霍世寅 黃明智 劉永恒

·論著·

2型糖尿病腎病患者口服不同劑量舒洛地特降低尿白蛋白的臨床觀察

霍世寅 黃明智 劉永恒

目的 觀察2型糖尿病腎病患者口服不同劑量舒洛地特降低白蛋白尿的臨床療效，從而尋找適合患者的最佳治療劑量。方法將符合納入標(biāo)準(zhǔn)60例伴有微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的2型糖尿病患者隨機(jī)分為4組：按治療劑量分別為50 mg/d組、100 mg/d組、200 mg/d組(每日晨起后一次口服)和對照組，療程4個(gè)月，并在停用后進(jìn)行4個(gè)月的隨訪，觀察經(jīng)治療后4組尿白蛋白排泄率對數(shù)值(logUAER)的變化，并記錄舒洛地特的副作用。結(jié)果4組經(jīng)治療后logUAER值均降低，4組治療前后logUAER值相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，經(jīng)治療后，4組logUAER值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論對于2型糖尿病患者以及輔助或沒有輔助ARB拮抗劑的微量或大量白蛋白尿患者，高劑量舒洛地特的4個(gè)月治療能夠顯著地、劑量依賴地改善其白蛋白水平，且安全性好。

糖尿病，2型；糖尿病腎病；舒洛地特；白蛋白尿

糖尿病腎病(DN)在糖尿病患者中的發(fā)病率為20%～40%,是導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)的最重要原因之一[1]。其早期臨床表現(xiàn)為微量白蛋白尿，如不及時(shí)治療，一旦進(jìn)展為臨床白蛋白尿，則腎臟病變往往不可逆轉(zhuǎn)，最終在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)入終末期腎功能衰竭(ESRD)。嚴(yán)重影響個(gè)體患者相關(guān)疾病的發(fā)病率和病死率。已有研究表明，微量和大量蛋白尿預(yù)示糖尿病患者的心血管疾患即將發(fā)病甚至死亡[2]。當(dāng)前，ESRD患者只能依靠透析治療來維持治療，給患者的經(jīng)濟(jì)、精神方面帶來沉重壓力，生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，因此延緩DN的進(jìn)展顯得尤為重要。目前治療DN主要通過低蛋白飲食、控制血糖、血壓以及減少尿蛋白等手段。血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)，通過阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)而有較好的腎保護(hù)作用，并能明顯延緩DN的發(fā)展[1]。但是，嚴(yán)格地進(jìn)行代謝控制比較困難，況且ARB可能耐受性較差，且僅部分有效。目前已經(jīng)對大量的藥物進(jìn)行了研究，其中糖胺聚糖尤其引人注意。本研究觀察了糖胺聚糖——舒洛地特(偉素)防治DN的療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 60例均為2010年9月至2012年3月間在我院腎內(nèi)科就診的患者，隨機(jī)分成20 mg/d組(n=16)，100 mg/d組(n=14)，200 mg/d組(n=15)，對照組(n=15)。4組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

組別年齡(歲)病程(年)SBP(mmHg)DBP(mmHg)HbA1c(mmol/L)Cr(mmol/L)UAER(μg/min)50mg/d組(n=16)59±97．6±2．7128±1579±86．8±0．892±24194±12100mg/d組(n=14)58±87．4±2．9130±1780±86．5±0．694±26190±12200mg/d組(n=15)59±97．7±2．5132±1880±96．7±0．894±26192±13對照組(n=15)59±97．5±2．6129±1679±86．6±0．792±25191±13

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)入選標(biāo)準(zhǔn)：①采用2007年中國糖尿病防治指南所制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)確診的2型糖尿病患者；②血壓正常或服用降壓藥情況下血壓長期控制于110～150/70～90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)； ③糖化血紅蛋白控制于糖化血紅蛋白(HbA1c)<7.5 mmol/L；④DN白蛋白尿期，20～200 g/min (微量蛋白尿) 或過夜時(shí)尿蛋白排泄率(AER)>200 g/min (大量蛋白尿)；⑤血肌酐<150 mmol/L。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病視網(wǎng)膜病變，有眼底出血，尚未行眼科激光治療者；②泌尿系感染、結(jié)石；③腫瘤；④懷孕或哺乳期；⑤曾對任何肝素或肝素樣藥物過敏者及患出血性疾病者；⑥嚴(yán)重心臟、肝臟或系統(tǒng)疾病。

1.3 研究方法 50 mg/d組(n=16)，應(yīng)用舒洛地特(國藥準(zhǔn)字H20080567，商品名：偉素，意大利阿爾法韋士曼制藥公司生產(chǎn)，25 mg/粒，50粒/盒)，50 mg/次，1次/d；100 mg/d組。應(yīng)用舒洛地特100 mg/次，1次/d；200 mg/d組，應(yīng)用舒洛地特200 mg/次，1次/d；對照組應(yīng)用厄貝沙坦(國藥準(zhǔn)字H20000540，商品名：伊泰青，珠海潤都制藥股份有限公司生產(chǎn)，150 mg/粒，14粒/盒)，150 mg，口服，1次/d。4組均治療30 d為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) 療程結(jié)束后檢測：(1)SBP、DBP；(2)HbA1c值；(3)Cr值；(4)尿白蛋白排泄率、尿白蛋白排泄率對數(shù)值(logUAER)；(5)在服用藥物的同時(shí)注意觀察藥物的不良反應(yīng)或藥物的毒副作用。

