入地高辛總量、肌酐、體重和螺內(nèi)酯4個(gè)自變量時(shí)，F(xiàn)檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，剔除變量為呋塞米、氫氯噻嗪和尿素。說明地高辛血清濃度與地高辛總量、肌酐、螺內(nèi)酯呈正相關(guān)(P<0.05)，與體重呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表2、3。

表2 地高辛血清濃度與地高辛總量、肌酐、體重和螺內(nèi)酯方差分析結(jié)果

3 討論

3.1 地高辛血清濃度與中毒反應(yīng) 地高辛血清濃度與中毒反應(yīng)呈顯著的正相關(guān)性，隨著地高辛血清濃度的升高，中毒反應(yīng)率也明顯增加。臨床地高辛治療范圍有細(xì)微區(qū)別，《臨床藥理學(xué)》確定地高辛血清治療濃度范圍為0.8～2.0 ng/ml[5]，而《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知》2005年版[3]、2010年版[6]均為0.5～2.0 ng/ml。當(dāng)?shù)馗咝翝舛却笥?.0ng/ml時(shí)，中毒反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)74.36%。然而在0.5～2.0 ng/ml范圍內(nèi)并不意味著地高辛不會(huì)發(fā)生中毒反應(yīng)，本研究表明在此范圍內(nèi)地高辛中毒反應(yīng)發(fā)生率為29.27%，這與患者的基礎(chǔ)疾病、個(gè)體差異等諸多影響因素密切相關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)冠心病、風(fēng)濕性心臟病、擴(kuò)張型心肌病為中毒反應(yīng)發(fā)生的高發(fā)基礎(chǔ)疾病。當(dāng)心肌受損時(shí)，不僅使地高辛藥動(dòng)學(xué)發(fā)生改變，而且對(duì)地高辛的分布、消除也會(huì)產(chǎn)生影響。這時(shí)心肌處于缺氧、缺血、炎癥等情況下，通常會(huì)增加心肌自律性，對(duì)地高辛的敏感性增加，極易發(fā)生中毒。

表3 地高辛血清濃度影響因素的多元回歸分析結(jié)果

3.2 地高辛血清濃度的相關(guān)影響因素

3.2.1 地高辛給藥總量：臨床地高辛的給藥劑量一般為0.125 mg/d或0.25 mg/d，由于地高辛體內(nèi)平均半衰期(t1/2)為36～48 h[7]，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)在體內(nèi)形成蓄積。此外在給藥過程中經(jīng)常出現(xiàn)按照臨床需要調(diào)整劑量的情況，因此以日給藥劑量為評(píng)價(jià)指標(biāo)不能充分說明給藥量的多少，本文嘗試將一段時(shí)期內(nèi)的給藥總量作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，分析其與血清濃度的相關(guān)性，結(jié)果表明與地高辛血清濃度首要相關(guān)因素為地高辛給藥總量。因此說明臨床在確定日給藥劑量時(shí)，也應(yīng)考慮給藥時(shí)間的長(zhǎng)短，避免出現(xiàn)雖然日給藥劑量偏低，但是較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用引起地高辛血清濃度超出有效范圍，導(dǎo)致中毒反應(yīng)發(fā)生。

3.2.2 肌酐：肌酐作為體現(xiàn)腎功能的特異性指標(biāo)，可以代表腎功能說明與地高辛血清濃度間的密切關(guān)系。本研究顯示二者相關(guān)性具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于地高辛60%～90%以原型經(jīng)經(jīng)腎臟排泄，大部分通過腎小球?yàn)V過，少數(shù)經(jīng)腎小管分泌入管腔排出，因而腎功能不全時(shí)地高辛排泄明顯受阻，腎功能正常者地高辛的(t1/2)為36～48 h，腎功能不全者地高辛t1/2可延長(zhǎng)至80～120 h[8]。因此腎功能障礙可引起地高辛排泄減慢，血藥濃度升高，甚至中毒反應(yīng)發(fā)生。

