劉紅櫻++++王蔚++++葛均波

摘 要 冠心病具有高發(fā)病率和高死亡率的臨床特征，嚴重威脅著人類健康，其防治是一項關(guān)乎生命的系統(tǒng)工程。因此，針對冠心病防治的研究一直是國際醫(yī)學研究的前沿領(lǐng)域。心悅膠囊是以西洋參莖葉總皂苷為主要成分科學精制而成的現(xiàn)代中藥，具有益氣養(yǎng)陰、和血護心的功效，臨床廣泛用于冠心病的治療，療效確切顯著。本文概述心悅膠囊近年來在冠心病防治領(lǐng)域臨床和基礎(chǔ)研究方面的進展。

關(guān)鍵詞 心悅膠囊 冠心病 西洋參莖葉總皂苷

中圖分類號：R286； R972 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）15-0001-05

Research progress of Xinyue capsule

for the prevention and treatment of coronary heart disease*

LIU Hongying， WANG Wei， GE Junbo**

（Zhongshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Coronary heart disease has been one of the most serious diseases threatening human health because of its high morbidity and mortality. The prevention and treatment of coronary heart disease is a system project for life. Therefore， studies on the prevention and treatment of coronary heart disease have been the frontier of the international medical research. Xinyue capsule， a kind of modern Chinese medicine， is refined with total saponins in panax quinquefolius as main ingredient. Xinyue capsule for the treatment of coronary heart disease has demonstrated that it has some significant effects in nourishing qi and yin， regulating blood circulation and protecting heart function. This paper summarizes the research progress of Xinyue capsule in the prevention and treatment of coronary heart disease in recent years.

KEY WORDS Xinyue capsule； coronary heart disease； panax quinquefolium saponins

據(jù)世界衛(wèi)生組織推測，2020年僅冠心?。╟oronary heart disease， CHD）全球死亡人數(shù)將從1996年的720萬人增加至1 100萬人，將占人類死因的首位。在我國，隨著人們生活方式的改變以及城市化、老齡化的加速，與CHD密切相關(guān)的高危因素如高血壓、肥胖、血脂異常和糖尿病等呈現(xiàn)明顯上升態(tài)勢，CHD發(fā)病率持續(xù)增加，已成為嚴重影響人民健康的主要疾病，防治前景極其嚴峻，醫(yī)療支出費用巨大。

中醫(yī)藥學是我國特有的醫(yī)學寶庫，我國廣袤的土地上遍布道地的中藥材，具有得天獨厚的研究中藥材的優(yōu)勢。目前，國內(nèi)外對天然中藥材的研究愈加廣泛，許多傳統(tǒng)中藥的有效藥理部位都得到了深入的研究。

近年研究顯示，自西洋參莖葉中提取的有效成分西洋參莖葉總皂苷（panax quinquefolium saponins， PQS）具有多種藥理學功效，在防治心血管疾病方面尤為顯著。心悅膠囊是以PQS為主要成分科學精制而成的現(xiàn)代中藥。已有的研究證實，心悅膠囊具有益氣養(yǎng)陰、和血護心的功效，用于CHD的治療，能夠明顯緩解臨床癥狀，改善預(yù)后?；A(chǔ)研究顯示，心悅膠囊能夠通過多靶點、多環(huán)節(jié)干預(yù)CHD。本文就心悅膠囊在CHD防治方面的研究概述如下。

