朱保月 蘇曉陽 李敬 王霞 孫巨勇 高珣 張建軍

·論著·

還原型谷胱甘肽對有機磷農藥中毒患者血清IL-18水平的影響

朱保月 蘇曉陽 李敬 王霞 孫巨勇 高珣 張建軍

目的觀察還原型谷胱甘肽對有機磷農藥患者血清IL-18的影響。方法有機磷農藥中毒患者164例隨機分為對照組和治療組，每組82例。2組治療前和療程結束后，采用雙抗體夾心ELISA 法檢測不同時期血清IL-18水平。結果治療組血清IL-18、ALT水平在治療后7 d較對照組明顯下降(P<0.05)，治療后7 d血清ALT水平下降，血清IL-18含量隨之下降，具有明顯相關性(r=22.016)。結論還原型谷胱甘肽治療后IL-18水平下降，提示還原型谷胱甘肽可清除體內氧自由基及其他自由基，具有保護肝細胞膜、促進肝酶活性、抗氧化、解毒等作用。

有機磷農藥中毒；還原型谷胱甘肽；白介素-18

急性有機磷農藥中毒(AOPP)是我省最常見的農藥中毒之一，毒物進入人體后誘發(fā)機體產生炎性反應，造成多臟器的功能損害，有機磷農藥中毒導致的煙堿樣癥狀消除后，毒物在肝臟進一步轉化代謝，造成肝臟的持續(xù)損傷，因此降低毒物對肝臟功能的繼發(fā)損害可明顯改善AOPP患者的預后。白介素-18(IL-18)是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種細胞因子，Okamura等[1]通過熱滅活的丙酸桿菌致敏再注射經脂多糖(LPS)誘發(fā)小鼠發(fā)生感染性休克，從中毒性休克的小鼠肝臟中第一次發(fā)現(xiàn)了IL-18，其誘導產生的多種細胞因子均與肝損害有關[2，3]。AOPP患者機體受毒物的影響產生IL-18，IL-18和IL-12及TNF-α協(xié)同產生大量的IFN-γ，進一步損傷肝臟。還原型谷胱甘肽(GSH)是具有多種重要生理功能的活性三肽。GSH具有多種生物學功能，即能清除體內各種氧離子及自由基，可起到穩(wěn)定肝細胞膜、提高肝臟酶活性、抗氧化、解毒和維持紅細胞膜的完整性等作用，還能維持DNA的生物合成、細胞的正常生長和細胞免役等多種生理功能[4]。應用GSH治療有機磷中毒患者，觀察其對患者血清IL-18的影響，探討GSH對患者肝功能的保護作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 哈勵遜國際和平醫(yī)院急診科2010年10月至2012年10月住院的急性重度有機磷農藥中毒患者164例，男79例，女85例；隨機分為GSH治療組和對照組，每組82例。2組患者性別比、年齡、中毒嚴重程度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。所有病例的診斷均符合符合AOPP診斷和分級診斷標準，并排除肝功能不全患者或病原體陽性者。

1.2 治療方法 患者入院后均給予清水洗胃至洗出無色、無味液體，用20%甘露醇導瀉、清潔毒物污染的皮膚及頭發(fā)，更換清潔衣物；維持體內酸堿平衡；糾正電解質紊亂；預防應激性潰瘍；保持呼吸道通暢，吸氧，重癥中毒患者伴呼吸衰竭時給予機械通氣治療；中毒并發(fā)腦水腫出現(xiàn)昏迷時應用甘露醇脫水。按中毒輕重程度，分別靜脈注射不同劑量的阿托品，并盡快達“阿托品化”，均肌內注射氯解磷定。首次用藥0.5 h后，如仍存在中毒癥狀及體征，且全血膽堿酯酶活力<50%，再次給予首次用藥量的1/2，1～2 h后依據病情重復給藥，使患者維持“阿托品化”1～3 d，至患者中毒癥狀、體征基本消失，全血膽堿酯酶活力恢復至正常值的60%。停藥觀察。治療組在此治療基礎上給予GSH 2.4 g/d，溶于5%葡萄糖溶液250 ml靜脈滴注，連續(xù)應用1周。

1.3 血清IL-18檢測 中毒患者于治療前、治療后第7天采空腹靜脈血，血漿IL-18水平測定均采用酶聯(lián)免疫吸附法，藥盒購自法國Diaclcone公司，嚴格按試劑盒說明書進行操作。

1.4 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，采用方差分析及直線相關分析處理數(shù)據，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療前后血清IL-18、ALT比較 2組患者治療后7 d的IL-8ALT與治療前比較，明顯降低(P<0.05)，GSH治療組在治療后7 d患者血清IL-18、ALT含量較對照組明顯下降(P<0.05)。見表1、2。

組別治療前治療后7d對照組72±2654±11?治療組76±2229±15?#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

組別治療前治療后7d對照組156±38115±29?治療組140±33 52±20?#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.2 GSH治療后1周內血清ALT 水平與IL-18的相關性 治療后7 d，血清ALT 水平下降，血清IL-18 含量隨之下降(r=0.26,P<0.01)，具有明顯相關性(r=22.016)。

