孔令霞 常永霞 許津莉 麻利娟 王淑霞 張凡

·論著·

肌內(nèi)注射神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合早期干預(yù)對(duì)缺血缺氧腦病的療效研究

孔令霞 常永霞 許津莉 麻利娟 王淑霞 張凡

目的 探討肌內(nèi)注射神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)聯(lián)合早期干預(yù)對(duì)新生兒缺血缺氧腦病(HIE)機(jī)制的意義。方法選取70例缺血缺氧腦病患兒，足月兒54例，早產(chǎn)兒16例，隨機(jī)分成試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組35例。對(duì)照組常規(guī)治療護(hù)理和觸、聽(tīng)、視覺(jué)、前庭功能訓(xùn)練,試驗(yàn)組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上肌內(nèi)注射神經(jīng)生長(zhǎng)因子。觀察2組治療效果，并于3、6、9、12、18、24個(gè)月檢測(cè)2組患兒智力發(fā)育指數(shù)(MDI)。結(jié)果試驗(yàn)組顯效加有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；試驗(yàn)組自3個(gè)月起隨月齡增加MDI明顯升高，且6～12個(gè)月上升最為顯著；對(duì)照同樣存在升高趨勢(shì)，但升高幅度除3個(gè)月無(wú)明顯差別外，其余月份均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，且對(duì)照組24個(gè)月時(shí)的指數(shù)僅相當(dāng)于試驗(yàn)組12月齡的水平。結(jié)論早期干預(yù)有利于缺血缺氧患兒生長(zhǎng)發(fā)育，肌內(nèi)注射N(xiāo)GF聯(lián)合早期干預(yù)是治療HIE的積極方法。

神經(jīng)生長(zhǎng)因子;早期干預(yù);新生兒;缺血缺氧腦病;智力發(fā)育指數(shù)

新生兒缺血缺氧腦病(HIE)是腦癱的主要原因，早期積極治療極為重要。早期干預(yù)可促進(jìn)患兒內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)發(fā)育，而局部缺血導(dǎo)致的神經(jīng)損傷修復(fù)需要多種營(yíng)養(yǎng)分子參與，神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)可修復(fù)神經(jīng)元損傷，促進(jìn)細(xì)胞存活，但腦源性NGF表達(dá)增加時(shí)限短，水平有限，外源性大劑量NGF才具有積極的治療效果。本試驗(yàn)采用早期干預(yù)和肌內(nèi)注射N(xiāo)GF聯(lián)合治療HIE患兒，希望為HIE患兒的治療提供積極方法和初步理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院小兒內(nèi)科、新生兒科2007年10月至2009年6月收治的70例HIE患兒，經(jīng)臨床診斷符合2004年長(zhǎng)沙會(huì)議制定的《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[1],其中足月兒54例，早產(chǎn)兒16例，隨機(jī)分成試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組35例，2組患兒圍產(chǎn)期情況無(wú)明顯差別。對(duì)照組常規(guī)治療護(hù)理加觸、聽(tīng)、視覺(jué)、前庭功能訓(xùn)練,試驗(yàn)組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上肌內(nèi)注射N(xiāo)GF。

1.2 方法 2組患兒嚴(yán)格按照HIE治療方案，早期、綜合、足夠療程治療，同樣給予足夠通氣換氣功能，血?dú)夂脱核釅A度在正常范圍，使周身各器官有良好灌注，維持血糖正常值，積極控制驚厥，降低顱內(nèi)壓及觸、聽(tīng)、視覺(jué)、前庭功能訓(xùn)練。試驗(yàn)組給予肌內(nèi)注射N(xiāo)GF(通用名：注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子，廈門(mén)北大之路生物工程有限公司生產(chǎn)，規(guī)格18 μg)，用2 ml注射用水溶解，肌內(nèi)注射1次/d，7～10 d為1個(gè)療程。視、觸、聽(tīng)覺(jué)、前庭功能訓(xùn)練方法:參照陳達(dá)光教授編制的《0～3歲智能開(kāi)發(fā)與教養(yǎng)》由專(zhuān)門(mén)的康復(fù)治療師及護(hù)士進(jìn)行訓(xùn)練。

1.3 療效判定與智力發(fā)育指數(shù)(MDI)監(jiān)測(cè) 顯效：治療5～7 d，意識(shí)轉(zhuǎn)清，呼吸平穩(wěn)，哭聲響亮，吸吮有力，心率>100次/min，原始反射可引出，肌張力恢復(fù)正常，驚厥明顯減輕或停止。有效：治療8～10 d，意識(shí)轉(zhuǎn)清，呼吸平穩(wěn)，肌張力有所改善，原始反射部分引出，驚厥減輕。無(wú)效：治療10 d以上，各項(xiàng)癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，或繼續(xù)惡化(包括放棄治療或死亡)。總有效率=顯效率+有效率。分別于3、6、12、18、24個(gè)月進(jìn)行MDI監(jiān)測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 2組肌內(nèi)注射N(xiāo)GF療效分析 試驗(yàn)組顯效23例，有效5例，無(wú)效7例；對(duì)照組顯效15例，有效4例，無(wú)效16例，試驗(yàn)組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組肌內(nèi)注射N(xiāo)GF療效比較 n=35，例(%)

注：與試驗(yàn)組比較，*P<0.05

2.2 2組MDI動(dòng)態(tài)檢測(cè)比較 試驗(yàn)組自3個(gè)月起隨月齡增加MDI明顯升高，且6～12個(gè)月上升最為顯著；對(duì)照同樣存在升高趨勢(shì)，但升高幅度除3個(gè)月無(wú)明顯差異外，其余月份均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，且對(duì)照組24個(gè)月時(shí)的指數(shù)僅相當(dāng)于試驗(yàn)組12個(gè)月齡水平。見(jiàn)表2。

