曾慶樂(lè) 雷寧 劉俊達(dá) 陳秋紅 郭亞杰

［摘要］本文詳細(xì)闡述了案例創(chuàng)新教學(xué)法的四步教學(xué)過(guò)程和關(guān)鍵點(diǎn)，并進(jìn)一步結(jié)合藥物合成的典型案例舒林酸合成的教學(xué)進(jìn)行闡述。

［關(guān)鍵詞］教學(xué)方法案例創(chuàng)新教學(xué)法案例法藥物合成創(chuàng)造力教育

［中圖分類號(hào)］G642［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A［文章編號(hào)］2095-3437（2014）12-0122-022020年把中國(guó)建成創(chuàng)新型國(guó)家是我國(guó)政府中長(zhǎng)期計(jì)劃。全面實(shí)行“創(chuàng)造力教育”是建設(shè)創(chuàng)新型國(guó)家的前提。全面實(shí)行“創(chuàng)造力教育”，是廣大教師肩負(fù)的重大責(zé)任。廣大教師在具體教學(xué)過(guò)程中培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)造性，是實(shí)現(xiàn)這一偉大目標(biāo)最重要的途徑之一。在具體教學(xué)過(guò)程中使用有利于創(chuàng)造性的教學(xué)方法是培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)造性的有效手段。

案例教學(xué)法是一種由美國(guó)哈佛大學(xué)法學(xué)院教授Christopher Columbus Langdell 提出來(lái)的、在政府部門、企業(yè)和大學(xué)所經(jīng)常使用、適用于法學(xué)、管理學(xué)等學(xué)科的教學(xué)方法。案例教學(xué)法在2000年左右開(kāi)始受到我國(guó)教師的重視。

我們?cè)?008年提出“用精講綜合性案例，提高學(xué)生有機(jī)合成設(shè)計(jì)能力”。該教學(xué)論文論述的教學(xué)方法屬于案例教學(xué)法，但又不限于此，而更加重視培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)造性思維，重視學(xué)生提出創(chuàng)新性的想法。自從那以后，又有不少化學(xué)相關(guān)學(xué)科的案例教學(xué)的教學(xué)論文發(fā)表。

與近幾年一些教學(xué)論文提出的案例教學(xué)法相比，我們更重視培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)造性思維。因此，我們提出的教學(xué)方法更合適的名稱應(yīng)該叫“案例創(chuàng)新教學(xué)法”?！鞍咐齽?chuàng)新教學(xué)法”適用于有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)等多種課程的教學(xué)，特別適用于藥物合成課程的教學(xué)。

在此，結(jié)合藥物合成的具體教學(xué)實(shí)例，我們分四個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)該教學(xué)方法進(jìn)行系統(tǒng)闡述。

首先，教師提出一個(gè)難度合適的合成目標(biāo)作為作業(yè)，讓學(xué)生去思考、去設(shè)計(jì)合成路線。對(duì)于比較難的合成目標(biāo)，可以給學(xué)生一些提示，或者只要求合成其中間體。

例如舒林酸（Sulindac），其化學(xué)結(jié)構(gòu)式圖1所示，是美國(guó)Merck公司開(kāi)發(fā)的一種消炎鎮(zhèn)痛藥，適用于治療慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，腰痛癥、肩周炎等疾病。

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圖1. 舒林酸（Sulindac）的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

直接畫個(gè)舒林酸的結(jié)構(gòu)式讓本科生從基本化學(xué)試劑來(lái)合成，難度太大。給學(xué)生設(shè)定從對(duì)氟苯甲醛為起始原料，再給出中間體5-氟-2-甲基-3-茚乙酸，然后再到目標(biāo)產(chǎn)物，如下圖所示。同時(shí)提醒學(xué)生，中間體茚環(huán)結(jié)構(gòu)中的亞甲基有點(diǎn)類似環(huán)戊二烯，容易形成碳負(fù)離子，可以發(fā)生羥醛縮合。這樣，這個(gè)合成難度就大大降低了。

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圖2. 以對(duì)氟苯甲醛為起始原料合成舒林酸的合成題設(shè)計(jì)

其次，從學(xué)生的作業(yè)中選出有代表性的2~3條合成路線，在課堂上讓學(xué)生在黑板上寫出來(lái)，讓同學(xué)們一起討論，在教師引導(dǎo)下進(jìn)行修正，得到比較合理的合成路線。

但是，這些學(xué)生設(shè)計(jì)的路線，盡管經(jīng)過(guò)教師的修正，畢竟最多是理論上可行的合成路線。因此，教師提出文獻(xiàn)的、前人經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的合成路線是必須的，因?yàn)椤皩?shí)踐是檢驗(yàn)真知的唯一標(biāo)準(zhǔn)”。

