李旭東 王東寧 何易 胡元 王文文 黃仁魏

噬血細(xì)胞綜合征(HPS)是一種危重少見的臨床綜合征，可分為原發(fā)性與繼發(fā)性，成人HPS常為繼發(fā)性，多繼發(fā)于感染、惡性腫瘤及風(fēng)濕結(jié)締組織疾病。淋巴瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征(LAHS)是較常見的繼發(fā)性HPS，因其病情兇險(xiǎn)、預(yù)后差而愈來愈受到臨床醫(yī)師的重視。現(xiàn)將我院血液科2006年7月至2013年10月收治的17例LAHS患者的資料進(jìn)行分析,總結(jié)其臨床特點(diǎn)及治療療效,為臨床提供參考數(shù)據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

2006年7月至2013年10月在我院血液科住院被確診為HPS的患者有32例，其中17例經(jīng)淋巴結(jié)或骨髓病理活組織檢查(活檢)確診為LAHS，17例中男14例、女3例,年齡17～49(32)歲,病程1周～45個(gè)月(10個(gè)月)。17例中外周T細(xì)胞淋巴瘤8例，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤3例，NK/T細(xì)胞淋巴瘤3例，血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤2例，間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性間變性大細(xì)胞淋巴瘤1例。

二、方 法

收集17例患者的臨床資料，分析其臨床特點(diǎn)及治療效果。

結(jié) 果

一、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

1.臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查

17例患者均持續(xù)高熱1周以上，15例出現(xiàn)脾大。17例血清鐵蛋白均明顯升高(>1 500 μg/L)；16例出現(xiàn)全血細(xì)胞減少及高甘油三酯血癥(其中14例>3.3 mmol/L)；14例有低纖維蛋白原血癥(其中12例<1.0 g/L)。17例中8例行EB病毒核酸定量檢查均正常，可排除EB病毒陽性T細(xì)胞淋巴組織增殖病。

2.輔助檢查

骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查：17例患者骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)均提示組織細(xì)胞增多(2%～6%)，伴吞噬有核細(xì)胞、成熟紅細(xì)胞、血小板或顆?，F(xiàn)象(圖1A)。其中15例還可見一類難以分類的原始細(xì)胞(圖1B)，占有核細(xì)胞的1.5%～3%，該類細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則，胞漿量中等，染深藍(lán)色，外緣可見不規(guī)則突起，核形不規(guī)則，核仁清晰，2～3個(gè)，余紅系、粒系、巨核系未見明顯異常。

骨髓細(xì)胞流式細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)：除早期收治的6例外，余11例均行骨髓細(xì)胞流式細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)，僅1例異常，表現(xiàn)為3.42%細(xì)胞表達(dá)CD19, Kappa, CD20, cKappa,人類白細(xì)胞抗原-DR(HLA-DR),48%細(xì)胞表達(dá)ki-67,不表達(dá)CD3、CD7、CD4、CD5、CD8、CD64、CD56、CD103，細(xì)胞大，為單克隆成熟B細(xì)胞，該例診斷為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。

病理活檢：17例中4例無淋巴結(jié)腫大者行骨髓活檢，結(jié)果顯示骨髓組織中見多灶大量中等偏小的淋巴細(xì)胞聚集(圖1C)，免疫組織化學(xué)檢查(免疫組化)結(jié)果為CD20-,CD79α-, CD3++, CD45RO++, MPO-，均提示為外周T細(xì)胞淋巴瘤(圖1D)；其余13例行淋巴結(jié)活檢，結(jié)果證實(shí)4例為外周T細(xì)胞淋巴瘤，3例為NK/T細(xì)胞淋巴瘤，3例為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，2例為血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤，另1例為ALK陽性間變性大細(xì)胞淋巴瘤。

