潘 恒 許 鑫 施雷州 季 曄 李堅(jiān)軍

（浙江工業(yè)大學(xué)，綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，杭州310014）

機(jī)械力化學(xué)（Mechanochemistry）又稱機(jī)械化學(xué)。它是研究固體物質(zhì)在受到機(jī)械力作用時(shí)，發(fā)生的一系列物理化學(xué)性質(zhì)變化的一門新興的交叉學(xué)科，涉及固體力學(xué)、表面化學(xué)、應(yīng)用化學(xué)、礦物加工等學(xué)科[1]。

在公元前4世紀(jì)，研究者在銅質(zhì)容器中研磨朱砂和乙酸得到汞元素。1820年，Michael Faraday開展了在研缽中研磨AgCl與Zn、Cu、Sn或Fe生成Ag機(jī)械化學(xué)實(shí)驗(yàn)[2]。隨后，Carey Lea的研究工作表明，機(jī)械化學(xué)反應(yīng)更利于汞鹵化物和銀鹵化物分解成Hg和Ag元素，而不是熔化和升華[3]。這項(xiàng)工作被看作是機(jī)械化學(xué)真正成為獨(dú)立的化學(xué)子學(xué)科的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。1962年，奧地利學(xué)者Peters在第1屆歐洲粉碎會(huì)議上首次發(fā)表了題為《機(jī)械力化學(xué)反應(yīng)》的論文，把機(jī)械力化學(xué)定義為物質(zhì)受機(jī)械力的作用而發(fā)生化學(xué)變化或者物理化學(xué)變化的現(xiàn)象，這是世界上第1篇全面地、系統(tǒng)地闡述機(jī)械力化學(xué)的文章，明確指出機(jī)械力化學(xué)反應(yīng)是由機(jī)械力誘導(dǎo)的化學(xué)反應(yīng)[4-5]。進(jìn)入21世紀(jì)，隨著人們對(duì)機(jī)械化學(xué)的研究深入，機(jī)械化學(xué)技術(shù)成功地運(yùn)用于多種類型的無(wú)溶劑有機(jī)反應(yīng)中如Knoevenagel縮合反應(yīng)，Wittig反應(yīng)，Michael加成反應(yīng)等[6-9]。

1 高能球磨法

高能球磨（High energy ballmilling）又稱機(jī)械力化學(xué)。它利用球磨機(jī)的高速振動(dòng)和轉(zhuǎn)動(dòng)，使球磨介質(zhì)對(duì)原料進(jìn)行猛烈的撞擊和研磨，各物質(zhì)之間得到有效地混合。底物分子由于受到機(jī)械沖擊力或受分子間猛烈的碰撞產(chǎn)生的摩擦力作用而粉碎和細(xì)化，更大程度地增大原料的接觸面，從而使化合物能夠有效進(jìn)行反應(yīng)。與傳統(tǒng)方法相比，高能球磨法能使反應(yīng)物晶格松弛和結(jié)構(gòu)裂解、降低反應(yīng)活化能、細(xì)化晶粒、激發(fā)出高能電子從而誘發(fā)低溫化學(xué)反應(yīng)[10]。

球磨的裝置主要由球磨機(jī)、球磨罐和磨球組成。球磨機(jī)有多種類型包括噴氣式球磨機(jī)、滾動(dòng)球磨機(jī)、行星球磨機(jī)和振動(dòng)球磨機(jī)等。其中振動(dòng)球磨機(jī)和行星球磨機(jī)是實(shí)驗(yàn)室反應(yīng)中最常釆用的兩種類型。行星球磨機(jī)與振動(dòng)球磨機(jī)的主要區(qū)別在于研磨罐運(yùn)轉(zhuǎn)的驅(qū)動(dòng)力。行星球磨機(jī)中，研磨罐在水平平面內(nèi)旋轉(zhuǎn)；而在振動(dòng)球磨機(jī)中，研磨罐在水平或垂直平面上前后加速振蕩[11-12]。

2 機(jī)械力促進(jìn)金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)

近幾十年，隨著對(duì)機(jī)械化學(xué)研究的逐漸深入，化學(xué)家已經(jīng)成功地將機(jī)械力化學(xué)運(yùn)用于金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)。這拓展了機(jī)械力化學(xué)在有機(jī)合成中的應(yīng)用，為機(jī)械化學(xué)的深入研究奠定了基礎(chǔ)。本文對(duì)機(jī)械力化學(xué)在偶聯(lián)反應(yīng)，如Suzuki反應(yīng)、Heck反應(yīng)、Sonogashira反應(yīng)、交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)和Glaser反應(yīng)的應(yīng)用作簡(jiǎn)要綜述。