3 討論

AOPP患者有機磷農藥在肝臟濃度最高，因此對肝臟損傷最重，雖然有機磷是非嗜肝性毒物，但接觸較大劑量毒物時，可導致患者發(fā)生肝臟損傷，口服藥物中毒的患者，毒物經胃腸道吸收，經過肝腸循環(huán)，對肝臟的損害更明顯，中毒性肝細胞損傷主要機制之一是氧自由基，有機磷毒物在機體內代謝產生大量的氧自由基對肝臟造成損傷，口服吸收的毒物經過肝腸循環(huán)，在肝臟分解生成毒性更強的對氧磷，進一步損傷肝臟[4]。轉氨酶是由肝臟產生的，肝臟受損時表現(xiàn)為血清轉氨酶升高[5]。

GSH主要的合成場所是人體的肝臟，它參與細胞內氨基酸轉運、糖代謝和DNA合成調節(jié)，具有拮抗外源性毒物、調節(jié)機體免疫功能、清除氧自由基、抑制細胞凋亡、維持細胞蛋白質結構和功能等作用，GSH還具有強大的還原作用，可提高肝細胞對氧自由基的耐受性，穩(wěn)定肝細胞膜，使肝酶水平降低[6]。

AOPP后患者機體GSH明顯減少，甚至出現(xiàn)耗竭，明顯減弱了肝細胞抵御自由基及其他內外源性有害物質的作用，機體受到毒物刺激后可產生大量的自由基，這些自由基具有強氧化作用，損害肝臟的功能，甚至導致肝細胞壞死，谷胱甘肽不能清除機體產生的大量氧自由基時，氧自由基就會進一步損害肝臟細胞，由肝功能受損引起的GSH耗竭可滅活腺苷蛋氨酸合成酶，使轉巰基作用明顯降低，進一步減少GSH的生成，如此形成惡性循環(huán)[7]。給中毒機體補充外源性GSH可明顯提高肝臟的GSH含量，在清除氧自由基、保護肝細胞的同時，還通過γ-谷氨酰胺循環(huán)提高肝臟的蛋氨酸含量，使轉甲基及轉丙氨基反應順利進行，從而改善肝臟的合成、脂肪代謝、膽紅素代謝、解毒及滅活激素等功能，促進膽酸代謝，使機體肝臟功能快速恢復[8]，有利于AOPP患者的治療，明顯改善其預后。

IL-18是近年來人類發(fā)現(xiàn)的一個非常重要的多效能促炎性因子，是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的最強的中性粒細胞趨化因子，并能激活單核巨噬細胞分泌基質金屬蛋白酶，促進IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α以及巨噬細胞炎性蛋白-1、單核細胞趨化因子的產生，誘導T細胞和NK細胞表達Fas配體，亦能誘導機體表達多種黏附分子，在整個細胞因子網絡中起著重要作用，是造成機體損傷的重要炎性遞質。其誘導產生的多種細胞因子均與肝損害有關[2，9]。

研究結果顯示，有機磷中毒患者血清IL-18水平明顯升高，說明其有機磷農藥所致的機體肝損傷與IL-18密切相關，應用GSH后可使中毒患者血清IL-18水平明顯降低,說明GSH能夠通過有效降低中毒患者血清IL-18水平，減少相關炎性因子的產生，影響FasL的表達，降低對肝臟功能的損害。

1 Kamura H,Tsutsui H,Komatsu T,et al.Cloning of a new cytokinethat induces IFN-γ production by T cells.Nature,1995,378:88-91.

2 Trautwein C,Rakemann T,Brenner DA,et al.Concanavalin-A in2duced liver damage:action of intracellular pathways triggered by tumornecrosis factor in mice.Gastroenterology,1998,114:1035-1045.

3 Fiorucci S,Santucci L,Antonelli E,et al.NO-aspirin protects fromT cell-mediated liver injury by inhibiting caspase - dependent process2ing of Th1 - like cytokine.Gastroenterology,2000,118:404-421.

4 趙保平,韓全鄉(xiāng),姜祖光,等.FOLFOX6方案治療晚期胃癌45例臨床觀察.山東醫(yī)藥,2008,48:138-139.

5 王漢斌,阮金秀.急性有機磷農藥中毒致臟器損害與并發(fā)癥的防治.中華急診醫(yī)學志,2001,10:285-287.

6 孟憲鏞主編.實用消化病診療學.第1版.上海:世界圖書出版社,2001.608.

7 錢小明,吳學豪.還原型谷胱甘肽在急危重癥中的應用.中國急救學,2003,23:412.

8 Corrales F,Ochoa P,Rivas C,et al.Inhibition of glutathionesynthesis in the liver leads to S-adenosyl-L-methinonine synthetasereduction.Hepatology,1991,14:528.

9 Dec NE,Cacciaglia R.Therapeutic use of glutathione.Clin Ther,1990,132:167.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.05.030

053000 河北省衡水市，哈勵遜國際和平醫(yī)院EICU(朱保月、李敬、王霞、高珣、張建軍)；河北省衡水市第三人民醫(yī)院(蘇曉陽)；河北省衡水市第二人民醫(yī)院(孫巨勇)

R 595.51

A

1002-7386(2014)05-0713-02

2013-12-11)