楊立群

·論著·

唑來膦酸聯(lián)合化療對乳腺癌根治術(shù)的療效比較

楊立群

目的 觀察唑來膦酸聯(lián)合輔助化療治療乳腺癌根治術(shù)的臨床療效。方法選擇99 例改良根治術(shù)的乳腺癌患者，病理診斷均為Ⅰ～Ⅲ期癌，計(jì)算機(jī)隨機(jī)分2組:48 例接受常規(guī)化療患者為對照組，51 例接受唑來膦酸聯(lián)合輔助化療治療的患者為試驗(yàn)組。比較2組的骨密度、骨折情況、生活質(zhì)量評價和不良反應(yīng)。結(jié)果應(yīng)用唑來膦酸治療1年后可使腰椎處、髖關(guān)節(jié)和股骨轉(zhuǎn)節(jié)骨密度分別增加2.38%、0.74%和1.29%；2年后，可使腰椎處、髖關(guān)節(jié)和股骨轉(zhuǎn)節(jié)骨密度分別增加1.72%、1.85%和2.30%。唑來膦酸聯(lián)合化療組患者血清中游離鈣濃度增高(平均值為1.42 mmol/L)的平均月份在術(shù)后14.6個月;單純化療的患者血清中游離鈣濃度增高(平均值為1.78 mmol/L)的平均月份在術(shù)后4.2個月。應(yīng)用唑來膦酸可以顯著降低骨事件發(fā)生比例和骨折發(fā)生比例。通過對患者的疼痛指數(shù)，止痛效果和WHO體能分?jǐn)?shù)的趨勢比較發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸在前9個月均能有效改善患者的生活質(zhì)量。通過比較不良反應(yīng)，應(yīng)用唑來膦酸本身不會引起各種毒副反應(yīng)。結(jié)論應(yīng)用唑來膦酸可以有效緩解乳腺癌根治術(shù)患者疼痛和改善生活質(zhì)量的一種安全有效的方法，能明顯減少乳腺癌術(shù)后的轉(zhuǎn)移率和骨事件發(fā)生。

唑來膦酸;乳腺癌根治術(shù);化療；骨事件；游離鈣；疼痛指數(shù)

作為一種全身性疾病，乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，手術(shù)切除是乳腺癌的主要治療方法[1]。乳腺癌的治療在過去20年中有了顯著改善[2]。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，約70%的晚期乳腺癌患者在手術(shù)切除后出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，引發(fā)骨質(zhì)疏松、骨破壞等并發(fā)癥(臨床表現(xiàn)為高鈣血癥和骨痛)[3-5]。雙磷酸鹽(bisphosphates)是人工合成的焦磷酸鹽分子穩(wěn)定類似物，對骨的羥基磷灰石結(jié)晶(calcium phosphate crystals)具有特異的親和力,具有極強(qiáng)的抑制成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性，雙膦酸鹽類藥物已被廣泛用于治療骨質(zhì)疏松癥、變形性骨炎、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥和骨痛癥等[6-12]。動物實(shí)驗(yàn)和初步臨床實(shí)驗(yàn)表明雙膦酸鹽可以明顯遏制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移(如溶骨和成骨)的發(fā)展，并有效減輕骨轉(zhuǎn)移所引發(fā)的骨骼并發(fā)癥(如疼痛)[13,14]。本文收集2002至2009年我院外科診治的乳腺癌患者資料，其中98例行乳腺癌根治術(shù)患者采用國內(nèi)外臨床實(shí)踐使用唑來膦酸聯(lián)合輔助化療，其療效和安全性，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2002至2009年我院行乳腺癌根治術(shù)98例，均為女性；年齡22～74歲，平均年齡53.2歲；左乳45例，右乳48例，雙側(cè)先后發(fā)病患者5例；所有患者經(jīng)空心針穿刺病理診斷為Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌。98例行乳腺癌根治術(shù)患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)：未接受任何相關(guān)治療，未參與其他臨床實(shí)驗(yàn)，未患其他骨相關(guān)代謝性疾病，預(yù)期生存期大于6個月，游離血鈣濃度低于1.40 mmol/L，對雙膦酸鹽耐受。采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)分為2組:對照組(n=48)為接受常規(guī)化療患者，平均年齡53.4歲;試驗(yàn)組(n=51)為化療方案聯(lián)合唑來膦酸，平均年齡53.1歲。2組臨床因素差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 患者基本臨床資料 例(%)