2.1 Suzuki反應(yīng)

Suzuki反應(yīng)是在鈀配合物催化下，芳基或烯基的硼酸或硼酸酯與氯、溴、碘代芳烴或烯烴發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)在1979年由Suzuki首先報(bào)道，具有很強(qiáng)的底物適用性，常用于多烯烴、苯乙烯和聯(lián)苯的衍生物的合成。2000年，Peters課題組首次將機(jī)械球磨法運(yùn)用于Suzuki反應(yīng)[13]。以四(三苯基膦)鈀（Pd(PPh3)4）為催化劑，碳酸鉀為堿，氯化鈉為助磨劑，在球磨條件下促進(jìn)芳基鹵化物和苯硼酸反應(yīng)。反應(yīng)式如下（X=Br、I，R=H、3-OMe、3-NH2、3-CHO、4-OMe、4-CF3、4-NO2，Me為甲基）：

該反應(yīng)采用Fritsch微型行星式高能球磨機(jī)。對(duì)傳統(tǒng)Suzuki反應(yīng)效果不理想的底物4-溴苯甲醚和3-溴苯胺，在球磨條件下反應(yīng)產(chǎn)率能達(dá)到93%和89%，這是對(duì)傳統(tǒng)Suzuki反應(yīng)的一個(gè)很好補(bǔ)充。研究者還指出，氯化鈉由于其價(jià)格便宜易得且化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定是一種良好的助磨劑。但反應(yīng)過(guò)程中芳基硼酸的量是鹵代芳烴的2倍，造成了一定的資源浪費(fèi)，同時(shí)反應(yīng)過(guò)程會(huì)產(chǎn)生芳基硼酸自身偶聯(lián)產(chǎn)物聯(lián)苯。

2003年，Klingensmith和Leadbeater改 進(jìn) 了 之前的方法[14]。以醋酸鈀為催化劑，三乙胺（NEt3）為堿，氯化鈉為助磨劑，進(jìn)行芳基硼酸和芳基鹵代物的反應(yīng)。反應(yīng)式如下（X=Br、I，R=H、2-Me、2-OMe、3-OMe、4-OMe、4-Me、4-NO2、4-COMe、4-CHO；收率65%～91%）：

該反應(yīng)采用Retsch MM 200高能振動(dòng)混合球磨機(jī)，其反應(yīng)條件溫和快速，不需要惰性氣體保護(hù)。當(dāng)芳基硼酸的用量降低至與鹵代芳烴的摩爾比為1:1時(shí)，得到專一性產(chǎn)物，避免了芳基硼酸自身偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)作者還發(fā)現(xiàn)，只需在反應(yīng)中添加硝酸銀，該反應(yīng)體系還可用于芳基硼酸自身偶聯(lián)反應(yīng)。

2008年，Ondruschka課題組簡(jiǎn)化了Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)條件[15]。它提出用無(wú)機(jī)堿載體KF-Al2O3代替反應(yīng)中的堿和助磨劑。反應(yīng)式如下（R=Ac、Me、NO2、OMe、H；收率34%～97%）：

該反應(yīng)采用Fritsch Pulverisette 7微型行星式高能球磨機(jī)，收率最高達(dá)97%。作者認(rèn)為氟化鉀負(fù)載的堿性氧化鋁（KF-Al2O3）既可以作為研磨助劑又可作為堿進(jìn)行反應(yīng)，大大簡(jiǎn)化了反應(yīng)的條件。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)KF-Al2O3的含水量對(duì)反應(yīng)有重要影響，含水量越高，產(chǎn)率越高[16]。

2009年，筆者接著對(duì)該反應(yīng)的影響因素進(jìn)行了更深入的研究[17]。考察了振動(dòng)頻率、反應(yīng)時(shí)間、研磨球大小、研磨球數(shù)量和研磨介質(zhì)對(duì)反應(yīng)的影響，研究表明該反應(yīng)中反應(yīng)因素對(duì)反應(yīng)影響大小為：振動(dòng)頻率＞反應(yīng)時(shí)間＞研磨球大小＞研磨球數(shù)量＞研磨介質(zhì)。

