岳媛媛 郭忠偉 金亮 蘇學(xué)會(huì)

·論著·

急性腦梗死患者血清25(OH)D與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究

岳媛媛 郭忠偉 金亮 蘇學(xué)會(huì)

目的 探討急性腦梗死患者25(OH)D水平與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。方法收集急性腦梗死患者114例，運(yùn)用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查表(MMSE)評(píng)估腦梗死后患者的認(rèn)知功能水平，并檢測(cè)25(OH)D水平及生化指標(biāo)。分析年齡、血壓、血糖、血脂、飲酒、吸煙、25(OH)D水平對(duì)MMSE分值的影響。結(jié)果高齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、25(OH)D降低均導(dǎo)致腦梗死后認(rèn)知功能障礙增加，隨著25(OH)D降低，認(rèn)知功能評(píng)分越低，提示認(rèn)知功能障礙越重。25(OH)D水平與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)。結(jié)論25(OH)D可能能夠改善腦梗死后認(rèn)知功能減退并成為血管性認(rèn)知障礙的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

25(OH)D；腦梗死；認(rèn)知障礙

腦梗死后認(rèn)知功能障礙是腦卒中最常見并發(fā)癥，可嚴(yán)重影響腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損和日常生活活動(dòng)能力。調(diào)查結(jié)果表明，卒中后認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率為48.38%～61%[1，2]。 對(duì)腦梗死患者認(rèn)知功能障礙的早期診斷和治療對(duì)改善患者的生活質(zhì)量有重要意義。近來研究表明25(OH)D 能夠改善促炎細(xì)胞引起的認(rèn)知功能障礙，并且證實(shí)血管性癡呆所引起的認(rèn)知功能障礙，可能與25(OH)D 濃度密切相關(guān)[3]。本研究通過探討急性腦梗死血清25(OH)D水平與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，從而為認(rèn)知功能障礙的早期干預(yù)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年12月1日至2012年12月1日入住本科通過頭顱CT或MRI確診為腦梗死，臨床均符合第四屆全國腦血管病會(huì)議修訂的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)；共收集114例腦梗死患者，其中男65例，女49例；年齡60～81歲，平均年齡(68±10)歲；文化程度：文盲17例，小學(xué)58例，中學(xué)36例，大專及以上3例。所入選者均進(jìn)行頭顱CT或MRI檢查，并符合以下幾點(diǎn)：(1)神志清晰，能配合檢查；(2)無嚴(yán)重心、肺、腎、肝等功能損害；(3)排除其他內(nèi)科及腦器質(zhì)性疾病；(4)既往無腦和其他嚴(yán)重軀體疾病和精神疾病史；(5)排除有焦慮抑郁障礙患者。

1.2 方法

1.2.1 認(rèn)知功能測(cè)定：患者入院后3～10 d進(jìn)行簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)測(cè)評(píng)認(rèn)知功能障礙，MMSE 27～30分，大專及以上<27分，初中及以上<24分，小學(xué)及小學(xué)以下<20分，文盲<17分為認(rèn)知功能障礙。梗死患者記錄入院時(shí)血糖、血脂、血壓數(shù)據(jù)，記錄吸煙及飲酒史。

1.2.2 25(OH)D測(cè)定：所有研究對(duì)象取空腹靜脈血采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，試劑盒由北京榮志海達(dá)生物科技有限公司提供。根據(jù)25(OH)D水平分為維生素D不足(≤49.9 nmol/L)、臨界(50.0～74.9 nmol/L)、充足(≥75.0 nmol/L)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料先進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，方差齊用t檢驗(yàn)，方差不齊用非參數(shù)兩樣本比較的wilcoxon比較，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦梗死后認(rèn)知功能障礙與各因素的關(guān)系 高齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、25(OH)D降低均導(dǎo)致腦梗死后認(rèn)知功能障礙增加，尤其是25(OH)D水平降低明顯導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 不同25(OH)D 水平間認(rèn)知功能評(píng)分比較 隨著25(OH)D降低，認(rèn)知功能評(píng)分越低，提示認(rèn)知功能障礙越重。各組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而表現(xiàn)最為明顯的是記憶力、回憶力、計(jì)算力的降低，而定向力、語言能力在重度25(OH)D減低時(shí)出現(xiàn)明顯減低。見表2。

2.3 單因素Logistic回歸分析25(OH)D水平與腦梗死后認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性 顯示OR值、95%CI為4.010、1.854～8.672，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；引入高脂血癥、血糖、高血壓、性別、年齡、文化水平等影響因素進(jìn)行校正后，OR值、95%CI為4．272、1.565～11.662，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 腦梗死后認(rèn)知功能障礙與各因素的關(guān)系 例

