★ 許時(shí)貴 羅美蘭 譚志江 丁志軍

(江西省皮膚病專(zhuān)科醫(yī)院 江西 南昌 330001)

30%尿素乳膏已在我院配制使用多年，療效確切，未見(jiàn)副作用。鑒于該處方為經(jīng)驗(yàn)處方，在貯存過(guò)程中，成品性狀常不穩(wěn)定，有乳膏細(xì)膩度較粗并且在耐溫試驗(yàn)中有油水分離現(xiàn)象，易析出尿素結(jié)晶等缺點(diǎn)。因此筆者采用L9(34)正交試驗(yàn),以乳化溫度、乳化劑及尿素加入的溫度為考察因素，以4000r/min離心分層時(shí)間及油球粒度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選乳膏的最佳制備工藝，并對(duì)優(yōu)選后制成的成品進(jìn)行了穩(wěn)定性考察，確定了最佳基質(zhì)組成及配制工藝。

1 儀器與試藥

AL204電子天平(Mettler-Toledo Group)，800離心機(jī)(江蘇金壇市中大儀器廠)，JHS-2/90恒速數(shù)顯電動(dòng)攪拌器(杭州儀表電機(jī)有限公司)，電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上海精密儀器儀表有限公司)，冰箱(上海精密儀器儀表有限公司)，MCU-15測(cè)微目鏡(上海大慶光學(xué)儀器廠)，尿素(湖南省芙蓉聯(lián)合制藥廠，批號(hào)：120809)，甘油、十六醇等輔料都為藥用級(jí)，水為純化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 原處方及制備方法

2.1.1 處方 尿素300g，甘油80g，十六醇50g，單硬脂酸甘油酯30g，輕質(zhì)液狀石蠟60g，硬脂酸100g，三乙醇胺10g，純化水制成1000g。

2.1.2 制備方法 取硬脂酸、十六醇、單硬脂酸甘油酯、輕質(zhì)液狀石蠟(油相),另取尿素、甘油、三乙醇胺、純化水(水相)，分別置電磁爐上加熱至70～80℃左右時(shí),將油相緩緩加入水相中,按同一方向隨加隨攪拌。冷凝,即得。

2.2 處方及制備工藝的考察 在貯存過(guò)程中，成品性狀常不穩(wěn)定，有乳膏細(xì)膩度較粗并且在耐溫試驗(yàn)中有油水分離現(xiàn)象，易析出尿素結(jié)晶等缺點(diǎn)。上述情況是因乳化不好，故出現(xiàn)破乳現(xiàn)象，可能與乳化劑使用不當(dāng)及乳化溫度等有關(guān)。原處方乳化劑為硬脂酸與三乙醇胺反應(yīng)生成的一價(jià)皂硬脂酸三乙醇胺。由于尿素受熱易分解，并且尿素所占比重較大，加入時(shí)乳膏迅速降溫，對(duì)制劑成型性有一定的影響[1]。原處方及制備工藝的工藝參數(shù)未詳。因此對(duì)原工藝并未詳述乳化溫度，僅對(duì)乳化劑及尿素加入的溫度進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

表1 試驗(yàn)因素水平表

2.2.1 考察因素及水平 本試驗(yàn)以乳膏的離心分層時(shí)間(4000r/min)和油球粒度為指標(biāo)，選取A(乳化溫度)、B(乳化劑)、C(尿素加入的溫度)作為可變因素進(jìn)行穩(wěn)定性考察，其中每個(gè)因素各取3個(gè)水平，按照L9(34)表進(jìn)行試驗(yàn),結(jié)果見(jiàn)表1和表2，方差分析見(jiàn)表3。

離心分層方法：分別取該成品5g放入試管內(nèi)，置于離心機(jī)上離心(4000r/min),觀察分層時(shí)間。

油粒度測(cè)定是評(píng)價(jià)乳劑優(yōu)劣的重要指標(biāo)，對(duì)乳膏的穩(wěn)定性有較大影響。平均粒徑較小、粒徑分布均勻，是乳膏成品質(zhì)量和儲(chǔ)存穩(wěn)定性明顯提高的重要保證。

油粒度測(cè)定方法：取30%甘油滴于載玻片上，用玻棒沾取試驗(yàn)樣品少量，分散于30%甘油液滴中，蓋上蓋玻片，置顯微鏡下觀察，每個(gè)樣品量取并記錄油球直徑各100個(gè)，取平均值，即得各樣品油球粒度[2,3]。