2.2 Heck反應(yīng)

Heck反應(yīng)是不飽和鹵代烴（或三氟甲磺酸酯）與烯烴在強(qiáng)堿和鈀催化下生成取代烯烴的偶聯(lián)反應(yīng)，可用于合成不飽和、非天然的氨基酸等化合物。2004年，F(xiàn)rejd課題組將球磨法運(yùn)用于以醋酸鈀為催化劑，叔丁基氯化銨（TBAC）為添加劑，叔丁氧羰基（Boc）保護(hù)的氨基丙烯酸酯與芳基鹵代物為底物的Heck反應(yīng)，合成得到Z型產(chǎn)物[18]。反應(yīng)式如下（X=Br、I，R=H、NH2、CN、OMe，R1=Bn，R2=Boc；收率25%～76%）：

反應(yīng)采用Fritsch Pulverisette 7微型行星式高能球磨機(jī)。研究發(fā)現(xiàn)，碘代芳烴活性高于溴代芳烴，而氯代芳烴幾乎不反應(yīng)；反應(yīng)中若加入氯化鈉助磨劑，則對(duì)反應(yīng)收率影響不大。

2012年，筆者課題組將快速球磨法運(yùn)用于Heck反應(yīng)并合成了具有潛在生物活性反式二苯乙稀苷類衍生物[19]。以苯乙烯類化合物與溴代芳烴為底物，醋酸鈀為催化劑，碳酸鉀為堿，叔丁基溴化銨（TBAB）為添加劑，硅膠為助磨劑合成一系列反式二苯乙稀苷類化合物，收率最高達(dá)91%。該反應(yīng)時(shí)間短，并且反應(yīng)中不需要進(jìn)行無(wú)氧操作。反應(yīng)式如下（X=Br、Cl，R1=H、3-F、3-Ac、3-NO2、4-NO2、4-Cl、4-CHO、4-COOEt，R2=H、3,4-MeO2、3,5-MeO2、4-Cl，收率67%～91%）：

2.3 Sonogashira反應(yīng)

Sonogashira反應(yīng)是由Pd/Cu混合催化劑催化的末端炔烴與sp2型碳的鹵化物之間的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，該反應(yīng)在取代炔烴以及大共軛炔烴的合成中得到了廣泛的應(yīng)用。2009年，F(xiàn)ulmer課題組研究了以三甲基硅基乙炔（TMSA）和苯乙炔與鹵代芳烴為底物，Pd(PPh3)4和碘化亞銅為共催化劑和碳酸鉀為堿的機(jī)械球磨反應(yīng)，反應(yīng)收率為23%～93%[20]。反應(yīng)式如下（X=Br、I，R=三 甲 基硅 基TMS、苯 基Ph，R1=OMe、Me、H、Br、Cl、I、CHO、NO2）：

該反應(yīng)時(shí)間短、條件溫和，且反應(yīng)無(wú)需在無(wú)氧條件下進(jìn)行，對(duì)碘代和溴代芳烴都有很好的適用性。此外，他們還首次利用研磨介質(zhì)（銅球）與反應(yīng)容器（銅質(zhì)研磨罐）替代催化劑CuI，有效催化該反應(yīng)的進(jìn)行。

2010年，Ondruschka提出1種新的催化體系[21]。采用Fritsch Pulverisette 7微型行星式高能球磨機(jī)，使用催化劑醋酸鈀，和有機(jī)堿1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷（DABCO）為堿進(jìn)行反應(yīng)，收率54%～95%，反應(yīng)式如下（X=Br、I，R=H、4-Me、4-OMe、4-F，R1=H、2-Me、2-OMe、4-Me、4-OMe、4-Ac）：

該反應(yīng)時(shí)間縮短至20min、產(chǎn)物產(chǎn)率高且底物適用性廣。

2.4 交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)

交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)（CDC），由McGill大學(xué)的李朝軍教授首先提出，即直接利用不同反應(yīng)底物中的C—H鍵，在氧化條件下，進(jìn)行脫氫偶聯(lián)反應(yīng)形成C—C鍵。這類反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了更短的合成路線和更高的原子利用率。

2011年，筆者課題組將快速球磨法應(yīng)用于交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)中。用四氫異喹啉與硝基甲烷、末端炔烴和吲哚反應(yīng)合成具有潛在活性四氫異喹啉衍生物，取得非常好的效果[22]。反應(yīng)式如下（Ar=Ph、4-MeOC6H4，R1=H、Me、Et，R2=H、Me，R3=H、Me，R4=H、Br、OMe，R5=Ph、4-MeC6H4、4-FC6H4；3個(gè) 反 應(yīng) 收 率依次為67%～80%、67%～87%、70%～85%）：