臨床研究

單中心、小樣本的臨床研究

早期，心悅膠囊的單中心、小樣本研究顯示，其對冠心病心絞痛、心室肥厚及心功能不全等具有明顯療效，對臨床應(yīng)用具有一定的指導(dǎo)作用。賈志梅等[1]觀察心悅膠囊對CHD穩(wěn)定型心絞痛的療效，將98例穩(wěn)定型心絞痛患者隨機分為兩組，對照組給予常規(guī)西藥治療，治療組在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用心悅膠囊，結(jié)果8周后兩組加拿大心血管病學會心絞痛嚴重程度分級、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及超敏C反應(yīng)蛋白（HS-CRP）的水平均明顯降低，治療組降低更為明顯，認為在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用心悅膠囊能進一步改善缺血性胸痛，心悅膠囊可能通過調(diào)脂及抑制炎癥反應(yīng)而發(fā)揮治療作用。盧建海等[2]觀察心悅膠囊對CHD不穩(wěn)定型心絞痛的療效，將100例不穩(wěn)定型心絞痛的患者根據(jù)入院時間分為兩組，對照組給予常規(guī)西藥治療，治療組在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用心悅膠囊，結(jié)果4周后治療組患者總有效率為92%，對照組患者總有效率為82%，兩組比較差異顯著，且均未發(fā)生不良反應(yīng)，認為心悅膠囊治療CHD不穩(wěn)定型心絞痛療效顯著、安全性高。韓軼等[3]觀察心悅膠囊治療CHD心功能不全的臨床療效及安全性，將106例CHD心功能不全患者隨機分為治療組54例與對照組52例，均以西藥常規(guī)治療為基礎(chǔ)，治療組加用心悅膠囊，4周后超聲心動圖顯示治療組左室射血分數(shù)（LVEF）、左室舒張末容積（LVEDV）、左室收縮末容積（LVESV）及6 min步行距離較對照組改善更顯著，提示心悅膠囊對CHD的心功能具有明顯的保護作用。曾玲等[4]研究探討心悅膠囊對CHD左心室肥厚的作用，將106例CHD伴左心室肥厚患者隨機分為治療組56例與對照組50例，均以西藥常規(guī)治療為基礎(chǔ)，治療組加用心悅膠囊，4個月后發(fā)現(xiàn)治療組超聲心動圖測量的LVEF、LVEDV、LVESV、室間隔厚度（IVST）、左心室后壁厚度（LVPWT）、左心室體積指數(shù)（LVMI）及血黏度、抗動脈硬化指標等均較對照組改善明顯，認為心悅膠囊能明顯改善CHD左心室肥厚。

多中心、大樣本的隨機對照臨床研究

心悅膠囊的大型臨床研究結(jié)果進一步證實了其獨特的心血管療效。心悅膠囊對冠心病的急危重類型——急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome， ACS）在介入治療后的中短期預(yù)后具有明顯的改善作用。由中國中醫(yī)科學院牽頭負責的“十一五”國家科技支撐計劃重大項目（中西醫(yī)綜合干預(yù)介入后急性冠脈綜合征的臨床研究）為多中心（包括 13家國內(nèi)大型三級甲等綜合中、西醫(yī)院）、區(qū)組隨機、平行對照的臨床注冊研究，以臨床終點事件和生存質(zhì)量為主要觀察指標，在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用心悅膠囊聯(lián)合復(fù)方川芎膠囊，中西醫(yī)綜合干預(yù)進行介入后ACS患者的療效評價。研究歷時2年7個月，共納入805例ACS介入治療的患者。結(jié)果顯示：①益氣活血中藥（心悅膠囊和復(fù)方川芎膠囊）結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療干預(yù) ACS介入治療后的患者，可明顯減少臨床復(fù)合終點事件的發(fā)生，與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比，主要復(fù)合終點事件發(fā)生率絕對降低了 3.50%，次要復(fù)合終點事件發(fā)生率絕對降低了 3.30%，主要+次要復(fù)合終點事件發(fā)生率較對照組絕對降低了 6.80%；②益氣活血中藥結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療，可明顯改善介入后患者的生存質(zhì)量；③益氣活血中藥可以明顯降低 ACS 患者治療后 3個月、6個月、9個月和12個月時的血瘀證計分，血瘀證變量心絞痛計分與主要復(fù)合終點事件的發(fā)生與否呈正相關(guān)，舌質(zhì)紫暗或有瘀斑與次要復(fù)合終點事件的發(fā)生與否呈正相關(guān)；④益氣活血中藥可以明顯降低患者治療后1個月、3個月、6個月、9個月和12個月時的中醫(yī)主癥計分，中醫(yī)主癥胸悶與主要復(fù)合終點事件、次要復(fù)合終點事件、主要+次要復(fù)合終點事件的發(fā)生與否均呈正相關(guān)[5-7]。我院作為“十一五”國家科技支撐計劃重大項目的分中心之一，對我院單中心100例介入后ACS的患者進行隨訪觀察，結(jié)果顯示，益氣活血中藥結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療組在治療后6個月和1年，NYNA心功能分級、超聲心動圖測量的LVEF、LVEDV、LVESV、室壁運動指數(shù)（VWMI）、血清N末端利鈉肽前體（NT-proBNP）、HS-CRP、中醫(yī)證候積分和血瘀證積分皆較西醫(yī)常規(guī)治療對照組有明顯改善，隨訪期間治療組心血管不良事件發(fā)生率（6%，3/50）明顯低于對照組（22%，11/50），提示益氣活血中藥可明顯改善介入后ACS患者的心功能，減少1年內(nèi)心血管不良事件的發(fā)生[8]。

