趙波

·論著·

拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯在失代償期乙型肝炎肝硬化患者中的應(yīng)用效果

趙波

目的 探討拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯在失代償期乙型肝炎肝硬化患者中的應(yīng)用效果。方法選取失代償期乙型肝炎肝硬化患者80例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組40例，對(duì)照組采用拉米夫定治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用阿德福韋酯治療，觀察2組治療前后肝功能的改變情況改變，比較2組患者乙肝病毒(HBV-DNA) 轉(zhuǎn)陰率情況。結(jié)果2組在治療48 周時(shí)，肝功能指標(biāo)和Child-Pugh評(píng)分均明顯好轉(zhuǎn)，而觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；24周時(shí)觀察者與對(duì)照組組治療后HBV-DNA 水平均明顯下降，轉(zhuǎn)陰率分別為80%和77.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療48 周后，觀察組與對(duì)照組HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率分別為100%和75%，觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化，療效肯定，安全性和耐受性良好，適合臨床應(yīng)用。

拉米夫定；阿德福韋酯；肝炎，乙型；肝硬化；失代償期

慢性乙型病毒性肝炎是一種嚴(yán)重危害人民健康的疾病，由于乙肝病毒的復(fù)制造成肝臟組織炎癥、壞死、纖維組織增生而逐步發(fā)展至肝硬化。在乙型肝炎肝硬化代償期患者中，由于乙肝病毒的復(fù)制，可使肝臟組織病變繼續(xù)進(jìn)展，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹水、消化道出血、肝性腦病等失代償性肝硬化的表現(xiàn)，甚至發(fā)展為肝細(xì)胞癌。乙肝肝硬化患者預(yù)后較差，病死率明顯增高[1]， 1年的生存率為55%～70%，而5年的生存率為14%～35%[2]。隨著拉米夫定抗病毒藥物的應(yīng)用，使得患者HBV-DNA定量明顯下降，肝功能得到了極大的改善了，延緩了病情的發(fā)展，從而延長了患者的生存期，減少肝移植手術(shù)的需求。但在臨床應(yīng)用中，拉米夫定易導(dǎo)致病毒的變異，乙肝病毒再次復(fù)制，從而加重肝功能損害[3]。越來越多的研究認(rèn)為，聯(lián)合用藥可避免拉米夫定耐藥所帶來的問題[4]。本研究采用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2011年3月至2012年12月收治入院的經(jīng)診斷符合失代償期乙型肝炎肝硬化患者80例，其中男48例，女32例；年齡為18～68歲，平均年齡(43±6)歲；病程2～8年，平均病程(6±3)年。80例患者均符合2000年西安會(huì)議《病毒性肝炎治療方案》中的失代償期肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。入院輔助檢查所有病例HBV-DNA為陽性，肝功能Child-Pugh分級(jí)均為B、C級(jí)，并排除其他原因引起的肝硬化。80例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。所有患者均簽署知情同意書接受治療。2組患者年齡、性別比、病程以及肝功能評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 2組均給予甘草酸二銨、還原型谷胱甘肽及人血白蛋白和螺內(nèi)酯、呋塞米等保肝、利尿、補(bǔ)充白蛋白等常規(guī)綜合治療。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上加用拉米夫定100 mg/d和阿德福韋酯10 mg/d治療；對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上僅加用拉米夫定100 mg/d，以上2組均給藥1次/d。開始抗病毒治療后分別在24周和48周時(shí)復(fù)查肝功能、HBV-DNA定量，給予計(jì)算Child-Pugh評(píng)分等進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察2組治療24、48周時(shí)肝功能(ALT及TBiL)及Child-Pugh評(píng)分情況，以及HBV-DNA的水平及轉(zhuǎn)陰情況。

2 結(jié)果

2.1 2組治療48周后肝功能及Child-Pugh評(píng)分比較 2組經(jīng)積極治療后肝功能改善良好(P<0.05)，但觀察組效果顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

2.2 2組治療前后HBV-DNA變化比較 治療前2組病例血清HBV-DNA 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組治療24 周和48 周后HBV-DNA 水平均顯著下降，24周2組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，48周時(shí)觀察組下降幅度明顯強(qiáng)于對(duì)照組(對(duì)照組有1例病例出現(xiàn)拉米夫定耐藥更改治療)(P<0.05)。見表2。

組別ALT(U/L)治療前治療后AST(U/L)治療前治療后TBiL(mol/L)治療前治療后Child?Pugh評(píng)分治療前治療后觀察組264±6478．9±21?#254±7072±30?#83±2332±14?#9．8±2．46．1±2．3?#對(duì)照組257±6398．9±23?253±7099±31?83±2443±20?9．7±2．68．0±2．5?