二、 治 療

1.化學(xué)治療

17例患者中1例于1周內(nèi)死亡無接受化學(xué)治療，其余16例均采用大劑量甲潑尼龍沖擊治療(500 mg/d×2 d)控制炎癥反應(yīng)后逐漸減量(250 mg/d×2 d，120 mg/d×2 d，80 mg/d×1 d)并聯(lián)合CHOE方案(C為環(huán)磷酰胺，H為鹽酸吡柔比星，O為長春新堿，E為依托泊苷)：環(huán)磷酰胺750 mg/m2，長春新堿2 mg/d，鹽酸吡柔比星50 mg/m2于第1日使用，依托泊苷100 mg/d則使用5 d，5 d為1個(gè)療程，治療1個(gè)療程后再予CHOEP方案(CHOE方案加潑尼松100 mg/d×5 d)治療2～7個(gè)療程。

2.外周血造血干細(xì)胞移植術(shù)

17例中3例于化學(xué)治療后接受外周血造血干細(xì)胞移植術(shù)，其中2例經(jīng)檢測有HLA配型相合同胞供者于化學(xué)治療3個(gè)療程后接受異基因外周血造血干細(xì)胞移植術(shù)，1例無HLA配型相合供者于化學(xué)治療6個(gè)療程后接受自體外周血造血干細(xì)胞移植術(shù)。

三、轉(zhuǎn) 歸

17例中2例經(jīng)化學(xué)治療3個(gè)療程后臨床癥狀消失，血常規(guī)、甘油三酯、纖維蛋白原、鐵蛋白等恢復(fù)正常，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查提示未見分類不明細(xì)胞及噬血現(xiàn)象，隨后接受異基因外周血造血干細(xì)胞移植術(shù)，至今此2例已分別存活45個(gè)月及37個(gè)月。1例經(jīng)化學(xué)治療6個(gè)療程后臨床癥狀好轉(zhuǎn)，行自體外周血造血干細(xì)胞移植術(shù)后11個(gè)月死于感染。1例因病情兇險(xiǎn)，未接受化學(xué)治療即因消化道出血迅速死亡。13例僅接受化學(xué)治療的患者中1例至今已生存15個(gè)月，其余12例均死亡，11例死于淋巴瘤進(jìn)展，1例死于肝衰竭。目前存活患者均已結(jié)束治療，仍在密切隨診中。

討 論

目前國內(nèi)外均采用國際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)-2004的標(biāo)準(zhǔn)作為診斷HPS的參考標(biāo)準(zhǔn)，分子生物學(xué)診斷符合HPS或以下8項(xiàng)中符合5項(xiàng)即可確診：①發(fā)熱持續(xù)超過7 d，體溫超過38.5℃；②脾腫大；③血細(xì)胞減少，血紅蛋白少于90 g/L，血小板少于100×109/L，中性粒細(xì)胞少于1.0×109/L，且非骨髓造血功能減低所致；④高甘油三酯血癥和(或)低纖維蛋白原血癥，甘油三酯超過3 mmol/L，纖維蛋白原少于1.5 g/L；⑤在骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中找到噬血細(xì)胞；⑥鐵蛋白不少于500 μg/L；⑦NK細(xì)胞活性降低或缺如；⑧可溶性白介素-2受體(sCD25)升高。因我院未開展NK細(xì)胞活性及sCD25水平檢測技術(shù)，故所有患者均未行此2項(xiàng)檢查，但17例患者均符合8項(xiàng)診斷要點(diǎn)中的5或6項(xiàng)，故HPS的診斷均明確。筆者見國內(nèi)外關(guān)于LAHS的報(bào)告多為個(gè)案報(bào)道，本文報(bào)告17例LAHS在國內(nèi)尚屬少數(shù)[1-3]。我們回顧性分析17例患者的資料，發(fā)現(xiàn)LAHS具有以下臨床特點(diǎn)：①起病急、病情重、進(jìn)展快，預(yù)后差；②發(fā)熱、脾大、血細(xì)胞減少、噬血現(xiàn)象多見；③具有極高的血清鐵蛋白、血甘油三酯及較低的血纖維蛋白原水平。