基礎(chǔ)研究

目前，針對心悅膠囊的主要成分PQS的研究頗多。結(jié)果顯示，PQS對CHD病理過程的眾多環(huán)節(jié)均有效應(yīng)，對發(fā)病機制的多個靶點皆有作用。

抗動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS）是遺傳和內(nèi)外環(huán)境因素等一系列復(fù)雜作用的結(jié)果，近年來的研究認為，AS是一種慢性炎癥和免疫性疾病[9]。直接和間接的證據(jù)均表明抗原遞呈細胞樹突狀細胞（dendritic cells， DCs）直接參與AS的發(fā)生和發(fā)展，其表型和功能也隨之變化，干預(yù)DCs可能是AS防治的有效方法[10-12]。我們前期對PQS調(diào)節(jié)AS中炎癥免疫應(yīng)答的靶點和機制進行了深入研究，發(fā)現(xiàn)PQS對于參與炎癥免疫應(yīng)答的關(guān)鍵細胞——DCs的免疫功能成熟具有明顯的抑制作用，表現(xiàn)為DCs成熟的表面標志CD40、CD1a、CD86和 HLA-DR的表達及促炎因子白細胞介素-12、腫瘤壞死因子-α的分泌被明顯抑制，細胞的吞噬功能被明顯上調(diào)，PQS影響了DCs核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的信號途徑，通過抑制IκBα磷酸化，減少c-Rel核內(nèi)移位，進而抑制DCs的免疫功能成熟[13]。巨噬細胞是另一種在AS發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用的免疫細胞。丁濤等[14]觀察PQS對活化的小鼠腹腔巨噬細胞代謝和分泌一氧化氮（NO） 、白細胞介素-1（IL-1）活性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PQS可明顯促進小鼠腹腔巨噬細胞代謝和產(chǎn)生 NO，且 NO 的產(chǎn)生呈劑量依賴關(guān)系，對 IL-1 的活性無明顯影響，認為PQS可增強小鼠腹腔巨噬細胞活性，可能是PQS調(diào)節(jié)機體免疫功能的重要途徑。