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)炔烴和吲哚參與反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)使用的銅制研磨球既作為研磨介質(zhì)又作為反應(yīng)催化劑。這是機(jī)械研磨技術(shù)首次運(yùn)用于氧化偶聯(lián)反應(yīng)中，使交叉脫氫偶聯(lián)（CDC）反應(yīng)既具有高原子經(jīng)濟(jì)性的特點(diǎn)，又具備機(jī)械球磨反應(yīng)快速、高效、無(wú)溶劑的優(yōu)勢(shì)，并且能利用實(shí)驗(yàn)裝置解決催化劑回收的問(wèn)題。

2013年，筆者課題組又將機(jī)械化學(xué)反應(yīng)技術(shù)運(yùn)用于不對(duì)稱合成中[23]。以四氫異喹啉與末端炔烴為底物，2,3-二氯-5,6-二氰對(duì)苯醌（DDQ）為氧化劑，雙惡唑啉基吡啶（PyBox-1）

為配體，硅膠為助磨劑合成具有光學(xué)活性四氫異喹啉 衍 生 物。反 應(yīng) 式 如 下（Ar=Ph、4-MeOC6H4、2-MeOC6H4、4-Me，R1、R2=H、OMe，R3=Ph、4-MeC6H4、4-FMeC6H4、CO2Et、CO2Me；收率60%～77%）：

該方法操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)完成后不需經(jīng)溶劑后處理，直接進(jìn)行柱層析分離得到產(chǎn)品，并且將銅球作為研磨介質(zhì)和催化劑。

2.5 Glaser反應(yīng)

Glaser反應(yīng)是合成二炔以及大共軛炔烴化合物的重要反應(yīng)，廣泛運(yùn)用于天然產(chǎn)物化學(xué)和高分子化學(xué)。2011年，Ondruschka采用Retsch MM 301高能振動(dòng)球磨機(jī)，將快速球磨法運(yùn)用于Glaser反應(yīng)中[24]。以芳基炔烴為原料、碘化亞銅為催化劑，KF-Al2O3為堿和助磨劑進(jìn)行Glaser偶聯(lián)反應(yīng)。反應(yīng)式如下（R=H、2-Me、2-OMe、3-OMe、4-F、4-OMe；收 率68%～99%）：

該反應(yīng)產(chǎn)率高，反應(yīng)時(shí)間短。作者對(duì)無(wú)機(jī)堿載體KF-Al2O3中KF含量對(duì)反應(yīng)的影響進(jìn)行了研究。當(dāng)KF的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%時(shí)，反應(yīng)可以順利進(jìn)行并且產(chǎn)率高；而當(dāng)?shù)陀?0%時(shí)，反應(yīng)需要加入額外的有機(jī)堿DABCO。

3 結(jié)語(yǔ)

機(jī)械力促進(jìn)偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)開始應(yīng)用于Suzuki反 應(yīng)、Heck反 應(yīng)、Sonogashira反 應(yīng)、CDC反 應(yīng) 和Glaser反應(yīng)中。與傳統(tǒng)反應(yīng)方式相比，它具有高效、避免大量使用有毒溶劑和反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)，且反應(yīng)均能在未隔絕氧氣中進(jìn)行，這些都為金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)提供了一種新的反應(yīng)方式。但是，機(jī)械力化學(xué)仍然存在許多問(wèn)題比如機(jī)械力化學(xué)法制備的產(chǎn)品粒度分布不均勻，粉料存在分散和團(tuán)聚以及反應(yīng)裝置能耗較大等問(wèn)題。相信隨著研究者對(duì)機(jī)械力促進(jìn)偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)原理和影響因素的研究，機(jī)械力化學(xué)作為一種新型的反應(yīng)方式，必將發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

[1]尹艷紅,朱應(yīng)祿.機(jī)械力化學(xué)及其發(fā)展趨勢(shì)[J].冶金叢刊,2008(6):37-39.

[2]Takacs L.Themechanochemical reduction ofAgClwithmetals[J].JTherm Anal Calorim,2007,90(1):81-84.

[3]Takacs L,M Carey Lea.The firstmechanochemist[J].JMater Sci,2004,39(16):4987-4993.

