魏文斌，趙祖建

(1．南京理工大學(xué) 泰州科技學(xué)院,江蘇 泰州 225300；2．太倉(cāng)中化環(huán)?；び邢薰?，江蘇 太倉(cāng) 215400)

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新型含吲哚酮環(huán)的螺吡喃化合物的合成*

魏文斌1，趙祖建2

(1．南京理工大學(xué) 泰州科技學(xué)院,江蘇 泰州 225300；2．太倉(cāng)中化環(huán)?；び邢薰荆K 太倉(cāng) 215400)

以對(duì)取代苯胺為原料，將吡喃環(huán)引入吲哚-2-酮結(jié)構(gòu)中，設(shè)計(jì)并合成了一系列新型的含吲哚酮環(huán)的螺環(huán)化合物——5′-乙?；?2′-氨基-1，2-二氫-6′-甲基-5-取代基-2-氧代螺[3H-吲哚-3，4′-(4H)吡喃]-3′-甲腈，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和元素分析表征。

吲哚酮;吡喃;螺環(huán)化合物;合成

含有吲哚酮母核的化合物具有抗腫瘤[1]、消炎鎮(zhèn)痛以及作為受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑等多種生物活性，在新藥設(shè)計(jì)中常被作為有效的活性基團(tuán)。3-取代吲哚-2-酮是近幾年研究和開(kāi)發(fā)的一類(lèi)抗腫瘤藥物，具有高效、選擇性好的特點(diǎn)，是一種極有發(fā)展前景的抗腫瘤藥物。閔真立等[2]合成了一系列3-取代苯基亞甲基吲哚-2-酮衍生物，研究發(fā)現(xiàn)部分衍生物具有抗腫瘤活性。酮基布洛芬的重要中間體就含有3-甲基吲哚-2-酮和5-苯甲?；?3-甲基吲哚-2-酮兩個(gè)化合物[3]。

含吡喃環(huán)的雜環(huán)化合物廣泛分布于植物和生物堿中，具有良好的生物活性，成為醫(yī)藥合成的重要母體。Mina Saeedi[4]等以丙二腈、萘并乙二酮(苊醌)和乙酰丙酮為原料，在三乙胺催化下用乙醇做溶劑回流反應(yīng)合成了一種具有抗高血壓功效的螺吡喃化合物。[吲哚-吡喃]螺環(huán)化合物被廣泛地用在肌肉弛緩藥、催眠藥和消炎藥的合成中。3-二氰基亞甲基吲哚-2-酮和吡咯啉化合物進(jìn)行Micheal加成是合成[吲哚-吡喃]螺環(huán)化合物[5]的方法之一。

本文以4-取代苯胺(1a～1d)為起始原料，在硫酸鈉飽和溶液中與水合氯醛和鹽酸羥胺通過(guò)Sandmeyer反應(yīng)制得N-(4-取代苯基)-2-肟基乙酰胺(2a～2d)；2在濃硫酸作用下關(guān)環(huán)，水解得5-取代靛紅(3a～3d)；3與活潑亞甲基化合物丙二腈通過(guò)克諾文格爾反應(yīng)得2-(5-取代二氫吲哚-2-酮-3-亞基)丙二腈(4a～4d)；4與乙酰丙酮通過(guò)邁克爾加成反應(yīng)合成了一系列新型的含吲哚酮環(huán)的螺環(huán)化合物5′-乙?；?2′-氨基-1，2-二氫-6′-甲基-5-取代基-2-氧代螺[3H-吲哚-3，4′-(4H)吡喃]-3′-甲腈(5a～5d，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和元素分析表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；BRUKER DRX-300型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Flash EA1112型元素分析儀。

1a～1d和鹽酸羥胺，化學(xué)純；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1)2a～2d的合成(以2a為例)