1.2 化療方案 所有患者簽署治療知情同意書。根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (NCCN)指南以及國內(nèi)的實(shí)際情況制定化療方案 (國內(nèi)外臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類抗生素可顯著提高生存率):靜脈滴注環(huán)磷酰胺(CTX) 500 mg/m2,第1、8天；靜脈滴注多柔比星(ADM) 60 mg/m2,第1、2天；靜脈滴注紫杉醇 (TAX)150 mg/m2,第2天；滴注持續(xù)時間均為4 h，一個周期為21～28 d，共持續(xù)治療6～7個周期。對雌激素或孕激素受體陽性者，加用內(nèi)分泌治療：絕經(jīng)后患者每天每次給予阿那曲唑(anastrozole)1 mg，絕經(jīng)前患者分2次每天給予三苯氧胺10 mg (他莫西芬,tamoxifen),均連續(xù)服用。每個療程前后均進(jìn)行心電圖、肝腎功能、血和尿常規(guī)檢查。若中性粒細(xì)胞絕對值<1.5×109/L,血小板數(shù)目<1×1011/L,或血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶高于正常值上限2倍，應(yīng)推遲化療，并給予粒細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF) 60～120 μg/d和保肝治療。治療開始后每周復(fù)查血常規(guī)1次，治療前后行CT、MRI和B超等檢查，以明確相關(guān)病灶的變化。

1.3 預(yù)防用藥 化療前30～60 min，肌內(nèi)注射苯海拉明(H1受體阻滯劑) 20 mg，靜脈注射雷尼替丁(抑制胃酸分泌)50 mg，6 mg格拉司瓊防吐。紫杉醇靜脈滴注前12 h口服地塞米松10 mg，滴注前30 min靜脈推注地塞米松10 mg。

1.4 唑來膦酸治療方案 對照組患者行改良根治術(shù)后1周開始化療，試驗(yàn)組患者乳腺癌改良根治術(shù)后除常規(guī)給予化療方案外，靜脈滴注唑來膦酸4 mg，連用28 d。

1.5 療效及不良反應(yīng)評價 手術(shù)當(dāng)天記為隨訪開始，對所有病例每3個月定期隨訪。每年對患者行雙側(cè)乳房鉬靶X線片、乳房及腹部彩超、胸部CT 檢查腫瘤最大直徑和垂直經(jīng)變化、采用雙能X線光骨密度測量儀(dual-energy x-ray absorptiometry,DEXA)測量骨密度(bone mineral density,BMD)和自動生化儀檢測有關(guān)生化指標(biāo) (游離血鈣濃度)觀察臨床效果：(1)疼痛指數(shù)由醫(yī)生主持完成，完全無痛記為1分；輕度疼痛(睡眠工作均不受影響)記為2分；中度疼痛 (需要另服鎮(zhèn)痛藥物才能緩解)記為3分；重度疼痛 (需麻醉，疼痛難忍)記為4分。(2)止痛效果評價(平均止痛分?jǐn)?shù))：治療后疼痛明顯減輕，記為1分；治療后疼痛有所減輕，能正常生活，記為2分；治療后疼痛減輕，但睡眠受影響記為3分；治療后疼痛沒有變化記為4分。(3)體能改善評價標(biāo)準(zhǔn) (WHO performance score):0級為活動無障礙；1級為活動受影響 (不能從事重體力活動)；2級為活動受限 (臥床休息的時間少于50%)；3級為超過50%的時間需要臥床休息。4級為死亡。不良反應(yīng)按WHO 統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。

2 結(jié)果

2.1 骨密度比較 對照組治療后第1、2年末腰椎、股骨骨密度變化與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對照組治療后第2年末髖關(guān)節(jié)骨密度變化與試驗(yàn)組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩年后隨訪發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸治療后可使腰椎處、髖關(guān)節(jié)和股骨轉(zhuǎn)節(jié)骨密度分別增加1.72%、1.85%和2.30%。見表2。