改善心肌缺血

PQS對心肌缺血的保護作用，可能與其抑制交感-腎上腺髓質(zhì)過度興奮，減少兒茶酚胺大量分泌，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，改善缺血心肌細胞的能量代謝，抗氧化-應(yīng)激，抑制心肌細胞凋亡等機制有關(guān)。丁濤等[15]的研究顯示，PQS能明顯減少冠脈結(jié)扎犬心肌缺血程度和范圍，縮小心肌梗死面積，降低血清中游離脂肪酸和丙二醛（MDA）含量，同時還降低急性心肌缺血大鼠血清中乳酸脫氫酶（LDH），肌酸激酶，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，從而起到抗心肌缺血，保護受損心肌的作用。王承龍等[16]研究顯示，PQS可顯著升高急性心肌梗死（acute myocardial infarction， AMI）大鼠缺血心肌組織三磷酸腺苷（ATP）含量及能荷的儲備水平，說明PQS具有抑制缺血心肌細胞ATP降解或增加ATP合成的作用，進而增加心肌細胞的能量儲備，對缺血心肌細胞具有明顯保護作用。殷惠軍等[17]研究顯示，PQS通過增加抗凋亡蛋白BCL-2，減少促凋亡蛋白Fas的表達明顯抑制缺血心肌細胞過度凋亡，減輕心肌缺血損傷。馬瓊英等[18]研究顯示，PQS通過抑制中分子物質(zhì)MMSⅢ作用于心肌細胞后導(dǎo)致的心肌細胞內(nèi)MDA、總Ca2+含量、LDH漏出率的升高，使線粒體Ca2+泵活性降低，抑制氧化-應(yīng)激而保護心肌。關(guān)利新等[19]研究發(fā)現(xiàn)，PQS能明顯抑制高鉀所致Ca2+濃度的增高，從而抑制電壓依賴性鈣通道開放導(dǎo)致的鈣內(nèi)流，最終降低心肌Ca2+濃度起到對心肌的保護作用。

抑制心室重構(gòu)

心室重構(gòu)（ventricular remodeling， VR）是在AMI發(fā)生后出現(xiàn)的左心室進行性擴張和外形改變，是AMI 后出現(xiàn)心力衰竭的基本病理過程，是影響 AMI預(yù)后的主要原因。預(yù)防VR是預(yù)防CHD心力衰竭不容忽視的一個重要環(huán)節(jié)。張蕾等[20]通過結(jié)扎大鼠左冠前降支建立AMI模型，觀察心悅膠囊對大鼠AMI后VR的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，心悅膠囊組心臟LVEDV明顯降低，LVEF明顯提高，室間隔收縮和舒張末期厚度明顯增加，心肌組織中血管緊張素II（AngⅡ）、醛固酮及轉(zhuǎn)化生長因子?1含量明顯降低，提示心悅膠囊可明顯改善大鼠AMI后的早期VR和心功能。王偉等[21]通過建立大鼠壓力超負荷性VR模型觀察PQS對VR的影響，6 周后的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，PQS組的臟器系數(shù)明顯減低，收縮壓、舒張壓、平均動脈壓以及左室收縮末壓明顯降低，AngⅡ、內(nèi)皮素、血栓素 A2、MDA含量均明顯降低，前列環(huán)素I2、SOD、NO均明顯升高，病理結(jié)果顯示心室重構(gòu)不顯著，提示PQS可顯著抑制壓力負荷增加所致的VR。

減輕缺血/再灌注損傷

缺血/再灌注 （ischemia/reperfusion， I/R）損傷是指缺血一定時間的心肌恢復(fù)灌流后，組織損傷反而進行性加重，心肌細胞從可逆損傷轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢赡鎿p傷的現(xiàn)象，其主要特征為心肌細胞壞死和凋亡，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）所導(dǎo)致的氧自由基產(chǎn)生和鈣超載是主要的發(fā)病機制[22]。王琛等[23-24]觀察PQS對大鼠心肌I/R損傷的保護作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與 I/R 組相比，PQS干預(yù)組平均動脈壓降低32.0%，左室±dp/dtmax分別升高 64.0% 和 35.0%，血清肌鈣蛋白T 含量降低53.3%，壞死面積/缺血面積百分比降低 65.5%，心肌細胞凋亡率降低 54.9%，心肌組織病理損傷程度減輕，抗凋亡蛋白 BCL-2 表達升高，促凋亡蛋白 Bax 表達降低，鈣網(wǎng)蛋白表達降低，C/EBP 同源蛋白（CHOP）和剪切后的 caspase-12蛋白表達降低，均有顯著差異，認為PQS 可顯著減輕大鼠心肌 I/R 損傷，其機制與降低 I/R 誘導(dǎo)的 CRT 過表達，抑制 CHOP、caspase-12 等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡通路激活，從而抑制過度 ERS 介導(dǎo)的細胞凋亡有關(guān)。王琛等[25-26]還觀察了PQS對大鼠離體心肌細胞缺氧/復(fù)氧 （hypoxia/reoxygenation， H/R） 損傷的保護作用，發(fā)現(xiàn)PQS可明顯減輕 H/R 誘導(dǎo)的心肌細胞損傷，其機制是降低 H/R 誘導(dǎo)的 GRP78、CRT mRNA 和蛋白表達，抑制 CHOP、caspase-12 等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡通路激活，從而抑制過度 ERS 介導(dǎo)的細胞凋亡，而與鈣超載途徑的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶無關(guān)。

