李旭東 王東寧 何易 胡元 王文文 黃仁魏

噬血細胞綜合征(HPS)是一種危重少見的臨床綜合征，可分為原發(fā)性與繼發(fā)性，成人HPS常為繼發(fā)性，多繼發(fā)于感染、惡性腫瘤及風濕結締組織疾病。淋巴瘤相關噬血細胞綜合征(LAHS)是較常見的繼發(fā)性HPS，因其病情兇險、預后差而愈來愈受到臨床醫(yī)師的重視。現(xiàn)將我院血液科2006年7月至2013年10月收治的17例LAHS患者的資料進行分析,總結其臨床特點及治療療效,為臨床提供參考數(shù)據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

2006年7月至2013年10月在我院血液科住院被確診為HPS的患者有32例，其中17例經(jīng)淋巴結或骨髓病理活組織檢查(活檢)確診為LAHS，17例中男14例、女3例,年齡17～49(32)歲,病程1周～45個月(10個月)。17例中外周T細胞淋巴瘤8例，彌漫大B細胞淋巴瘤3例，NK/T細胞淋巴瘤3例，血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤2例，間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性間變性大細胞淋巴瘤1例。

二、方 法

收集17例患者的臨床資料，分析其臨床特點及治療效果。

結 果

一、臨床表現(xiàn)、實驗室及輔助檢查

1.臨床表現(xiàn)及實驗室檢查

17例患者均持續(xù)高熱1周以上，15例出現(xiàn)脾大。17例血清鐵蛋白均明顯升高(>1 500 μg/L)；16例出現(xiàn)全血細胞減少及高甘油三酯血癥(其中14例>3.3 mmol/L)；14例有低纖維蛋白原血癥(其中12例<1.0 g/L)。17例中8例行EB病毒核酸定量檢查均正常，可排除EB病毒陽性T細胞淋巴組織增殖病。

2.輔助檢查

骨髓細胞形態(tài)學檢查：17例患者骨髓細胞形態(tài)學均提示組織細胞增多(2%～6%)，伴吞噬有核細胞、成熟紅細胞、血小板或顆粒現(xiàn)象(圖1A)。其中15例還可見一類難以分類的原始細胞(圖1B)，占有核細胞的1.5%～3%，該類細胞形態(tài)不規(guī)則，胞漿量中等，染深藍色，外緣可見不規(guī)則突起，核形不規(guī)則，核仁清晰，2～3個，余紅系、粒系、巨核系未見明顯異常。

骨髓細胞流式細胞學檢驗：除早期收治的6例外，余11例均行骨髓細胞流式細胞學檢驗，僅1例異常，表現(xiàn)為3.42%細胞表達CD19, Kappa, CD20, cKappa,人類白細胞抗原-DR(HLA-DR),48%細胞表達ki-67,不表達CD3、CD7、CD4、CD5、CD8、CD64、CD56、CD103，細胞大，為單克隆成熟B細胞，該例診斷為彌漫大B細胞淋巴瘤。

病理活檢：17例中4例無淋巴結腫大者行骨髓活檢，結果顯示骨髓組織中見多灶大量中等偏小的淋巴細胞聚集(圖1C)，免疫組織化學檢查(免疫組化)結果為CD20-,CD79α-, CD3++, CD45RO++, MPO-，均提示為外周T細胞淋巴瘤(圖1D)；其余13例行淋巴結活檢，結果證實4例為外周T細胞淋巴瘤，3例為NK/T細胞淋巴瘤，3例為彌漫大B細胞淋巴瘤，2例為血管免疫母T細胞淋巴瘤，另1例為ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤。

二、 治 療

1.化學治療

17例患者中1例于1周內死亡無接受化學治療，其余16例均采用大劑量甲潑尼龍沖擊治療(500 mg/d×2 d)控制炎癥反應后逐漸減量(250 mg/d×2 d，120 mg/d×2 d，80 mg/d×1 d)并聯(lián)合CHOE方案(C為環(huán)磷酰胺，H為鹽酸吡柔比星，O為長春新堿，E為依托泊苷)：環(huán)磷酰胺750 mg/m2，長春新堿2 mg/d，鹽酸吡柔比星50 mg/m2于第1日使用，依托泊苷100 mg/d則使用5 d，5 d為1個療程，治療1個療程后再予CHOEP方案(CHOE方案加潑尼松100 mg/d×5 d)治療2～7個療程。

2.外周血造血干細胞移植術

17例中3例于化學治療后接受外周血造血干細胞移植術，其中2例經(jīng)檢測有HLA配型相合同胞供者于化學治療3個療程后接受異基因外周血造血干細胞移植術，1例無HLA配型相合供者于化學治療6個療程后接受自體外周血造血干細胞移植術。

三、轉 歸

17例中2例經(jīng)化學治療3個療程后臨床癥狀消失，血常規(guī)、甘油三酯、纖維蛋白原、鐵蛋白等恢復正常，骨髓細胞形態(tài)學檢查提示未見分類不明細胞及噬血現(xiàn)象，隨后接受異基因外周血造血干細胞移植術，至今此2例已分別存活45個月及37個月。1例經(jīng)化學治療6個療程后臨床癥狀好轉，行自體外周血造血干細胞移植術后11個月死于感染。1例因病情兇險，未接受化學治療即因消化道出血迅速死亡。13例僅接受化學治療的患者中1例至今已生存15個月，其余12例均死亡，11例死于淋巴瘤進展，1例死于肝衰竭。目前存活患者均已結束治療，仍在密切隨診中。