檢測部位骨密度變化試驗(yàn)組(n=51)對照組(n=48)唑來膦酸治療效果平均值95%置信區(qū)間腰椎 第1年末0．18±0．03-2．20±0．06#2．381．36～3．41 第2年末-0．16±0．01-1．88±0．20?1．720．12～3．34髖關(guān)節(jié) 第1年末0．40±0．97-0．34±0．330．74-0．13～1．60 第2年末1．13±1．26-0．72±0．26#1．850．51～3．20股骨 第1年末0．55±1．08-0．74±0．33?1．290．24～2．34 第2年末0．67±0．13-1．63±0．29#2．300．66～3．94

注：與試驗(yàn)組比較，*P<0.05，#P<0.01

2.2 骨事件和骨折發(fā)生情況比較 2年的隨訪顯示，試驗(yàn)組最早發(fā)現(xiàn)14個骨相關(guān)事件：其中骨折3例，轉(zhuǎn)移灶8例，游離血鈣升高3例；而對照組則發(fā)現(xiàn)21個骨相關(guān)事件：其中骨折13例，轉(zhuǎn)移灶7例，游離血鈣升高4例。用Kaplan-Meier曲線作圖發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組和對照組的骨事件比例差異顯著 (P=0.016)。對照組骨事件集中發(fā)生在隨機(jī)分組治療后的3～5個月內(nèi)，隨后骨事件發(fā)生比例有緩慢上升；試驗(yàn)組骨事件發(fā)生相對延后，在隨機(jī)分組治療的15～20個月內(nèi)才集中發(fā)生骨相關(guān)事件。2組發(fā)生骨折的比例比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.023)。經(jīng)自動生化儀檢測，所發(fā)生的首次游離鈣升高病例，在試驗(yàn)組中，共發(fā)現(xiàn)3例，濃度測得分別為1.41、1.41和1.42 mmol/L;對照組中，發(fā)現(xiàn)4例游離鈣升高病例，濃度測得分別為1.42、1.41、1.78和2.55 mmol/L。試驗(yàn)組血清中游離鈣濃度增高(95%置信區(qū)間為1.41～2.41 mmol/L,平均值為1.42 mmol/L)的平均月份在術(shù)后14.6個月 (95%置信區(qū)間為4.2～21.4個月);對照組血清中游離鈣濃度增高(95%置信區(qū)間為1.42～2.55 mmol/L,平均值為1.78 mmol/L)的平均月份在術(shù)后4.2個月(95%置信區(qū)間為0.7～14.2個月)。見表3。

2.3 唑來膦酸對患者止痛效果評價 對照組和試驗(yàn)組在術(shù)后開始治療的9個月中，疼痛指數(shù)均顯著下降到一個穩(wěn)定的水平，2組的疼痛指數(shù)在后9個月里則逐漸上升到初始水平，顯示化療有助于病情的改善。就2組給藥的平均鎮(zhèn)痛效果而言，唑來膦酸聯(lián)合化療組在前15個月可以起到良好的鎮(zhèn)痛效果,唑來膦酸可以有效的緩解患者的疼痛，15個月后,唑來膦酸的鎮(zhèn)痛效果開始逐漸喪失，主要原因可能為患者在化療結(jié)束后病情加重，唑來膦酸鎮(zhèn)痛效果已不足以抵消病情加重引起的疼痛。而WHO體能分?jǐn)?shù)在2組中相近，顯示唑來膦酸不能有效改善患者體能。

表3 術(shù)后首次骨事件檢測結(jié)果 例

2.4 不良反應(yīng) 試驗(yàn)組在疲勞、面部潮熱、腹瀉、惡心嘔吐、嗜睡、脫發(fā)、紅斑皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞下降發(fā)生率較對照組稍低，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.04)，而唑來膦酸卻可以明顯降低關(guān)節(jié)疼痛(P<0.05)。見表4。

表4 2組不良反應(yīng)比較 例(%)