表2 L9(34)正交試驗(yàn)結(jié)果

直觀分析：(1)離心分層時(shí)間：水平優(yōu)劣依次為A1>A3>A2，B2>B3>B1，C2>C3>C1，因素主次順序?yàn)镃>B>A。(2)油滴粒徑：水平優(yōu)劣依次為A2>A3>A1，B1>B3>B2，C1>C3>C2，因素主次順序?yàn)镃>B>A。

表3 離心分層時(shí)間方差分析結(jié)果

表4 油球粒度方差分析結(jié)果

采用SPSS軟件對(duì)尿素乳膏離心分層時(shí)間和油球粒度進(jìn)行方差分析，結(jié)果顯示：因素A之間沒(méi)有顯著性的影響，可以選擇任意水平；B、C有顯著性差異。當(dāng)乳化溫度為70℃，乳化劑為聚氧乙烯(21)硬脂醇醚2%、聚氧乙烯(2)硬脂醇醚2%，尿素加入的溫度為60℃時(shí)，30%尿素乳膏離心分層時(shí)間最長(zhǎng)，油球粒度最小。

2.2.2 乳膏性狀及耐溫試驗(yàn)考察 取乳劑5g密閉于小瓶中，分別置于55℃干燥箱和-20℃冰箱中放置24小時(shí)，觀察與原來(lái)膏體比較有何變化[4]，結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 耐溫試驗(yàn)結(jié)果

由表5可知，2號(hào)成品性狀較好，符合《中國(guó)藥典》2010年版中有關(guān)膏劑的規(guī)定，經(jīng)耐溫試驗(yàn)后，其外觀和性狀與原有膏體比較，無(wú)顯著變化。

表6 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果

2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 得到最佳的處方及制備方法。處方：尿素300g，甘油80g，十六醇50g，單硬脂酸甘油酯30g，輕質(zhì)液狀石蠟60g，聚氧乙烯(21)硬脂醇醚20g，聚氧乙烯(2)硬脂醇醚20g，純化水制成1000g。

制備方法：取十六醇、單硬脂酸甘油酯、輕質(zhì)液狀石蠟、聚氧乙烯(2)硬脂醇醚、聚氧乙烯(21)硬脂醇醚(油相)，另取甘油、純化水(水相)，分別置電磁爐上加熱至70℃左右時(shí)，將油相緩緩加入水相中，按同一方向隨加隨攪拌。待基質(zhì)溫度60℃時(shí)，加入尿素?cái)噭蛑聊?，即得?/p>

2.4 驗(yàn)證試驗(yàn) 按最佳處方及制備方法進(jìn)行3次驗(yàn)證試驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表6。

驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果表明，按優(yōu)選的處方和制備工藝制備的成品外觀、耐溫試驗(yàn)、離心分層時(shí)間及油球粒度與正交試驗(yàn)較好的結(jié)果相近，表明優(yōu)選的工藝合理、可行。

3 討論

本次試驗(yàn)運(yùn)用正交設(shè)計(jì)法，以乳化溫度、乳化劑、尿素加入溫度為考察因素，以4000r/min離心分層時(shí)間及油球粒度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選乳膏的最佳基質(zhì)和制備工藝，并輔以乳膏耐溫實(shí)驗(yàn)進(jìn)行綜合考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，正交實(shí)驗(yàn)可以高效、快速、經(jīng)濟(jì)地優(yōu)選出最佳30%尿素乳膏的制備工藝，用該生產(chǎn)工藝制備的乳膏均勻、細(xì)膩，而且穩(wěn)定性良好，為30%尿素乳膏的生產(chǎn)和臨床應(yīng)用打下實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

[1]岳海華，曹占欣.乳膏制備中的常見(jiàn)問(wèn)題及解決方法[J].邯鄲醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校學(xué)報(bào)，2003,16(1):15-16.

[2]國(guó)家藥典委員會(huì)編.中華人民共和國(guó)藥典(二部)2010年版:附錄73.

[3]苗杰，王愛(ài)武，王楠楠，等.不同基質(zhì)配方對(duì)鹽酸苯海拉明乳膏質(zhì)量的影響[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，31(9):1 207-1 208.

[4]吳科鋒，湯南，李寶紅.正交設(shè)計(jì)法優(yōu)選5F疤痕乳膏基質(zhì)組成及制備工藝[J].中國(guó)藥房，2004，15(8):463-464.