調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝

脂質(zhì)代謝異常是CHD最重要的危險因素之一。許多大規(guī)模臨床研究已充分證明膽固醇特別是LDL-C在CHD的發(fā)生和發(fā)展中的重要作用，降低 LDL-C 能顯著減少CHD事件，高密度脂蛋白（HDL）對動脈血管壁有直接的保護作用，并能促進AS斑快的消退 [27]。周明學等[28]觀察PQS對載脂蛋白 E基因敲除小鼠斑塊成分及脂質(zhì)代謝的影響，結(jié)果顯示，與模型組比較，PQS組小鼠主動脈斑塊內(nèi)脂質(zhì)核心面積以及脂質(zhì)成分與膠原成分比值明顯減小，血清HDL顯著升高，而主動脈內(nèi)周脂素和 CD36 mRNA 的表達顯著降低，認為PQS可通過改善載脂蛋白 E基因敲除小鼠主動脈斑塊內(nèi)部成分，尤其是通過減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)含量來起到穩(wěn)定AS斑塊的作用，其機制可能與抑制脂質(zhì)代謝相關(guān)基因周脂素和清道夫受體 CD36 mRNA的表達有關(guān)。殷惠軍等借助四氧嘧啶致高血糖大鼠模型，觀察PQS對血脂水平的影響，發(fā)現(xiàn)PQS能明顯降低高血糖大鼠血清總膽固醇、甘油三酯的水平，能夠提高HDL-C的含量。

存在問題與展望

綜上所述，心悅膠囊在CHD的防治方面，具有抑制AS、減輕心肌缺血、增加血流灌注、降低心肌氧耗、調(diào)節(jié)心肌代謝、促進心肌修復(fù)、保護心臟功能、改善心室重構(gòu)、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、降低心血管不良事件發(fā)生率、提高生存質(zhì)量及改善近遠期預(yù)后等多種心血管效應(yīng)。但目前對于心悅膠囊的臨床研究還多限于單中心、小樣本、單盲法、無安慰劑對照、隨訪時間短或觀察節(jié)點隨意等問題，存在一定的偏倚和誤差，還有待多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、隨訪周期長、觀察時間固定的大型臨床研究進行驗證。對于心悅膠囊主要成分PQS的基礎(chǔ)研究揭示了其防治CHD可能的靶點和機制，但實驗多是采用小型動物如小鼠、大鼠等，與人類在基因排序、蛋白結(jié)構(gòu)、分子組成等方面均有較大差異，實驗結(jié)果并不能完全復(fù)制于人體，有待與人類具有一定同源性的大型靈長類動物實驗的進一步研究。中醫(yī)學強調(diào)辨證論治和整體觀念，現(xiàn)有的研究顯示，心悅膠囊防治CHD療效確切，并具有多環(huán)節(jié)多靶點的作用機制，值得我們進一步深入研究，為臨床應(yīng)用提供更多的理論依據(jù)。

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（收稿日期：2014-07-14）