秦嗣龍，朱 兵，許 瀟，唐云海，朱 珠

(上海建工醫(yī)院 1.內(nèi)分泌科; 2.心內(nèi)科，上海，200083)

糖尿病是一種由胰島素功能障礙或分泌缺陷引起的慢性代謝性疾病，以高血糖為特征。近30年來，中國(guó)糖尿病患者急劇增加，嚴(yán)重威脅人類生命健康。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)估計(jì)，全球糖尿病發(fā)病率于2025年將高達(dá)6.3%，其中2型糖尿病(T2DM)占多數(shù)[1]。血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)作為缺血性心腦血管疾病的一種危險(xiǎn)因素，其增高可降低纖溶系統(tǒng)活性，增強(qiáng)血液凝血活性[2]。格列齊特屬于磺脲類口服降糖藥物，具有療效確切、依從性好、安全性高等優(yōu)點(diǎn)，能有效改善血黏度，促進(jìn)微循環(huán)[3]。本研究通過采用格列齊特緩釋片聯(lián)合二甲雙胍治療本院收治的NOT2DM患者，取得了良好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

選擇2012年9月—2013年12月本院門診及住院部收治的T2DM患者90例，其中男46例，女44例，年齡30～72歲，平均(39.4±3.7)歲。所有患者均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且從未接受過胰島素或降糖調(diào)脂治療，未服用過華法林、阿司匹林及氯吡格雷等影響血流動(dòng)力學(xué)的藥物。將患者隨機(jī)分為2組，每組45例，其中治療組男24例，女21例；年齡32～71歲，平均(40.2±3.0)歲; BMI(24.48±2.45) kg/m2; 糖化血紅蛋白(HbA1c)(6.52±0.41)%; 空腹血糖(FPG)(11.3±4.0) mmol/L。對(duì)照組男22例，女23例；年齡30～72歲，平均(39.2±3.3)歲; BMI(24.26±2.67) kg/m2; 糖化血紅蛋白(HbA1c)(6.56±0.49)%; 空腹血糖(FPG)(11.0±4.2) mmol/L。2組患者性別、年齡、BMI、HbA1c、FPG等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2組患者均采用適度運(yùn)動(dòng)+控制飲食。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組口服二甲雙胍片，500 mg/次，2次/d，早晚飯后服用；對(duì)于血糖控制仍未達(dá)標(biāo)或能耐受不良反應(yīng)的患者，服用1周后改為3次/d，療程為12周。治療組口服格列齊特緩釋片聯(lián)合二甲雙胍片，早餐前服用格列齊特緩釋片，30 mg/次，1次/d; 二甲雙胍片服用方法同對(duì)照組，療程為12周。

治療前及治療后，分別抽取2組患者空腹10 h以上的肘靜脈血，測(cè)定FPG、餐后2 h血糖(2hPG)、HbA1c及總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)等血脂水平；治療期間，密切監(jiān)測(cè)肝腎功能，觀察藥物相關(guān)不良反應(yīng)及低血糖事件的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后降糖療效比較

治療后，2組FPG、2hPG及HbA1c水平均較治療前明顯下降(P<0.01); 治療組治療后FPG、2hPG及HbA1c水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后降糖療效比較

2.2 2組治療前后血脂及PAI-1水平比較

2組治療前后血脂水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療前，2組PAI-1水平比較無顯著差異(P>0.05)，但治療后治療組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組治療前后血脂及PAI-1水平比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

2組不良反應(yīng)主要包括腹瀉、腹脹等消化道癥狀，其中治療組3例(6.7%)腹瀉，2周后將二甲雙胍片用量改為2次/d，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)；對(duì)照組4例(8.9%)腹瀉，2周后將二甲雙胍片用量改為2次/d，1周后改用腸溶片，患者尚可耐受。此外，治療組用藥后有3例(6.7%)于晚餐前出現(xiàn)心慌、饑餓等低血糖癥狀，且指尖血糖<3.9 mmol/L，格列齊特緩釋片用量減半，并將二甲雙胍片用量改為2次/d后，低血糖癥狀逐漸消失。除2例(4.4%)發(fā)生谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)輕度升高外，2組均未見其他明顯肝腎功能損害。