[4]趙中偉,趙天從,李洪桂.固體機(jī)械力化學(xué)[J].湖南有色金屬,1995,3:44-48.

[5]李竟先,黃康明,吳基球.無(wú)機(jī)非金屬材料制備中機(jī)械力化學(xué)效應(yīng)的基礎(chǔ)研究及表征技術(shù)[J].硅酸鹽學(xué)報(bào),2002(Z1):142-144.

[6]Kaupp G,Naimi-Jamal M R,Schmeyers J.Solvent-free Knoevenagel condensations and Michael additions in the solid state and in the melt with quantitative yield[J].Tetrahedron,2003,59(21):3755-3760.

[7]Wada S,Suzuki H.Calcite and fluorite as catalyst for the Knovenagel condensation of malononitrile and methyl cyanoacetate under solvent-free conditions[J].Tetrahedron Lett,2003,44(2):399-401.

[8]Balema V P,Wiench JW,Pecharsky V K,etal.Mechanically induced solid-state generation of phosphorus ylides and the solvent-free Wittig reaction[J].J Am Chem Soc,2002,124(22):6244-6245.

[9]Zhang Z,Wang G W,Komatsu K,et al.Highly efficient mechanochemical reactions of 1,3-dicarbonyl compounds with chalcones and azachalcones catalyzed by potassium carbonate[J].Synlett,2004,1:61-64.

[10]Kong L B,Zhang T S,Boey F,et al.Progress in synthesis of ferroelectric ceramic materials via high-energy mechanochemical technique[J].Progress in Materials Science,2008,53(2):207-322.

[11]Suryanarayana C.Mechanical alloying and milling[J].Prog Mater Sci,2001,46:1-184.

[12]RodriguezB,Rantanen T,Bolm C,etal.Solvent-free carboncarbon bond formations in ballmills[J].Adv Synth Catal,2007,349:2213-2233.

[13]Nielsen S F,Peters D,Axelsson O.The Suzuki reaction under solvent-free conditions[J].Synth Commun,2000,30(19):3501-3509.

[14]Klingensmith LM,Leadbeater N E.Ligand-free palladium catalysis of aryl coupling reactions facilitated by grinding[J].Tetrahedron Lett,2003,44(4):765-768.

[15]Schneider F,Ondruschka B.Mechanochemical solid-state Suzuki reactions using an in situ generated base[J].Chemsuschem,2008,1(7):622-625.

[16]Ernhardt F,Stolle A,Ondruschka B,et al.Solvent-free and time-efficient Suzuki-Miyaura reaction in a ballmill:the solid reagent system KF-Al2O3under inspection[J].Beilstein JOrg Chem,2010,6(7):1-9.

[17]Schneider F,Stolle A,Ondruschka B,et al.The Suzuki-Miyaura reaction undermechanochemical conditions[J].Org Process Res Dev,2009,13(1):44-48.

[18]Tullberg E,Peters D,Frejd T.The Heck reaction under ball-milling conditions[J].JOrganomet Chem,2004,689(23):3778-3781.

[19]Zhu X Y,Chen T,Su W K,et al.Mechanically activated synthesis of(E)-stilbene derivatives by high-speed ball milling[J].Appl Organomet Chem,2012,26(3):145-147.

[20]Fulmer D A,Medonza ST,Mack J.Solvent-free Sonogashira coupling reaction via high speed ball milling[J].Green Chem,2009,11(11):1821-1825.

[21]Thorwirth R,Stolle A,Ondruschka B.Fast copper-,ligand-and solvent-free Sonogashira coupling in a ball mill[J].Green Chem,2010,12(6):985-991.

[22]Su W K,Yu J B,Jiang Z J,et al.Solvent-free Cross-Dehydrogenative Coupling reactions under high speed ball-milling conditions applied to the synthesis of functionalized tetrahydroisoquinolines[J].JOrg Chem,2011,76(21):9144-9150.

[23]Yu JB,Li ZH,Su W K,etal.Fast,solvent-free asymmetric alkynylation of prochiral sp(3)C-H bonds in a ballmill for the preparation of optically active tetrahydroisoquinoline derivatives[J].Tetrahedron Lett,2013,54(15):2006-2009.

[24]Schmidt R,Stolle A,Ondruschka B,et al.Fast,ligand and solvent-free synthesis of 1,4-substituted buta-1,3-diynes by Cu-catalyzed homocoupling of terminal alkynes in a ballmill[J].Chem-Eur J,2011,17(29):8129-8138.