在燒杯中依次加入去離子水100mL，濃鹽酸11mL(0.11mol)，苯胺(1a)10.23g(0.11mol)，攪拌至透明得溶液A。

在四口燒瓶中加入水300mL和硫酸鈉80g～120g，于40℃攪拌使其溶解；加入水合氯醛20g(0.12mol)，攪拌致其溶解；滴加溶液A(邊滴加邊有大量白色絮狀沉淀生成)，滴畢，于70℃反應(yīng)30min。迅速加入鹽酸羥胺23g(0.33mol)，攪拌30min，于85℃反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC檢測(cè))，冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅干燥得淡黃色固體N-苯基-2-肟基乙酰胺(2a)。

分別用1b～1d替代1a，用類(lèi)似方法合成2b～2d。

(2)3a～3d的合成(以3a為例)

在四口燒瓶中加入濃硫酸50mL，加熱至60℃時(shí)緩慢加入2a16.4g (0.10mol)，于85℃～90℃反應(yīng)30min，冷卻至室溫，倒入500mL冰水中，攪拌過(guò)濾，濾餅用水洗滌至中性后用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得橘紅色粉末3a12.05g。

分別用2b～2d替代2a，用類(lèi)似方法合成橘紅色粉末3b～3d。

3a：收率82.0%，m.p.203℃(202℃[6])。

3b：收率81.3%，m.p.186℃～187℃(186℃～187℃[7])；1H NMRδ：2.28(s,3H,CH3),6.80～7.42(m,3H,ArH),10.94(s,1H,NH)。

3c：收率84.7%，m.p.220℃～222℃(221℃～222℃[8])；1H NMRδ：6.89～7.48(m,3H,ArH),11.02(s,1H,NH)。

3d：收率88.1%，m.p.247℃～248℃(246℃～247℃[7])；1H NMRδ：6.64～7.61(m,3H,ArH),11.12(s,1H,NH)。

(3)4a～4d的合成(以4a為例)

在四口燒瓶中加入3a1.47g(10.0mmol),丙二腈0.66g(0.01mol)和無(wú)水乙醇20mL，攪拌下滴加5滴吡咯烷，回流反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC檢測(cè))。冷卻至室溫，攪拌過(guò)濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶，干燥得黑色粉末4a1.53g。

分別用3b～3d替代3a，用類(lèi)似方法合成黑色粉末4b～4d。

4a：收率78.5%，m.p.235℃～236℃(236℃～238℃[9])；1H NMRδ：6.90～7.88(m,4H,ArH),11.18(s,1H,NH)。

4b：收率80.6%，m.p.256℃～260℃(260℃[10])；1H NMRδ：2.40(s,3H,CH3),6.83～7.67(m,3H,ArH),11.08(s,1H,NH)。

4c：收率79.9%，m.p.246℃(230℃[11])；1H NMRδ：6.93～7.73(m,3H,ArH),11.34(s,1H,NH)。

4d：收率81.4%，m.p.208℃～210℃；1H NMRδ：6.96～7.78(m,3H,ArH),11.34(s,1H,NH)。

(4)5a～5d的合成(以5a為例)

在四口燒瓶中加入4a1.95g(10.0mmol)和乙醇50mL，攪拌下依次加入乙酰丙酮1.02mL(10.0mmol)和三乙醇胺1.32mL(10.0mmol)，回流反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC檢測(cè))。冷卻至室溫，抽濾，濾餅依次用正己烷、乙醇洗滌，干燥得乳白色粉末5a1.93g。

分別用4b～4d替代4a，用類(lèi)似方法合成乳白色粉末5b～5d。

5a：收率65.4%，m.p.239℃～240℃(240℃[12])；1H NMRδ：2.08(s,3H,CH3),2.28(s,3H,OCH3),6.76～6.79(d,J=9．0Hz,1H，ArH),6.89～6.94(t,1H，ArH),7.02～7.04(d,J=6．0Hz,1H,ArH),7.08(s,2H,NH2),7.13～7.19(t,1H,ArH),10.18(s,1H,NH)；Anal.calcd for C16H13N3O3：C 65.46，H 4.75，N 14.14;found C 65.08,H 4.44,N 14.23。

