李旭東 王東寧 何易 胡元 王文文 黃仁魏
噬血細(xì)胞綜合征(HPS)是一種危重少見的臨床綜合征,可分為原發(fā)性與繼發(fā)性,成人HPS常為繼發(fā)性,多繼發(fā)于感染、惡性腫瘤及風(fēng)濕結(jié)締組織疾病。淋巴瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征(LAHS)是較常見的繼發(fā)性HPS,因其病情兇險(xiǎn)、預(yù)后差而愈來愈受到臨床醫(yī)師的重視。現(xiàn)將我院血液科2006年7月至2013年10月收治的17例LAHS患者的資料進(jìn)行分析,總結(jié)其臨床特點(diǎn)及治療療效,為臨床提供參考數(shù)據(jù)。
2006年7月至2013年10月在我院血液科住院被確診為HPS的患者有32例,其中17例經(jīng)淋巴結(jié)或骨髓病理活組織檢查(活檢)確診為LAHS,17例中男14例、女3例,年齡17~49(32)歲,病程1周~45個(gè)月(10個(gè)月)。17例中外周T細(xì)胞淋巴瘤8例,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤3例,NK/T細(xì)胞淋巴瘤3例,血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤2例,間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性間變性大細(xì)胞淋巴瘤1例。
收集17例患者的臨床資料,分析其臨床特點(diǎn)及治療效果。
1.臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查
17例患者均持續(xù)高熱1周以上,15例出現(xiàn)脾大。17例血清鐵蛋白均明顯升高(>1 500 μg/L);16例出現(xiàn)全血細(xì)胞減少及高甘油三酯血癥(其中14例>3.3 mmol/L);14例有低纖維蛋白原血癥(其中12例<1.0 g/L)。17例中8例行EB病毒核酸定量檢查均正常,可排除EB病毒陽性T細(xì)胞淋巴組織增殖病。
2.輔助檢查
骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查:17例患者骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)均提示組織細(xì)胞增多(2%~6%),伴吞噬有核細(xì)胞、成熟紅細(xì)胞、血小板或顆?,F(xiàn)象(圖1A)。其中15例還可見一類難以分類的原始細(xì)胞(圖1B),占有核細(xì)胞的1.5%~3%,該類細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則,胞漿量中等,染深藍(lán)色,外緣可見不規(guī)則突起,核形不規(guī)則,核仁清晰,2~3個(gè),余紅系、粒系、巨核系未見明顯異常。
骨髓細(xì)胞流式細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn):除早期收治的6例外,余11例均行骨髓細(xì)胞流式細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn),僅1例異常,表現(xiàn)為3.42%細(xì)胞表達(dá)CD19, Kappa, CD20, cKappa,人類白細(xì)胞抗原-DR(HLA-DR),48%細(xì)胞表達(dá)ki-67,不表達(dá)CD3、CD7、CD4、CD5、CD8、CD64、CD56、CD103,細(xì)胞大,為單克隆成熟B細(xì)胞,該例診斷為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。
病理活檢:17例中4例無淋巴結(jié)腫大者行骨髓活檢,結(jié)果顯示骨髓組織中見多灶大量中等偏小的淋巴細(xì)胞聚集(圖1C),免疫組織化學(xué)檢查(免疫組化)結(jié)果為CD20-,CD79α-, CD3++, CD45RO++, MPO-,均提示為外周T細(xì)胞淋巴瘤(圖1D);其余13例行淋巴結(jié)活檢,結(jié)果證實(shí)4例為外周T細(xì)胞淋巴瘤,3例為NK/T細(xì)胞淋巴瘤,3例為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤,2例為血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤,另1例為ALK陽性間變性大細(xì)胞淋巴瘤。