組別3個(gè)月6個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月24個(gè)月試驗(yàn)組68±9?76±16?99±14?113±11?124±14?對(duì)照組66±8 78±18 85±14 92±9 98±15

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

3 討論

早產(chǎn)兒發(fā)生率約為活產(chǎn)嬰兒的5%[2]，特別是早產(chǎn)兒，腦損傷數(shù)量增加，可發(fā)生精神智力發(fā)育障礙，其他有聽(tīng)力或視力障礙，運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育延遲，肌張力異常，社交、適應(yīng)能力低，注意力不集中等。甚至是兒童腦癱及癲癇的主要原因，對(duì)患兒生存質(zhì)量造成了嚴(yán)重的影響，降低我國(guó)人口素質(zhì)， 也對(duì)社會(huì)及家庭造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。而造成上述現(xiàn)象的主要原因是缺血缺氧性腦病[2，3]。

有研究證實(shí)早期干預(yù)可能有利于新生兒特別是早產(chǎn)兒的智力發(fā)育[4]。因2歲以前中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育最迅速、可塑性最強(qiáng)，物理治療的具體機(jī)制可能是積極主動(dòng)的觸、聽(tīng)、視覺(jué)、前庭功能訓(xùn)練，可增進(jìn)內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)功能發(fā)育，進(jìn)而促進(jìn)嬰兒身體生長(zhǎng)發(fā)育。同時(shí)誘導(dǎo)機(jī)體的神經(jīng)發(fā)育，可減少智力障礙。本試驗(yàn)采用參照陳達(dá)光教授編制的《0～3歲智能開(kāi)發(fā)與教養(yǎng)》，由專(zhuān)業(yè)的康復(fù)治療師和護(hù)士進(jìn)行觸、聽(tīng)、視覺(jué)、前庭功能訓(xùn)練。接受訓(xùn)練的嬰兒，迷走神經(jīng)緊張性、胃泌素和胰島素分泌增加，攝入奶量增加，同時(shí)嬰兒焦慮及恐俱不安減少，睡眠時(shí)間增加[5]。

NGF是一類(lèi)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)的多肽分子，生物學(xué)活性分為兩種：使神經(jīng)細(xì)胞存活率增高；促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞突起的伸長(zhǎng)活性。具體表現(xiàn)在促進(jìn)發(fā)育中的交感和感覺(jué)細(xì)胞的分化成熟，維持交感神經(jīng)元的正常功能；促進(jìn)離體培養(yǎng)的交感神經(jīng)元和感覺(jué)神經(jīng)元突起的長(zhǎng)出，誘導(dǎo)突起向NGF濃度高的方向生長(zhǎng)，決定神經(jīng)纖維的生長(zhǎng)方向，具有趨化性，表現(xiàn)在細(xì)胞器增大，酶合成活性增加，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+向細(xì)胞外釋放[6-8]。但生理情況下NGF腦內(nèi)含量極微，而且神經(jīng)細(xì)胞相互競(jìng)爭(zhēng)獲取NGF，否則死亡。而不同原因腦損傷均可引起腦源性NGF表達(dá)增加，但缺血性腦損傷引起的NGF表達(dá)增加時(shí)程短、水平低，只有大劑量外源性NGF補(bǔ)充才可以發(fā)揮NGF的保護(hù)作用。有實(shí)驗(yàn)顯示：基底大細(xì)胞核損傷動(dòng)物注射N(xiāo)GF可阻止膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿酯酶的活性下降，改善學(xué)習(xí)能力。同時(shí)也有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：心室內(nèi)注射N(xiāo)GF可以增加腦灌注并通過(guò)激活DXC的生物合成刺激神經(jīng)發(fā)生分化。提高自由基清除劑的活力，拮抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性，穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度[9，10]。有研究證實(shí)，NGF可加速HIE患兒急性期腦水腫的消失，有助于生后14 d、28 d的NBNA評(píng)分及4個(gè)月時(shí)CDCC測(cè)試升高[11]。本實(shí)驗(yàn)利用外源性NGF補(bǔ)充治療腦缺血缺氧，患兒有效率明顯高于僅采用常規(guī)治療加觸、聽(tīng)、視覺(jué)、前庭功能訓(xùn)練組，說(shuō)明觸、聽(tīng)、視覺(jué)、前庭功能訓(xùn)練的確對(duì)身體運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育起到積極作用，而外源性NGF對(duì)局部缺血缺氧導(dǎo)致細(xì)胞分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的不足是有利的補(bǔ)充，不僅緩解了新生兒時(shí)期的癥狀，而且在長(zhǎng)期的隨訪中發(fā)現(xiàn)：試驗(yàn)組MDI明顯高于常規(guī)治療加視、觸、聽(tīng)覺(jué)刺激和前庭功能訓(xùn)練組，說(shuō)明外源性補(bǔ)充N(xiāo)GF是積極并具有長(zhǎng)遠(yuǎn)意義的有效治療方法。本實(shí)驗(yàn)說(shuō)明2歲以?xún)?nèi)補(bǔ)充N(xiāo)GF有積極的治療效果，可以使MDI明顯增加并于24個(gè)月齡時(shí)達(dá)高峰；同時(shí)對(duì)照組應(yīng)用觸、聽(tīng)、視覺(jué)、前庭功能訓(xùn)練也可以使MDI水平增加，但是12個(gè)月后出現(xiàn)增長(zhǎng)變緩，說(shuō)明應(yīng)盡早使用外源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子。當(dāng)然使用生長(zhǎng)因子的時(shí)機(jī)和劑量尚需在以后的工作中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本深入研究。

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075000 河北省張家口市，河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院

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1002-7386(2014)02-0185-02

2013-07-29)