鄧蘭青

(1.岳陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院 岳陽市中草藥綜合利用重點實驗室,湖南 岳陽 414000;2.中南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,湖南 長沙 410083)

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多組份一鍋法合成新型2-取代噻唑-4-甲酸衍生物*

鄧蘭青1,2

(1.岳陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院 岳陽市中草藥綜合利用重點實驗室,湖南 岳陽 414000;2.中南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,湖南 長沙 410083)

以甲醇為溶劑，以醛、胺、硫代乙酸和3-(二甲氨基)-2-異氰基丙烯酸甲酯為原料，經(jīng)四組份一鍋法反應(yīng)合成了9個新型的2-取代噻唑-4-甲酸衍生物，產(chǎn)率25%～54%,純度90.3%～100%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和LC-MS表征。

醛;胺;異腈;硫代乙酸；2-取代噻唑-4-甲酸;合成;一鍋法

噻唑類雜環(huán)衍生物具有廣泛的生物活性，常用于新藥和農(nóng)藥的開發(fā)研究。研究表明，噻唑化合物可用于治療過敏[1]、高血壓[2]、骨年疏松[3]、哮喘[4]、癌癥等疾病和抗HIV病毒[5]，加之其廣泛存在于天然產(chǎn)物中，對人類的毒性較低，從而引起了化學(xué)和藥學(xué)研究者的極大興趣[6-8]。

噻唑-4-羧酸類化合物及其衍生物已被廣泛地研究[9]，用于合成多種先導(dǎo)藥物，在立體結(jié)構(gòu)分析、分子結(jié)構(gòu)修飾和生物活性方面也表現(xiàn)出顯著的性質(zhì)。Henke B等[10]采用固相多組份方法，將硫代乙酸(3)、異丙醛、3-(二甲氨基)-2-異氰基丙烯酸甲酯與帶有伯胺的樹脂一鍋法反應(yīng)制得噻唑-4-甲酸類化合物，但是從樹脂上洗脫下來的產(chǎn)物純度不高(30%～80%)；Domling A等[11]選用路易氏酸作催化劑，采用醛,3和3-(二甲氨基)-2-異氰基丙烯酸甲酯三組分一鍋法合成噻唑-4-甲酸，但產(chǎn)率較低(35%)。

本文對多組分一鍋法進行研究，以期合成純度和產(chǎn)率均較好的噻唑-4-甲酸類化合物。分別以4-氯苯甲醛(1a)和苯甲醛(1b)為原料，與胺(2a,2c,2e,2g和2i)，3和3-(二甲氨基)-2-異氰基丙烯酸甲酯(4)經(jīng)四組份一鍋法反應(yīng)合成了9個新型的2-取代噻唑-4-甲酸衍生物(6a～6i，Scheme 1)，產(chǎn)率25%～54%,純度90.3%～100%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和LC-MS表征。

該方法反應(yīng)條件溫和、純度高、反應(yīng)操作簡便、無需催化劑，可將多種官能團組裝到分子內(nèi)。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型數(shù)字顯微熔點儀(溫度未校正)；WFH-203型三用紫外分析儀；Bruker-AV400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Aglilent 6000型液質(zhì)聯(lián)用儀。

所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1)噻唑-4-甲酸甲酯衍生物(5a～5i)的合成(以5a為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入1a1.40g(10.0mmol)和無水甲醇10.0mL，攪拌下加入苯乙胺(2a)1.21g(10.0mmol)和無水硫酸鎂1.2g(10.0mmol)，冰水浴冷卻，于0℃反應(yīng)2h。冰鹽浴冷卻至-10℃，加入30.76g(10.0mmol)和41.54g(10.0mmol)，于30℃反應(yīng)16h。真空旋干溶劑得5a，直接進行下步反應(yīng)。

用類似方法合成5c，5e和5g，直接進行下步反應(yīng)。

用1b代替1a，用類似方法合成5b,5d,5f,5h和5i。

(2)6a～6i的合成(以6a為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入5a，1.0mol·L-1氫氧化鋰溶液30mL和甲醇60mL，攪拌下于30℃反應(yīng)6h。真空旋除溶劑，用0.1mol·L-1鹽酸調(diào)至pH3～5，用二氯甲烷(2×50mL)萃取，合并萃取液，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=15∶1]純化得6a1.86g。

用類似方法合成6b～6i。

2-[(N-苯乙基乙酰胺)-4-氯苯基甲基]噻唑-4-甲酸(6a): 白色片狀晶體，產(chǎn)率45%，純度99.3%(LC-MS,下同)，m.p.569℃～571℃；1H NMRδ: 2.30(s,3H,CH3),2.85(t,J=8.0Hz,2H,CH2),3.51(t,J=12.0Hz,2H,CH2),6.14(s,1H,CH)，7.17～7.40(m,9H,CH),9.10(s,1H,CH),10.85(s,1H,OH);13C NMRδ: 21.2,34.6,47.1,67.5,125.7,127.7,128.7,129.4,132.5,134.9,139.2,146.5,168.9,169.3,170.3；ESI-MSm/z(%): 415.1{[M+H]+，100},417.1{[M+3]+，42.2}。