圖1 HPS骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)及活組織病理學(xué)檢查圖

明確繼發(fā)性HPS的原發(fā)病對盡早治療及判斷預(yù)后至關(guān)重要，LAHS是成人繼發(fā)性HPS中常見類型，其中尤以T細(xì)胞淋巴瘤所致者最常見，本文17例中僅3例為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，其余均為T細(xì)胞淋巴瘤，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[4-5]。惡性淋巴瘤的確診需經(jīng)活檢結(jié)果證實(shí)，部分LAHS患者無淺表淋巴結(jié)腫大，淋巴結(jié)活檢無法明確診斷，增加了原發(fā)病的診斷難度，對此類患者應(yīng)及早行骨髓活檢以提高確診率，本組4例無淋巴結(jié)腫大者即通過骨髓活檢確診。本研究發(fā)現(xiàn)，15例患者的骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果均可見分類不明細(xì)胞，占有核細(xì)胞的1.5%～3%，我們認(rèn)為該分類不明細(xì)胞為淋巴瘤細(xì)胞的可能性較大，但10例的骨髓細(xì)胞流式細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)均未見異常而未能證實(shí)，僅1例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤被確定，分析原因可能與本院流式實(shí)驗(yàn)中心經(jīng)驗(yàn)不足、采用單抗篩選、此分類不明的細(xì)胞比例低、標(biāo)本質(zhì)量不高等因素有關(guān)，但此特點(diǎn)為我們?nèi)蘸髮ふ襀PS的病因提供了一條思路，即也許能通過流式細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)來協(xié)助診斷HPS的原發(fā)病。

HPS病程進(jìn)展迅速，預(yù)后極差，一旦確診應(yīng)立即開始治療。Ishii等于2007年報(bào)道B細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)HPS的5年生存率為48%，而T細(xì)胞和NK/T細(xì)胞淋巴瘤的則僅為12%。Tong等于2008年報(bào)道T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)HPS 28例全部死亡，其中89%(25/28)在診斷后半年內(nèi)死亡，中位生存期僅為40 d。目前關(guān)于LAHS的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以地塞米松、依托泊苷和環(huán)孢素A組成的HLH-94和HLH-04方案主要適用于治療原發(fā)性HPS，對于繼發(fā)性HPS，則可能會(huì)延誤其原發(fā)病的治療時(shí)機(jī)，不利于疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后[6]。T細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)的HPS比其他原因繼發(fā)的HPS預(yù)后更差，有學(xué)者推薦對于腫瘤相關(guān)性HPS，既需積極治療原發(fā)腫瘤，又需針對HPS進(jìn)行治療以抑制炎癥反應(yīng)[4，7-8]。汪涯雅等[9]采用自體外周血造血干細(xì)胞移植術(shù)治療LAHS，獲得較好療效。Kyriakou等于2009年報(bào)道，采用異基因外周血造血干細(xì)胞移植術(shù)治療血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)HPS 45例，3年生存率達(dá)66%，故其認(rèn)為此法非常有效。本組16例均首先接受大劑量甲潑尼龍沖擊治療抑制炎癥反應(yīng)，癥狀好轉(zhuǎn)后再減量并聯(lián)用CHOE方案，之后再予CHOEP方案，2例再接受異基因外周血造血干細(xì)胞移植術(shù)者目前已分別生存45個(gè)月及37個(gè)月，另1例接受自體外周血造血干細(xì)胞移植術(shù)者生存時(shí)間為11個(gè)月，且最終死亡原因非原發(fā)病復(fù)發(fā)，以上均提示造血干細(xì)胞移植術(shù)是治療LAHS的有效方法；而單純接受化學(xué)治療的患者僅1例仍生存，其余12例均死亡，提示雖然化學(xué)治療對部分患者有效，但多數(shù)患者單純接受化學(xué)治療效果不佳，生存期短、預(yù)后差，但因本研究例數(shù)尚少，觀察期短，故尚需增加樣本量并行長期觀察以進(jìn)一步評估其療效。

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