2 結(jié)果

2.1 4組治療后觀察指標(biāo)比較 療程結(jié)束后3個(gè)治療組與對照組在SBP、DBP、HbA1c值和Cr值與治療前差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，舒洛地特與厄貝沙坦在治療過程中對于BP和代謝控制或血清肌酐，均沒有任何顯著的變化。4組患者經(jīng)治療后logUAER值均降低，治療前后logUAER值相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)治療后，4組logUAER值分別為：200 mg/d組<100 mg/d組<對照組<50 mg/d組，治療后logUAER值相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

組別SBP(mmHg)DBP(mmHg)HbA1c(mmol/L)Cr(mmol/L)UAER(μg/min)50mg/d組(n=16)126±1477±76．6±0．791±23156±8 100mg/d組(n=14)131±1581±76．7±0．894±27114±6? 200mg/d組(n=15)133±1779±106．6±0．797±2890±4?#對照組(n=15)127±1778±86．5±0．696±28130±7?#△

注：與50 mg/d組比較，*P<0.05；與100 mg/d組比較，#P<0.05；與200 mg/d組，△P<0.05

2.2 不良反應(yīng) 50 mg/d組出現(xiàn)1例腹瀉、100 mg/d組出現(xiàn)1例皮膚反應(yīng)，均為與劑量無關(guān)的、偶發(fā)的反應(yīng)。

3 討論

本臨床研究通過口服不同劑量的舒洛地特治療2型糖尿病腎病白蛋白尿期患者，并設(shè)立厄貝沙坦為對照組，觀察治療前后UAER變化來探討其對DN治療的有效性。為排除血糖、血壓變化及飲食對患者UAER 的影響，研究選取長期血糖、血壓控制良好且平穩(wěn)和血肌酐穩(wěn)定的2型DN患者。研究發(fā)現(xiàn)，DN白蛋白尿期患者應(yīng)用不同劑量舒洛地特4個(gè)月后，UAER 呈劑量依賴性下降，說明舒洛地特4周治療可顯著地、劑量依賴性降低2型糖尿病腎病白蛋白尿期患者尿蛋白含量。

舒洛地特是一種高度提純的天然葡糖胺聚糖(GAG)，由80%硫酸艾杜糖葡糖胺聚糖(IGS)和20%硫酸皮膚素(DS)構(gòu)成。GAG廣泛分布于人體及動物體內(nèi)的各器官，是血管壁的主要組成成分，在體內(nèi)的作用是多方面的，對于維持血管正常的生理功能至關(guān)重要。目前DN的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，因?yàn)檠鲃恿W(xué)的過度濾過學(xué)說或代謝控制不良假說不能徹底解釋[2]。糖尿病腎病的病理生理主要以下3個(gè)方面：(1)腎小球毛細(xì)血管基底膜(GBM)上帶負(fù)電荷的GAGs丟失，導(dǎo)致GBM通透性增高，出現(xiàn)蛋白尿。(2)糖尿病患者終末期糖基化產(chǎn)物的累積，使轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1)過度表達(dá)，基質(zhì)蛋白(主要為Ⅳ型膠原)產(chǎn)生過多，GBM增厚，最終導(dǎo)致腎小球硬化。(3)全身及腎小球局部凝血和纖溶系統(tǒng)平衡失調(diào)，血栓前狀態(tài)(PTS)形成，加劇腎臟損害。舒洛地特治療糖尿病腎病從而減少蛋白尿的原理正是從以上3個(gè)方面起作用的：(1) 補(bǔ)充偉素，修復(fù)GBM結(jié)構(gòu)及恢復(fù)電荷屏障，減少蛋白尿。(2)偉素通過與蛋白激酶C(PKC)相互作用，抑制TGF-β1過度表達(dá)，延緩腎小球硬化，降低蛋白尿[3]。(3)偉素具有抗凝，抑制血小板聚集，溶栓的功能，全面改善PTS，延緩腎功能惡化。Blouza等[4]研究顯示舒洛地特降低2型糖尿病腎病尿蛋白含量幾乎呈線性的劑量-效應(yīng)關(guān)系，與安慰劑相比，最高劑量200 mg/d可有效降低尿白蛋白排泄率，即使50 mg/d，仍然也有治療效果，與本研究結(jié)果相符。

總之，舒洛地特通過內(nèi)皮的保護(hù)功能和全面的抗血栓的功能可顯著降低2型糖尿病腎病患者UAER，但遠(yuǎn)期治療效果以及長期應(yīng)用的有效性仍需經(jīng)一步研究。對國人來說，尚需更大規(guī)模的研究以找到更合適的量效比。

1 Parving HH.Protection of kidney funtion and derease in albuminatir in insulin dependent diabetics with nephropathy.Br Ned J，1988，297：1086.

2 The Multi Center Acute Stroke Trial Europe Study Group.Thrombo lytic TherapyWith Strep tokinase in acute ischemic stroke.The New England Journal of Medicine,1996,18:145-150.

3 Ceol M，Gambaro G，Sauer U，et al.Glycosaminoglycan therapy prevents TGF-betal overexperssion and pathologic changes in renal tissue of long-term diabetic rats.Am Soc Nephrol， 2000， 11：2324-2336.

4 Blouza S，Dakhli S，Abid H，et al.Efficacy of low-dose oral sulodexide in the management of diabetic nephropathy：DAVET(Diabetic Albuminuria Vessel Tunisia Study Investigators).Nephrol，2010，23：415-424.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.02.011

528415 廣東省中山市陳星海醫(yī)院

黃明智，528415 廣東省中山市陳星海醫(yī)院； E-mail：wisdomshuang@163.com

R 587.24

A

1002-7386(2014)02-0191-02

2013-07-11)