討 論

目前國內外均采用國際組織細胞學會噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(HLH)-2004的標準作為診斷HPS的參考標準，分子生物學診斷符合HPS或以下8項中符合5項即可確診：①發(fā)熱持續(xù)超過7 d，體溫超過38.5℃；②脾腫大；③血細胞減少，血紅蛋白少于90 g/L，血小板少于100×109/L，中性粒細胞少于1.0×109/L，且非骨髓造血功能減低所致；④高甘油三酯血癥和(或)低纖維蛋白原血癥，甘油三酯超過3 mmol/L，纖維蛋白原少于1.5 g/L；⑤在骨髓、脾臟或淋巴結中找到噬血細胞；⑥鐵蛋白不少于500 μg/L；⑦NK細胞活性降低或缺如；⑧可溶性白介素-2受體(sCD25)升高。因我院未開展NK細胞活性及sCD25水平檢測技術，故所有患者均未行此2項檢查，但17例患者均符合8項診斷要點中的5或6項，故HPS的診斷均明確。筆者見國內外關于LAHS的報告多為個案報道，本文報告17例LAHS在國內尚屬少數(shù)[1-3]。我們回顧性分析17例患者的資料，發(fā)現(xiàn)LAHS具有以下臨床特點：①起病急、病情重、進展快，預后差；②發(fā)熱、脾大、血細胞減少、噬血現(xiàn)象多見；③具有極高的血清鐵蛋白、血甘油三酯及較低的血纖維蛋白原水平。

圖1 HPS骨髓細胞形態(tài)學及活組織病理學檢查圖

明確繼發(fā)性HPS的原發(fā)病對盡早治療及判斷預后至關重要，LAHS是成人繼發(fā)性HPS中常見類型，其中尤以T細胞淋巴瘤所致者最常見，本文17例中僅3例為彌漫大B細胞淋巴瘤，其余均為T細胞淋巴瘤，與文獻報道一致[4-5]。惡性淋巴瘤的確診需經(jīng)活檢結果證實，部分LAHS患者無淺表淋巴結腫大，淋巴結活檢無法明確診斷，增加了原發(fā)病的診斷難度，對此類患者應及早行骨髓活檢以提高確診率，本組4例無淋巴結腫大者即通過骨髓活檢確診。本研究發(fā)現(xiàn)，15例患者的骨髓細胞形態(tài)學檢查結果均可見分類不明細胞，占有核細胞的1.5%～3%，我們認為該分類不明細胞為淋巴瘤細胞的可能性較大，但10例的骨髓細胞流式細胞學檢驗均未見異常而未能證實，僅1例彌漫大B細胞淋巴瘤被確定，分析原因可能與本院流式實驗中心經(jīng)驗不足、采用單抗篩選、此分類不明的細胞比例低、標本質量不高等因素有關，但此特點為我們日后尋找HPS的病因提供了一條思路，即也許能通過流式細胞學檢驗來協(xié)助診斷HPS的原發(fā)病。

HPS病程進展迅速，預后極差，一旦確診應立即開始治療。Ishii等于2007年報道B細胞淋巴瘤相關HPS的5年生存率為48%，而T細胞和NK/T細胞淋巴瘤的則僅為12%。Tong等于2008年報道T細胞淋巴瘤相關HPS 28例全部死亡，其中89%(25/28)在診斷后半年內死亡，中位生存期僅為40 d。目前關于LAHS的治療尚無統(tǒng)一標準，以地塞米松、依托泊苷和環(huán)孢素A組成的HLH-94和HLH-04方案主要適用于治療原發(fā)性HPS，對于繼發(fā)性HPS，則可能會延誤其原發(fā)病的治療時機，不利于疾病的轉歸和預后[6]。T細胞淋巴瘤繼發(fā)的HPS比其他原因繼發(fā)的HPS預后更差，有學者推薦對于腫瘤相關性HPS，既需積極治療原發(fā)腫瘤，又需針對HPS進行治療以抑制炎癥反應[4，7-8]。汪涯雅等[9]采用自體外周血造血干細胞移植術治療LAHS，獲得較好療效。Kyriakou等于2009年報道，采用異基因外周血造血干細胞移植術治療血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤相關HPS 45例，3年生存率達66%，故其認為此法非常有效。本組16例均首先接受大劑量甲潑尼龍沖擊治療抑制炎癥反應，癥狀好轉后再減量并聯(lián)用CHOE方案，之后再予CHOEP方案，2例再接受異基因外周血造血干細胞移植術者目前已分別生存45個月及37個月，另1例接受自體外周血造血干細胞移植術者生存時間為11個月，且最終死亡原因非原發(fā)病復發(fā)，以上均提示造血干細胞移植術是治療LAHS的有效方法；而單純接受化學治療的患者僅1例仍生存，其余12例均死亡，提示雖然化學治療對部分患者有效，但多數(shù)患者單純接受化學治療效果不佳，生存期短、預后差，但因本研究例數(shù)尚少，觀察期短，故尚需增加樣本量并行長期觀察以進一步評估其療效。

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