1.化學(xué)治療
17例患者中1例于1周內(nèi)死亡無接受化學(xué)治療,其余16例均采用大劑量甲潑尼龍沖擊治療(500 mg/d×2 d)控制炎癥反應(yīng)后逐漸減量(250 mg/d×2 d,120 mg/d×2 d,80 mg/d×1 d)并聯(lián)合CHOE方案(C為環(huán)磷酰胺,H為鹽酸吡柔比星,O為長春新堿,E為依托泊苷):環(huán)磷酰胺750 mg/m2,長春新堿2 mg/d,鹽酸吡柔比星50 mg/m2于第1日使用,依托泊苷100 mg/d則使用5 d,5 d為1個(gè)療程,治療1個(gè)療程后再予CHOEP方案(CHOE方案加潑尼松100 mg/d×5 d)治療2~7個(gè)療程。
2.外周血造血干細(xì)胞移植術(shù)
17例中3例于化學(xué)治療后接受外周血造血干細(xì)胞移植術(shù),其中2例經(jīng)檢測有HLA配型相合同胞供者于化學(xué)治療3個(gè)療程后接受異基因外周血造血干細(xì)胞移植術(shù),1例無HLA配型相合供者于化學(xué)治療6個(gè)療程后接受自體外周血造血干細(xì)胞移植術(shù)。
17例中2例經(jīng)化學(xué)治療3個(gè)療程后臨床癥狀消失,血常規(guī)、甘油三酯、纖維蛋白原、鐵蛋白等恢復(fù)正常,骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查提示未見分類不明細(xì)胞及噬血現(xiàn)象,隨后接受異基因外周血造血干細(xì)胞移植術(shù),至今此2例已分別存活45個(gè)月及37個(gè)月。1例經(jīng)化學(xué)治療6個(gè)療程后臨床癥狀好轉(zhuǎn),行自體外周血造血干細(xì)胞移植術(shù)后11個(gè)月死于感染。1例因病情兇險(xiǎn),未接受化學(xué)治療即因消化道出血迅速死亡。13例僅接受化學(xué)治療的患者中1例至今已生存15個(gè)月,其余12例均死亡,11例死于淋巴瘤進(jìn)展,1例死于肝衰竭。目前存活患者均已結(jié)束治療,仍在密切隨診中。
目前國內(nèi)外均采用國際組織細(xì)胞學(xué)會噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)-2004的標(biāo)準(zhǔn)作為診斷HPS的參考標(biāo)準(zhǔn),分子生物學(xué)診斷符合HPS或以下8項(xiàng)中符合5項(xiàng)即可確診:①發(fā)熱持續(xù)超過7 d,體溫超過38.5℃;②脾腫大;③血細(xì)胞減少,血紅蛋白少于90 g/L,血小板少于100×109/L,中性粒細(xì)胞少于1.0×109/L,且非骨髓造血功能減低所致;④高甘油三酯血癥和(或)低纖維蛋白原血癥,甘油三酯超過3 mmol/L,纖維蛋白原少于1.5 g/L;⑤在骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中找到噬血細(xì)胞;⑥鐵蛋白不少于500 μg/L;⑦NK細(xì)胞活性降低或缺如;⑧可溶性白介素-2受體(sCD25)升高。因我院未開展NK細(xì)胞活性及sCD25水平檢測技術(shù),故所有患者均未行此2項(xiàng)檢查,但17例患者均符合8項(xiàng)診斷要點(diǎn)中的5或6項(xiàng),故HPS的診斷均明確。筆者見國內(nèi)外關(guān)于LAHS的報(bào)告多為個(gè)案報(bào)道,本文報(bào)告17例LAHS在國內(nèi)尚屬少數(shù)[1-3]。我們回顧性分析17例患者的資料,發(fā)現(xiàn)LAHS具有以下臨床特點(diǎn):①起病急、病情重、進(jìn)展快,預(yù)后差;②發(fā)熱、脾大、血細(xì)胞減少、噬血現(xiàn)象多見;③具有極高的血清鐵蛋白、血甘油三酯及較低的血纖維蛋白原水平。
圖1 HPS骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)及活組織病理學(xué)檢查圖