2-[(N-苯乙基乙酰胺)-苯甲基]噻唑-4-甲酸(6b): 白色固體，產(chǎn)率47%，純度100%，m.p.426℃～429℃；1H NMRδ: 2.31(s,3H,CH3),2.82(t,J=10.0Hz,2H,CH2),3.52(t,J=8.0Hz,2H,CH2),6.16(s,1H,CH),7.25～7.41(m,10H,CH),9.13(s,1H,CH),10.97(s,1H,OH);13C NMRδ: 21.5,34.4,47.5,67.6,125.8,127.0,127.7,127.9,128.5,128.7,136.8,139.2,146.5,168.1,169.3,170.8；ESI-MSm/z(%): 381.2{[M+H]+，100},382.1{[M+2]+，25.8}。

2-[(N-環(huán)戊乙基乙酰胺)-4-氯苯甲基]噻唑-4-甲酸(6c): 淡黃色固體，產(chǎn)率41%，純度100%，m.p.532℃～535℃；1H NMRδ: 1.33～1.60(m,11H,CH2,CH),2.33(s,3H,CH3),3.22(t,J=6.0Hz,2H,CH2),6.15(s,1H,CH)，7.18(d,J=10.0Hz,2H,CH),7.38(d,J=8.0Hz,2H,CH),9.12(s,1H,CH),10.97(s,1H,OH);13C NMRδ: 21.4,25.1,32.6,32.9,35.5,44.0,67.3,127.3,128.5,129.4,132.4,134.8,146.5,168.5,169.4,170.9；ESI-MSm/z(%): 407.0{[M+H]+，100},409.1{[M+3]+，34.8}。

2-[(N-環(huán)戊乙基乙酰胺)苯甲基]噻唑-4-甲酸(6d): 白色固體，產(chǎn)率53%，純度100%，m.p.491℃～493℃；1H NMRδ: 1.32～1.63(m,11H,CH2,CH),2.30(s,3H,CH3),3.23(t,J=8.0Hz,2H,CH2),6.17(s,1H,CH)，7.23～7.40(m,5H,CH),9.15(s,1H,CH),11.00(s,1H,OH);13C NMRδ: 21.3,25.2,32.5,32.8,35.4,44.1,67.5,127.1,127.5,128.0,128.6,130.1,146.5,168.4,169.6,170.9；ESI-MSm/z(%): 373.1{[M+H]+，100},374.2{[M+2]+，24.3}。

2-[(N-4-氯苯基乙酰胺)-4-氯苯甲基]噻唑-4-甲酸(6e): 淡黃色固體，產(chǎn)率38%，純度100%，m.p.591℃～595℃；1H NMRδ: 2.31(s,3H,CH3),4.43(s,2H,CH2),6.17(s,1H,CH),7.16(d,J=12.0Hz,2H,CH),7.30～7.40(m,6H,CH),9.15(s,1H,CH),11.17(s,1H,OH);13C NMRδ: 21.2,48.7,67.5,127.3,128.5,129.1,130.3,132.9,134.2,135.1,146.9,168.5,169.3,170.4；ESI-MSm/z(%): 434.9[M+，100],436.1{[M+2]+，70.8}。

2-[(N-4-氯苯基乙酰胺)苯甲基]噻唑-4-甲酸(6f): 白色固體，產(chǎn)率54%，純度99.3%，m.p.550℃～554℃；1H NMRδ: 2.33(s,3H,CH3),4.46(s,2H,CH2),6.15(s,1H,CH)，7.24～7.39(m,9H,CH),9.13(s,1H,CH),11.03(s,1H,OH);13C NMRδ: 21.4,49.1,67.2,126.8,127.5,127.9,128.4,128.6,130.5,132.4,134.7,137.1,146.9,168.3,169.4,170.5；ESI-MSm/z(%): 401.1{[M+H]+，100},403.1{[M+3]+，38.5}。

2-{(4-氯苯基)[N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺]甲基}噻唑-4-甲酸(6g): 白色固體，產(chǎn)率40%，純度100%，m.p.595℃～598℃；1H NMRδ: 2.33(s,3H,CH3),3.85(s,3H,CH3),4.50(s,2H,CH2)，6.16(s,1H,CH)，6.80(d,J=12.0Hz,2H,CH),7.02(s,1H,CH),7.15～7.25(m,3H,CH),7.35(d,J=12.0Hz,2H,CH),9.14(s,1H,CH),10.87(s,1H,OH);13C NMRδ: 21.4,49.5,55.7,67.1,119.9,112.7,120.3,127.1,128.5,129.4,129.6,132.5,134.9,137.5,146.5,160.1,168.0,169.5,170.8；ESI-MSm/z(%): 431.0{[M+H]+，100},433.0{[M+3]+，38.5}。