3.2.3 體重： 地高辛口服吸收后廣泛分布于心、骨骼、肌肉、肝、腎等全身組織。患者體重增高，則地高辛的表觀分布容積相應(yīng)增大，地高辛血清濃度相對(duì)偏低。目前相比較體重較為準(zhǔn)確的指標(biāo)為體質(zhì)量，這是因?yàn)榧∪饨M織含量是影響血清地高辛濃度的主要因素之一，當(dāng)體內(nèi)骨骼肌總量下降、體質(zhì)量減輕，血藥濃度可相對(duì)增高[9]。本研究雖未評(píng)價(jià)體質(zhì)量的影響，但是通過初步評(píng)價(jià)體重對(duì)地高辛血清濃度的影響，結(jié)果表明體重與地高辛血清濃度具有多元線性關(guān)系。

3.2.4 螺內(nèi)酯：由于治療心血管疾病經(jīng)常需要聯(lián)合用藥，因此藥物之間的相互作用對(duì)于體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)的影響不容忽視，通過本研究分析的聯(lián)合藥物包括其他洋地黃類、利尿劑、胺碘酮、ACEI、促胃動(dòng)力藥、激素、中藥等結(jié)果表明只有螺內(nèi)酯與地高辛血清濃度的相關(guān)性表現(xiàn)出顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有多元線性關(guān)系。這是因?yàn)橐环矫媛輧?nèi)酯可延長(zhǎng)地高辛在體內(nèi)的半衰期，造成體內(nèi)地高辛代謝延長(zhǎng)，血清濃度增高[3]；另一方面由于目前采用的地高辛血清濃度測(cè)定方法為熒光偏振免疫法或微粒酶免疫法，不可避免存在免疫法固有的交叉反應(yīng)干擾，典型的來源有地高辛樣免疫活性物質(zhì)的影響，如螺內(nèi)酯及其代謝物等[10]，造成地高辛血清濃度“假性”增高或降低[11，12]。因此，這僅說明螺內(nèi)酯與地高辛血清濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果之間具有顯著相關(guān)性，與地高辛體內(nèi)濃度變化是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)地高辛總量、肌酐、體重、螺內(nèi)酯能顯著影響地高辛血清濃度，呈多元線性關(guān)系。此外，在現(xiàn)有免疫學(xué)測(cè)定方法下，地高辛劑量不能完全決定血藥濃度，而血藥濃度也不能完全決定臨床療效。臨床醫(yī)師或藥師應(yīng)詳細(xì)了解患者的病理、生理狀態(tài)，分析可能引起地高辛血清濃度變化的相關(guān)因素，準(zhǔn)確判斷地高辛血清濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，制定出適宜的個(gè)體化給藥方案，確保臨床療效，減少中毒反應(yīng)的發(fā)生。

1 Gelow JM，F(xiàn)ang JC.Update in the approach to and management of heart failure.South Med J,2006,99:1346-1355.

2 Sechaud R,Robeva A,Belleli R,et al.Absence of an effect of a single-dose deferasirox on the steady-state pharmacokinetics of digoxin.Int J Clin Pharmacol Ther,2008,46:519-526.

3 國(guó)家藥典委員會(huì)主編.中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知.2005年版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2005.143.

4 廖婧,胡麗玲,于麗秀,等.血清地高辛濃度的影響因素分析.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2012,31:96-100.

5 李家泰主編.臨床藥理學(xué).第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1998.914-949.

6 國(guó)家藥典委員會(huì)主編.中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知·化學(xué)藥和生物制品卷.2010年版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2010.205.

7 丁全,陳世才.影響地高辛作用的相關(guān)因素.臨床藥物治療雜志,2011,9:51-56.

8 陳燕,林陽(yáng),王育琴.地高辛血清濃度臨床相關(guān)因素研究.中國(guó)藥房,2010,21:2432-2435.

9 廖婧,胡麗玲,于麗秀,等.血清地高辛濃度影響因素分析.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2012,31:96-99.

10 Dasgupta A.Endogenous and exogenous digoxin-like immunoreactive substances:impact on therapeutic drug monitoring of digoxin.Am J Clin Pathol,2002,118:132-140.

11 Suppa M,Giancaspro G,Coppola A,et al.High digoxin serum levels in an elderly patient for the endogenous digoxin-like immunoreactive substances.A case report.Clin Ter,2011,162:245-248.

12 Steimer W,Muller C,Eber B,et al.Intoxication due tonegative canrenone interference in digoxin drug monitoring[letter].Lancet,1999,354:1176-1177.

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050051 石家莊市，河北省人民醫(yī)院藥學(xué)部

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