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

表2 2組患者治療前后HBV-DNA變化水平比較 例(%)

注：HBV-DNA轉(zhuǎn)陰指HBV-DNA定量<500 U/ml

3 討論

我國是乙肝的高發(fā)區(qū)，慢性乙型肝炎是肝硬化、肝癌發(fā)生的主要原因。慢性乙型肝炎之所以進(jìn)展為肝硬化，最根本原因是由于HBV 持續(xù)復(fù)制，反復(fù)造成肝臟損害并造成肝纖維化、肝硬化，部分患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)即為肝硬化失代償期，如不及時(shí)治療，可導(dǎo)致肝衰竭、肝癌等情況，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，降低了患者的生存率[6]。

目前肝硬化的治療目標(biāo)主要是延緩肝硬化的進(jìn)展，減少并發(fā)癥、癌變及肝衰竭，從而改善患者的生活質(zhì)量及延長生存時(shí)間[7]。核苷類似物的發(fā)現(xiàn)，是對(duì)乙肝的一個(gè)重大突破，特別是對(duì)于已經(jīng)肝硬化不能使用干擾素抗病毒的患者。目前，有充分的臨床證據(jù)證實(shí)拉米夫定能有效延緩肝硬化進(jìn)展，減少肝癌的發(fā)生。拉米夫定通過在體內(nèi)代謝生成具有活性的拉米夫定三磷酸鹽，抑制HBV聚合酶的活性，從而阻斷HBV病毒DNA鏈的合成[8]。拉米夫定抗病毒作用迅速，能使患者HBV-DNA迅速下降，從而顯著改善患者肝臟功能，但單用拉米夫定過程中易出現(xiàn)耐藥，5年耐藥率達(dá)70%，一旦出現(xiàn)耐藥會(huì)導(dǎo)致病毒反彈、肝功能再次異常甚至急劇惡化，這對(duì)于需終生服藥的肝硬化的患者是十分不利的，故臨床上目前不主張對(duì)肝硬化患者單用拉米夫定抗病毒治療。

阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，進(jìn)一步被磷酸化為有活性的阿德福韋二磷酸鹽，后者可以與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，并且可以滲入到病毒DNA后引起DNA鏈延長[9]。也在乙型肝炎肝硬化中。阿德福韋酯雖耐藥變異率較低，但單獨(dú)使用治療初期抑制病毒作用較弱，病毒負(fù)荷下降慢，不能快速起作用，單獨(dú)應(yīng)用對(duì)肝硬化失代償期患者不適合[10]。兩者聯(lián)合既克服了阿德福韋酯抗病毒效率不高的缺點(diǎn)，又減少拉米夫定耐藥的發(fā)生，對(duì)于肝硬化的患者是理想的選擇。

本研究采用拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者發(fā)現(xiàn)，在治療48周時(shí)，肝功能指標(biāo)和Child-Pugh評(píng)分均明顯好轉(zhuǎn)，效果優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；24周時(shí)觀察組與對(duì)照組經(jīng)抗病毒治療后HBV-DNA 水平均明顯下降，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率相似(P>0.05)； 48 周時(shí)，對(duì)照組HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率分別為75% ，觀察者全部轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為100%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在治療中2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性可靠。

綜上所述，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者效果顯著，耐藥率低，安全性高，適合乙肝肝硬化患者長期使用。

1 邱源旺，黃利華，周紅燕，等．乙型肝炎肝硬化失代償期患者抗病毒治療的療效分析．中華肝臟病雜志,2011,19:130-132.

2 姜宏偉，王哲培.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床療效觀察.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2013,23:902-903.

3 陳曙紅，何燦明，譚正炳，等． 阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療乙型肝炎失代償期肝硬化療效觀察.社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志,2011,9:20-21．

4 Schiff E，Lai CL，Hadziyrannis S，et al． Adefovirdipivoxil for wait-1isted and post-1iver transplantation patients with lamivudiner esistant hepatitis B:final long-term results．Liver Transpl，2007，13:349-360．

5 朱建清.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化療效影響研究.醫(yī)藥論壇雜志,2011,32:160-162.

6 施云珍,李朝霞,曹天高,等.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床觀察.中國高等醫(yī)學(xué)教育,2011,11：131-132.

7 劉繼旭，羅安云，王明桃.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化療效觀察.吉林醫(yī)學(xué),2012,33:4133-4134.

8 唐建平.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床觀察.中國醫(yī)藥指南,2011,9:89-90.

9 Chen CJ,Yang HI,Su J,et al.Risk of hepatocellular carcinoma aceross a bilological gradient of serum hepatitis B virus DNA level.JAMA,2006,295:65-73.

10 薛揚(yáng).拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床療效觀察.中國當(dāng)代醫(yī)藥,2012,19:49-50.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.02.009

518067 廣東省深圳市南山區(qū)蛇口人民醫(yī)院感染科

R 512.62

A

1002-7386(2014)02-0187-02

2013-07-10)