2-{[N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯甲基}噻唑-4-甲酸(6h): 淡黃色固體，產(chǎn)率49%，純度100%，m.p.557℃～559℃；1H NMRδ: 2.31(s,3H,CH3),3.83(s,3H,CH3),4.48(s,2H,CH2)，6.15(s,1H,CH)，6.79(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.00(s,1H,CH),7.20～7.40(m,6H,CH),9.13(s,1H,CH),10.77(s,1H,OH);13C NMRδ: 21.3,49.3,55.9,67.3,112.0,112.6,120.1,127.0,127.5,127.9,128.6,129.5,136.8,137.4,146.8,160.5,168.2,169.6,170.6；ESI-MSm/z(%): 397.1{[M+H]+，100},398.1{[M+2]+，22.6}。

2-N-[3-(1H-咪唑-1-乙酰胺)苯甲基]噻唑-4-甲酸(6i): 黃色固體，產(chǎn)率25%，純度90.3%，m.p.476℃～479℃；1H NMRδ: 1.97～2.05(m,2H,CH2),2.33(s,3H,CH3),3.23(t,J=10.0Hz,2H,CH2),4.05(t,J=12.0Hz,2H,CH2),6.17(s,1H,CH)，6.78(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.20～7.39(m,6H,CH),7.95(s,1H,CH),9.14(s,1H,CH),10.97(s,1H,OH);13C NMRδ: 21.4,29.6,43.9,47.5,67.8,120.5,127.0,127.5,127.9,128.1,128.6,136.7,137.9,147.0,168.5,169.5,170.7；ESI-MSm/z(%): 399.0{[M+15]+，100}。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)機理

推測合成6的反應(yīng)機理如Scheme 2所示。首先醛(1)與胺(2)縮合形成亞胺化合物(7);7被3質(zhì)子化形成親電試劑，硫代乙酸根同時也為親核試劑，它們同時與異腈上的碳原子加成反應(yīng)，異腈進攻7上的亞胺鍵，形成化合物8。3上的硫原子進攻異腈上的碳，關(guān)環(huán)，脫去一分子二甲胺，同時進行分子內(nèi)重排得6。

2.2 底物對多組分反應(yīng)的影響

我們曾嘗試將反應(yīng)物底物中的醛(1)用1-茚酮或苯乙酮替換，在其余反應(yīng)條件不變的情況下，并未獲得目標(biāo)產(chǎn)物。將反應(yīng)溫度升至50℃，也未獲得目標(biāo)產(chǎn)物。為進一步證實反應(yīng)過程，我們將苯乙酮與2a進行反應(yīng)，經(jīng)液質(zhì)聯(lián)用檢測得到了相應(yīng)的亞胺，亞胺再與3和4反應(yīng)，未生成目標(biāo)產(chǎn)物。由此可知，由于酮與胺形成亞胺，亞胺上的甲基阻礙了異腈分子進攻亞胺，故導(dǎo)致未能獲得目標(biāo)產(chǎn)物。

采用1b為原料，將胺換成帶有醚基的直鏈伯胺或是帶有雜環(huán)的伯胺，其余反應(yīng)條件不變，所得目標(biāo)產(chǎn)物非常少，如2i與1b，3和4反應(yīng)生成的5i，產(chǎn)率僅25%左右，而1b與芐胺、脂肪烴伯胺反應(yīng)，產(chǎn)率均在50%以上。因此，帶有醚基的直鏈伯胺或帶有雜環(huán)的伯胺，由于醚基或雜環(huán)的存在，降低胺的活性，導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)率不高。

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SynthesisofNovel2-SubstitutedThiazole-4-carboxylicAcidDerivativesbyMulticomponentOne-potReaction

DENG Lan-qing1,2

(1.Key Laboratory of Yueyang Chinese Herbal Utilization,Yueyang Vocational Technical College,Yueyang 414000, China;2.School of Chemistry and Chemical Engineering,Central South University,Changsha 410083,China)

Nine novel 2-substituted thiazole-4-carboxylic acid derivatives in the yield of 25%～54% with purity of 90.3%～100% were synthesized by four component one-pot reaction of aldehyde,amine,thioacetic acid and 3-dimethylamino-2-isocyano-acrylic acid methyl ester in methanol.The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and LC-MS.

aldehyde;amine;thioacetic acid;isonitrile；2-substituted thiazole-4-carboxylic acid;synthesis；one-pot

2014-02-18

湖南省科技廳項目(2010FJ4112)

鄧蘭青(1982-)，女，漢族，湖南岳陽人，博士研究生，主要從事藥劑綠色合成和資源綜合回收利用的研究。E-mail: denglq1111@126.com

O626.25；O621.3

A

1005-1511(2014)05-0643-04