5b：收率62.2%，m.p.256℃～260℃；1H NMRδ：2.08(s,3H,CH3),2.28(s,3H,OCH3),2.50(s,3H,ArCH3),6.65～6.97(m,3H,ArH),7.06(s,2H,NH2),10.27(s,1H,NH)；Anal.calcd for C17H15N3O3：C 65.88，H 5.02，N 13.55；found C 66.01，H 4.89，N 13.58。

5c：收率68.3%，m.p.255℃～257℃；1H NMRδ：2.08(s,3H,CH3),2.28(s,3H,OCH3),6.74～7.01(m,3H,ArH),7.16(s,2H,NH2),10.37(s,1H,NH)；Anal.calcd for C16H12N3O3F：C 61.49，H 3.80，N 13.77；found C 61.34,H 3.86，N 13.41。

5d：收率66.9%，m.p.208℃～210℃；1H NMRδ：2.19(s,3H,CH3),2.35(s,3H,COCH3),6.77～7.11(m,2H,ArH),7.17～7.21(d,3H,ArH,NH2),10.18(s,1H,NH)；Anal.calcd for C16H12N3O3Cl：C 58.30，H 3.72，N 12.71；found C 58.28，H 3.67，N 12.74。

2 結(jié)果與討論

2．1 脫水關(guān)環(huán)溫度對(duì)3a～3d收率的影響

脫水關(guān)環(huán)溫度對(duì)3a～3d收率的影響見(jiàn)圖1。由圖1可見(jiàn)，濃硫酸關(guān)環(huán)脫水溫度對(duì)3a～3d的收率影響較大。當(dāng)反應(yīng)溫度75℃時(shí)，此時(shí)溫度較低原料反應(yīng)不劇烈，脫水關(guān)環(huán)程度不夠，收率較低；當(dāng)升高溫度到90℃時(shí)，收率較高(均達(dá)到80%以上)；繼續(xù)升高反應(yīng)溫度，產(chǎn)物收率開(kāi)始下降。這是因?yàn)闇囟忍撸碑a(chǎn)物增多所致。因此，最佳脫水關(guān)環(huán)溫度為85℃～90℃。

Temperature/℃

2．2 構(gòu)效分析

5a～5d的收率大小順序?yàn)?c>5d>5a>5b，可能的原因是反應(yīng)物4a～4d的5-位取代基對(duì)其3-位C原子活性的影響。當(dāng)取代基為強(qiáng)吸電子基時(shí)，有利于碳負(fù)離子進(jìn)攻3-位C促進(jìn)Micheal加成反應(yīng)，取代基吸電子能力大小順序F>Cl>H>CH3，所以證實(shí)了收率大小順序與上述結(jié)果一致。

3 結(jié)論

本文以對(duì)取代苯胺為原料，在不改變吲哚-2-酮結(jié)構(gòu)的情況下，將吡喃環(huán)引入到吲哚-2-酮的3-位上，制備了一系列新型的螺環(huán)化合物。

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SynthesisofNovelSpiropyranCompoundswithOxindoleRing

WEI Wen-bin1，ZHAO Zu-jian2

[1．Taizhou Institute of Technology,Nanjing University of Science and Technology,Taizhou 225300,China；2．Sinocheu Environmental Protection Chemicals(Taicang)Co.,LTD,Taicang 215400,China]

Pyran was introduced into 3-position of oxindole,then a series of novel spiropyran compounds with oxindole ring were designed and synthesized using substituted-aniline as the starting materials.The structures were characterized by1H NMR and elemental analysis.

oxindole;pyran;spiro compound;synthesis

2013-03-28；

2014-06-06

魏文斌(1984-)，男，漢族，寧夏隆德人，助教，碩士研究生，主要從事藥物合成的研究。Tel.0523-86150081，E-mail：wenbinwei@yeah.net

O626．31

A

1005-1511(2014)04-0513-03