3 討 論

T2DM是一種由環(huán)境因素、多基因遺傳因素等綜合作用所致的內(nèi)分泌代謝性疾病，主要發(fā)病機(jī)制及病理缺陷通常為胰島素分泌相對(duì)不足和胰島素抵抗，而長(zhǎng)期高血糖會(huì)加劇原有胰島素抵抗，使β細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化。格列齊特主要作用于胰島β細(xì)胞，屬于第2代磺酰脲類降血糖藥物，能使血糖水平恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)胰島素生理性分泌模式，并通過作用于胰島敏感組織而解決胰島素抵抗問題，具有調(diào)節(jié)凝血功能及降低血糖的雙重功效[4]。此外，其還可顯著改善糖尿病代謝及血管并發(fā)癥的發(fā)生，安全性較高[5]。格列齊特緩釋片是由高黏度羥丙甲纖維素系列控釋材料制備而成的親水性骨架片吸水膨脹后形成的凝膠，通過在體內(nèi)緩慢釋放以維持有效的血藥濃度，從而降低藥量，減少不良反應(yīng)發(fā)生，具有生物利用度高、用藥量低、依從性高、安全性高等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已廣泛用于T2DM的治療[6]。

研究[7-8]表明，格列齊特治療糖尿病主要通過以下途徑: ① 降血糖作用，主要與增強(qiáng)胰島β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性及周圍組織對(duì)胰島素的敏感性有關(guān); ② 抗凝血作用，主要通過抗血小板凝聚來提高血管壁中纖溶酶原激活物的活性，恢復(fù)血管纖溶活性，使血漿纖維蛋白原水平得以降低，改善血液黏度及其他凝血因子，從而延緩或避免微血管病變及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展; ③ 改善脂質(zhì)代謝紊亂; ④ 通過緩解血小板聚集來改善纖維蛋白的溶解。作為雙胍類口服降糖藥，二甲雙胍片是臨床治療T2DM的首選藥物，在不刺激胰島素分泌的情況下，可有效抑制葡萄糖分解及肝臟糖原異生。研究[9]顯示，二甲雙胍片主要通過增強(qiáng)外周組織對(duì)葡萄糖的吸收與利用，減弱胰島素抵抗來發(fā)揮降糖功效?？梢?，二甲雙胍片與格列齊特緩釋片分別從T2DM發(fā)病機(jī)制的2個(gè)要點(diǎn)(胰島素抵抗及其分泌不足)出發(fā)所采用的對(duì)癥藥物，其藥物學(xué)作用各有側(cè)重。本研究結(jié)果顯示，治療后，2組FPG、2 hPG及HbA1c水平均較治療前明顯下降，其中治療組降低幅度更為顯著，表明格列齊特緩釋片聯(lián)合二甲雙胍片可進(jìn)一步增強(qiáng)降糖作用，療效優(yōu)于單獨(dú)服用二甲雙胍片。

PAI-1作為絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員之一，是纖溶系統(tǒng)的主要生理抑制劑，通過特異性結(jié)合尿激酶型或組織型纖溶酶原激活物而發(fā)揮抗纖溶作用。其活性增強(qiáng)可減弱纖溶系統(tǒng)活性，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解及纖維蛋白水解，從而加劇ECM積聚和血栓形成，加重組織器官纖維化或血栓栓塞性疾病，且可能是T2DM、腎小球疾病及冠心病等多種疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。有研究[11]報(bào)道，肥胖或糖尿病患者血漿中PAI-1水平升高，其中糖尿病合并各種血管并發(fā)癥者升高更為顯著，提示PAI-1可能是糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變及心血管疾病的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，2組治療前后血脂水平無顯著差異，而治療后治療組PAI-1水平顯著低于對(duì)照組，表明二藥聯(lián)合能明顯降低PAI-1水平，進(jìn)一步證實(shí)PAI-1水平下降可能通過改善動(dòng)脈硬化，調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)而保護(hù)血管內(nèi)皮，發(fā)揮防治糖尿病微血管及大血管并發(fā)癥的作用。2組雖出現(xiàn)腹脹、腹瀉等消化道不良反應(yīng)，但調(diào)整藥物劑量后均可耐受，未見其他明顯肝腎功能損害。

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