注：與試驗(yàn)組比較，*P<0.05

3 討論

骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，因此對惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療也越來越引起關(guān)注。目前， 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療措施包括內(nèi)分泌治療、化療、放療以及生物治療雙膦酸鹽治療，其中雙膦酸鹽治療以緩解骨痛、恢復(fù)正常功能和改善生活質(zhì)量為目的,能降低骨相關(guān)事件(疼痛、病理性骨折、高鈣血癥)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，是治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的主要措施之一[15]。唑來膦酸是一種特異性地作用于骨的二磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而導(dǎo)致的骨吸收。

本文發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸聯(lián)合化療可以明顯增加骨密度和顯著降低和延緩骨事件及并發(fā)癥(如疼痛)的發(fā)生。應(yīng)用唑來膦酸在1年和2年后，相比未服用唑來膦酸的化療組，骨密度在各個檢測部位均有明顯增加，且差異均顯著：應(yīng)用1年后，唑來膦酸治療后可使腰椎處、髖關(guān)節(jié)和股骨轉(zhuǎn)節(jié)骨密度分別增加2.38%、0.74%和1.29%(P<0.01，P=0.09,P=0.02)；應(yīng)用2年后，唑來膦酸治療后可使腰椎處、髖關(guān)節(jié)和股骨轉(zhuǎn)節(jié)骨密度分別增加1.72%、1.85%和2.30%(P<0.05)。通過比較Kaplan-Meier曲線，試驗(yàn)組和對照組的骨事件比例和發(fā)生骨折比例差異顯著。盡管全身性化療藥物可以暫時延緩乳腺癌的轉(zhuǎn)移，但乳腺癌最終還是逐漸擴(kuò)散。通常認(rèn)為，骨組織或其他非骨組織癌細(xì)胞分泌的生長因子、細(xì)胞因子、人甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白 (parathyroid hormone related protein)可以通過激活成骨細(xì)胞(osteoblasts)和破骨細(xì)胞 (osteoclasts)的活性而引發(fā)腫瘤的骨轉(zhuǎn)移(破骨細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子又進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌骨溶解介質(zhì)，從而形成惡性循環(huán))[16]。可能癌細(xì)胞本身就有助于促進(jìn)骨吸收。隨著骨轉(zhuǎn)移的趨勢增強(qiáng)，唑來膦酸抑制破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的活性被逐漸中和。

乳腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，除伴隨疼痛外，還有高血鈣產(chǎn)生[17,18]。本研究發(fā)現(xiàn)，和單純化療方案相比，唑來膦酸聯(lián)合化療藥物可以較明顯的延緩血清游離鈣濃度升高時間：唑來膦酸聯(lián)合化療組患者血清中游離鈣濃度增高(平均值為1.42 mmol/L)的平均月份在術(shù)后14.6個月;單純化療的患者血清中游離鈣濃度增高(平均值為1.78 mmol/L)的平均月份在術(shù)后4.2個月。通過對患者的疼痛指數(shù)，止痛效果和WHO體能分?jǐn)?shù)的趨勢比較發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸在前9個月均能有效改善患者的生活質(zhì)量。主要原因可能是前9個月還處于化療階段，唑來膦酸可以增強(qiáng)化療藥物抑制或穩(wěn)定癌細(xì)胞的活性，故骨轉(zhuǎn)移可以被有效抑制。

通過對不良反應(yīng)的分析，我們發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用唑來膦酸本身不會引起各種不良反應(yīng)[18]，和對照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，患者對唑來膦酸有良好的耐受性。

以上結(jié)果表明，應(yīng)用唑來膦酸可以有效緩解骨相關(guān)事件發(fā)生和緩解乳腺癌骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛，可以顯著提高患者生活質(zhì)量。

雙膦酸鹽具有較強(qiáng)的抑制骨吸收作用，常用于治療骨質(zhì)疏松癥，可以增加骨量和預(yù)防骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)已廣泛用于惡性腫瘤(乳腺癌、前列腺癌等實(shí)體瘤和多發(fā)性骨髓瘤)的疼痛治療，是目前最有效的預(yù)防和治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移藥物。但也有報(bào)道指出，長期應(yīng)用雙膦酸鹽也有一定的不良反應(yīng)， 二十多年的臨床實(shí)踐證明其利大于弊，但其長期的安全性值得進(jìn)一步探討。

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