25(OH)DMMSE定向力記憶力注意力及計(jì)算力回憶力語言能力充足(1)24．2±3．17．8±1．52．60±0．794．5±1．52．65±0．357．9±1．0臨界(2)22．4±2．86．8±1．61．81±0．563．0±1．32．05±0．286．1±1．7不足(3)19．5±2．25．8±1．31．26±0．032．0±0．51．74±0．415．4±1．5(2)與(1)(u/t值，-2．983-0．578-4．592-1．572-2．575-0．583P值)0．0030．5520．0000．0050．002．562(3)與(1)(u/t值，-4．259-1．983-6．149-5．475-3．23--2．835P值)0．0000．0050．0000．0000．0000．004(3)與(2)(u/t值，-2．342-0．529-1．064-3．247-2．361-0．724P值)0．0020．5620．0400．0000．0020．635

3 討論

隨著全球社會(huì)老齡化的到來，腦梗死的發(fā)病率日益增加，同時(shí)由此導(dǎo)致的認(rèn)知障礙也受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。眾所周知，認(rèn)知是指人腦接受外界信息，經(jīng)過加工處理，轉(zhuǎn)換成內(nèi)在的心理活動(dòng)，從而獲取或應(yīng)用知識(shí)的過程。它包括記憶、語言、視空間、執(zhí)行、計(jì)算和理解判斷等方面。腦卒中患者的認(rèn)知功能障礙有多種方法，其中MMSE一直是國內(nèi)外最普及、最常用的量表，它包括時(shí)間與地點(diǎn)定向、語言(復(fù)述、命名、理解指令)、計(jì)算、即刻與短時(shí)聽覺詞語記憶、執(zhí)行功能等項(xiàng)目，診斷的敏感性約80%～90%，特異性約70%～80%。對(duì)發(fā)生腦梗死的患者及時(shí)準(zhǔn)確地進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)定，早期采取措施防止和延緩這些患者進(jìn)展為癡呆尤為重要，可減輕家庭及社會(huì)的負(fù)擔(dān)。有研究表明，年齡對(duì)卒中后認(rèn)知功能障礙有影響，并認(rèn)為年齡是與卒中有關(guān)的癡呆的一個(gè)巨大的危險(xiǎn)因素[4]，此本研究選用60歲以上的老年人為研究對(duì)象，以MMSE為檢測(cè)方法。研究證明，高血壓、糖尿病、高脂血癥對(duì)認(rèn)知功能障礙有影響，長(zhǎng)期高血壓、高血糖、高血脂、吸煙及飲酒導(dǎo)致動(dòng)脈硬化，對(duì)腦血管的毒性作用，與激活凋亡相關(guān)蛋白引起神經(jīng)細(xì)胞損傷，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[5]。本研究同樣發(fā)現(xiàn)高齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥可導(dǎo)致腦梗死后認(rèn)知功能障礙增加，與文獻(xiàn)相符。因此，干預(yù)高血壓、高血糖、高血脂可能會(huì)減少認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率。

25(OH)D不僅有預(yù)防低鈣、骨質(zhì)疏松、感染等作用，還在防治心血管及神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面有一定效應(yīng)。這可能與其抑制多種炎性反應(yīng)、抑制胰島素抵抗、調(diào)節(jié)腎素、血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、抑制脂肪細(xì)胞的儲(chǔ)脂作用等病理生理過程有關(guān)。維生素D受體廣泛存在于腦組織中，近來研究表明25(OH)D 能夠改善促炎細(xì)胞引起的認(rèn)知功能障礙，并且證實(shí)阿爾茨海默病和血管性癡呆所引起的認(rèn)知功能障礙，可能與維生素D受體(VDR)及25(OH)D濃度密切相關(guān)[6]。本研究表明，25(OH)D的降低明顯增加了腦梗死后認(rèn)知功能障礙的數(shù)量。而實(shí)驗(yàn)也證明，腦組織內(nèi)有許多25(OH)D目的基因，并且基因產(chǎn)物的表達(dá)受25(OH)D的影響，Eyles等[7]在胎鼠發(fā)育過程中進(jìn)行了限制陽光照射及25(OH)D攝入的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，首次發(fā)現(xiàn)25(OH)D缺乏會(huì)對(duì)胎鼠腦組織發(fā)育過程中多種基因及蛋白的表達(dá)發(fā)生影響，并且對(duì)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)線粒體骨架結(jié)構(gòu)的完整性形成威脅。提示25(OH)D缺乏可能會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)基因表達(dá)和線粒體代謝而致病，為25(OH)D可能參與某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生提供了理論依據(jù)。