明確繼發(fā)性HPS的原發(fā)病對盡早治療及判斷預(yù)后至關(guān)重要,LAHS是成人繼發(fā)性HPS中常見類型,其中尤以T細(xì)胞淋巴瘤所致者最常見,本文17例中僅3例為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤,其余均為T細(xì)胞淋巴瘤,與文獻(xiàn)報(bào)道一致[4-5]。惡性淋巴瘤的確診需經(jīng)活檢結(jié)果證實(shí),部分LAHS患者無淺表淋巴結(jié)腫大,淋巴結(jié)活檢無法明確診斷,增加了原發(fā)病的診斷難度,對此類患者應(yīng)及早行骨髓活檢以提高確診率,本組4例無淋巴結(jié)腫大者即通過骨髓活檢確診。本研究發(fā)現(xiàn),15例患者的骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果均可見分類不明細(xì)胞,占有核細(xì)胞的1.5%~3%,我們認(rèn)為該分類不明細(xì)胞為淋巴瘤細(xì)胞的可能性較大,但10例的骨髓細(xì)胞流式細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)均未見異常而未能證實(shí),僅1例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤被確定,分析原因可能與本院流式實(shí)驗(yàn)中心經(jīng)驗(yàn)不足、采用單抗篩選、此分類不明的細(xì)胞比例低、標(biāo)本質(zhì)量不高等因素有關(guān),但此特點(diǎn)為我們?nèi)蘸髮ふ襀PS的病因提供了一條思路,即也許能通過流式細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)來協(xié)助診斷HPS的原發(fā)病。
HPS病程進(jìn)展迅速,預(yù)后極差,一旦確診應(yīng)立即開始治療。Ishii等于2007年報(bào)道B細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)HPS的5年生存率為48%,而T細(xì)胞和NK/T細(xì)胞淋巴瘤的則僅為12%。Tong等于2008年報(bào)道T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)HPS 28例全部死亡,其中89%(25/28)在診斷后半年內(nèi)死亡,中位生存期僅為40 d。目前關(guān)于LAHS的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),以地塞米松、依托泊苷和環(huán)孢素A組成的HLH-94和HLH-04方案主要適用于治療原發(fā)性HPS,對于繼發(fā)性HPS,則可能會延誤其原發(fā)病的治療時(shí)機(jī),不利于疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后[6]。T細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)的HPS比其他原因繼發(fā)的HPS預(yù)后更差,有學(xué)者推薦對于腫瘤相關(guān)性HPS,既需積極治療原發(fā)腫瘤,又需針對HPS進(jìn)行治療以抑制炎癥反應(yīng)[4,7-8]。汪涯雅等[9]采用自體外周血造血干細(xì)胞移植術(shù)治療LAHS,獲得較好療效。Kyriakou等于2009年報(bào)道,采用異基因外周血造血干細(xì)胞移植術(shù)治療血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)HPS 45例,3年生存率達(dá)66%,故其認(rèn)為此法非常有效。本組16例均首先接受大劑量甲潑尼龍沖擊治療抑制炎癥反應(yīng),癥狀好轉(zhuǎn)后再減量并聯(lián)用CHOE方案,之后再予CHOEP方案,2例再接受異基因外周血造血干細(xì)胞移植術(shù)者目前已分別生存45個(gè)月及37個(gè)月,另1例接受自體外周血造血干細(xì)胞移植術(shù)者生存時(shí)間為11個(gè)月,且最終死亡原因非原發(fā)病復(fù)發(fā),以上均提示造血干細(xì)胞移植術(shù)是治療LAHS的有效方法;而單純接受化學(xué)治療的患者僅1例仍生存,其余12例均死亡,提示雖然化學(xué)治療對部分患者有效,但多數(shù)患者單純接受化學(xué)治療效果不佳,生存期短、預(yù)后差,但因本研究例數(shù)尚少,觀察期短,故尚需增加樣本量并行長期觀察以進(jìn)一步評估其療效。
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