下圖是以對(duì)氟苯甲醛為原料的舒林酸比較經(jīng)典的合成路線。首先，對(duì)氟苯甲醛與丙酸酐經(jīng)Perkin反應(yīng)縮合得對(duì)氟-α-甲基肉桂酸；接著，用Pd/C催化加氫得到對(duì)氟-α-甲基氫化肉桂酸；其次，在多聚磷酸催化下，發(fā)生Friedel–Crafts?；磻?yīng)成環(huán)得到6-氟-2-甲基茚酮；再次，6-氟-2-甲基茚酮與氰乙酸發(fā)生Knoevenagel縮合反應(yīng)，同時(shí)發(fā)生水解脫羧得到5-氟-2-甲基-3-茚乙酸；最后，在甲醇鈉催化下，與對(duì)甲硫基苯甲醛縮合制得5-氟-2-甲基-1-（4-甲硫基苯亞甲基）-3-茚乙酸，進(jìn)一步用高碘酸鈉氧化得到目標(biāo)產(chǎn)物舒林酸。

很多的教師以文獻(xiàn)的合成路線作為終止符、作為完美的結(jié)束。這就是“案例教學(xué)法”的典型教學(xué)模式。

但是，這樣做，容易把學(xué)生培養(yǎng)成為“唯書本至上”的記憶奴隸。因此，為了培養(yǎng)創(chuàng)造性人才，進(jìn)一步的教學(xué)工作還要進(jìn)行。這就是緊接著我們要講到的“案例創(chuàng)新教學(xué)法”的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

再次，在教師提出文獻(xiàn)的合成路線后，不是為了讓學(xué)生抄錄記憶，更重要的是讓學(xué)生在文獻(xiàn)的合成路線的基礎(chǔ)上去設(shè)計(jì)可能更有效、更簡(jiǎn)捷的合成路線。這基于文獻(xiàn)基礎(chǔ)上的合成路線設(shè)計(jì)，不必要求整條合成路線重新設(shè)計(jì)，可以是改進(jìn)其中的一步或者幾步合成路線。當(dāng)然，這時(shí)也可以打破原來(lái)的設(shè)定的起始原料、中間體，讓學(xué)生放開(kāi)手腳，由他們自行選擇常規(guī)的化學(xué)試劑作為起始原料來(lái)合成目標(biāo)化合物。

避免誤導(dǎo)學(xué)生是對(duì)教師的基本要求，所以，創(chuàng)新性教學(xué)，是對(duì)教師科學(xué)修養(yǎng)的考驗(yàn)。為了對(duì)學(xué)生的設(shè)計(jì)合成路線做出盡量正確的指導(dǎo)，教師有必要加強(qiáng)學(xué)習(xí)、自覺(jué)不斷提高自身科學(xué)修養(yǎng)；另外，應(yīng)該事先通過(guò)SciFinder、reaxys等專業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，事先盡量多地了解合成目標(biāo)有關(guān)的合成路線。

采用新的合成方法去改進(jìn)文獻(xiàn)的合成方法是完全可能的，因?yàn)橛袡C(jī)化學(xué)合成方法的研究發(fā)展很快。例如，2010年獲得諾貝爾化學(xué)家Richard Heck在上世紀(jì)七十年代初發(fā)現(xiàn)了Heck偶聯(lián)反應(yīng)，因此，Heck反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)距今只有短短的40年時(shí)間。近幾十年來(lái)有機(jī)化學(xué)的方法學(xué)發(fā)展是非常迅速的，有些新方法頻繁被采用，今后將陸續(xù)成為新的人名反應(yīng)。為了讓學(xué)生與時(shí)俱進(jìn)，教師平時(shí)就應(yīng)該給學(xué)生講授一些新的合成方法。

最后，在文獻(xiàn)合成路線的基礎(chǔ)上做進(jìn)一步的設(shè)計(jì)，這樣做，不僅僅為了進(jìn)一步培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)造力，更重要的是，培養(yǎng)學(xué)生的自信心，避免學(xué)生對(duì)權(quán)威的畏懼感而唯書本至上的不利于創(chuàng)造力培養(yǎng)的心理。

最后，學(xué)生在文獻(xiàn)基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)出新的改進(jìn)合成路線，選出代表性的2~3個(gè)同學(xué)到黑板上寫出來(lái)，請(qǐng)幾個(gè)同學(xué)提出他們的看法，然后由全體學(xué)生進(jìn)行討論，教師進(jìn)行點(diǎn)評(píng)和總結(jié)，對(duì)缺陷比較大的學(xué)生進(jìn)行鞭策，對(duì)做得好的學(xué)生進(jìn)行表?yè)P(yáng)。

舒林酸還有多種合成路線，這里羅列另外三條比較經(jīng)典的合成路線的文獻(xiàn)供大家參考，例如，以2-氟-4-硝基苯胺為原料，以氟苯為原料，對(duì)甲基亞磺?；S溴為原料。

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［責(zé)任編輯：左蕓］