本研究亦表明，隨著25(OH)D水平的降低，MMSE評(píng)分明顯減低，提示認(rèn)知功能障礙進(jìn)行性下降，尤其以回憶力、記憶力、計(jì)算力最為明顯。由此可見，25(OH)D可能參與了神經(jīng)保護(hù)，從而改善認(rèn)知功能障礙。Wang等[8]發(fā)現(xiàn)經(jīng)維生素D3預(yù)處理后的SD大鼠能夠改善由6-羥多巴胺引起的運(yùn)動(dòng)功能障礙和神經(jīng)元毒性，結(jié)果證實(shí)維生素D3能夠減少神經(jīng)元凋亡數(shù)目。維生素D3能同時(shí)激活固有抗氧化途徑，提升γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的含量，繼而增加谷胱甘肽水平，這種谷胱甘肽是一種天然的抗氧化劑，能夠保護(hù)少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)傳導(dǎo)通路的完整性，這些與心理過程均密切相關(guān)。另外，維生素D不足能夠增加C反應(yīng)蛋白水平，后者是一炎性標(biāo)記物，并且已經(jīng)證實(shí)C反應(yīng)蛋白增加引起的不良后果，能夠通過補(bǔ)充維生素D得到逆轉(zhuǎn)，這一發(fā)現(xiàn)為慢性炎癥導(dǎo)致的組織病變提供了一種那個(gè)可能性理論依據(jù)[9]。因此我們認(rèn)為維生素D可以通過這些非直接途徑降低血管病的危險(xiǎn)因素，干預(yù)血管相關(guān)性認(rèn)知障礙的發(fā)生，從而起到改善認(rèn)知功能障礙的作用，這也是血管性認(rèn)知障礙一級(jí)預(yù)防的根本途徑之一。研究表明，維生素D能夠提高膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的含量，并且濃度依賴性的降低神經(jīng)細(xì)胞毒性[10]。當(dāng)神經(jīng)營養(yǎng)因子合成減少時(shí)，學(xué)習(xí)記憶能力受累[11]。這也和本研究結(jié)果，隨著25(OH)D降低，記憶力、回憶力明顯降低相符。

本研究顯示，25(OH)D與腦梗死后認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)，Przybelski等[12]對(duì)美國威斯康辛大學(xué)附屬醫(yī)院的部分年齡在60歲以上老年人進(jìn)行了回顧性調(diào)查，內(nèi)容主要涉及記憶能力，血漿中25(OH)D與MMSE之間的聯(lián)系，分析得血漿中25(OH)D的含量與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)。兩個(gè)大型前瞻性研究最近指出，低25(OH)D水平可能與大血管梗死、致命性腦中風(fēng)有密切關(guān)系，且可能會(huì)增加認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)[13]。

總之，25(OH)D可能能夠改善腦梗死后認(rèn)知功能減退，并成為認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)指標(biāo)，預(yù)防血管性認(rèn)知障礙，降低其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，使患者受益。但25(OH)D的最佳攝入量控制在什么范圍對(duì)認(rèn)知功能有幫助尚不明確，需進(jìn)一步研究。

1 Kmnenberg G，Katchanov J，Endres M．Post-stmke depression：clinical aspects，pidemiology，therapy and pathophysiology．Nervenarat，2006，22：455-468．

2 Stato S，Yamkawa Y，Terashima M,et al.Emcacy of milnacipran on cognitive dyfunction with post-stroke depression open-label study．Psychiatry Clin NeuIosci，2006，60：584-589．

3 Constans T,Mondon K,Annweiler C,et al.Vitamin D and cognition in the elderly.Psychol Neuropsychiatr Vieil,2010,8:255-262.

4 Tatemichi TK,Paik M,Bagiella E,et al.Risk of dementia after stmke in a hospitalized cohon results of alongitudinal study．NeuIology，1994，44：1885-1891．

5 Verdelho A,Madureira S,Ferro JM,et al.Differential impact of cerebral white matter changes diabetes hypertension and stroke on cognitive performance among non-diatbetes elderly.The LAD IS study.J Neurology Neurusurgery,2007,178:1325．

6 Constans T,Mondon K,Annweiler C,et al.Vitamin D and cognition in the elderly.Psuchol Neuropsychiatr vieil,2010,8:255-262.

7 Eyles D,Almeras L,Benech P,et al.Developmental vitamin D deficiency alters the expression of genes encoding mitochondrial cytoskeletal and synaptic proteins in the adult rat brain.J Steroid Biochem Mol Biol,2007,103:538-545.

8 Wang JY,Wu JN,Cherng TL,et al.Vitamin D3 attenuates 6-hydroxydopamine-induced neurotoxicity in rats.Brain Res,2001,904:67-75.

9 Timms PM,Mannan N,Hitman GA,et al.Circulating MMP9,vitamin D and variation in the TIMP-1 response with VDR genotyge: mechanisms for inflammatory damage in chronic disorders? QJM,2002,95:78.

10 Wang Y,Chiang YH,Su TP,et al.Vitamin D3 attenuates cortical infarction induced by middle cerebral arterial ligation in rats.Neuropharmacology,2000,39:573-580.

11 Lu Y,Christian K,Lu B.BDNF: a key regulator for protein synthesis-dependent LTP and long-term memory? Neurobiol Learn Mem,2008,89:312-323.

12 Przybelski RJ,Binkley NC.Is vitamin D important fora preserving cognition? A positive correlation of serum 25-hydroxyvitamin D concenrration with cognitive funtion.Arch Biochem Biochem Biophys,2007,469:202-205.

13 Soni M,Kos K,Lang LA,et al.Vitamin D and cognitve function,Scand J Clin Lab Invest Suppl,2012,243:79-82.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.03.023

066000 河北省秦皇島市第一醫(yī)院老年病一科

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1002-7386(2014)03-0377-03

2013-03-19)