殷長江 綜述，張榮偉 審校

(濟南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)外科，山東濟南 250031)

腦膜瘤是顱內(nèi)常見腫瘤，占顱內(nèi)腫瘤的15%～20%，是起源于腦膜及腦膜間隙的衍生物。而伴發(fā)的腦膜瘤瘤周水腫(peritumoral brain edema，PTBE)是一種常見現(xiàn)象，是一種繼發(fā)病理改變，是腫瘤的生物學(xué)效應(yīng)之一，其發(fā)生率文獻報道不一，其發(fā)生率約為50%～92%［1］。PTBE 能夠加重占位效應(yīng)，引起顱內(nèi)壓增高，嚴(yán)重威脅患者生命，也是影響腦膜瘤全切術(shù)后復(fù)發(fā)率的重要因素，與患者的預(yù)后也密切相關(guān)。PTBE 的發(fā)生機理一直存有爭議，近年來，隨著現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展及廣泛應(yīng)用于臨床，生化、免疫分子技術(shù)的提高，對PTBE 的機理研究取得了很大的進展，綜述如下。

1 腫瘤形態(tài)、大小、位置及病理類型與PTBE 的關(guān)系

近年來，基于病人的資料和腫瘤特性等與腦膜瘤PTBE發(fā)生的多種因素研究報道很多，但得到的結(jié)果卻不一致。比較認(rèn)同的研究是PTBE 的發(fā)生與病人的年齡、性別等因素不相關(guān)，而與腫瘤生長的顱內(nèi)位置、病理類型及分級卻關(guān)系密切［2］。研究報道［3］認(rèn)為不同部位顱內(nèi)腦膜瘤因受周圍顱骨結(jié)構(gòu)的影響，其腦膜瘤PTBE 的發(fā)生率及水腫程度差別明顯。由于受顱前中窩顱骨結(jié)構(gòu)的影響，生長于其中的腦膜瘤相比顱后窩的腦膜瘤更易伴發(fā)PTBE，臨床也常見，即使體積很小的顱前中窩的腦膜瘤，也會對鄰近腦組織壓迫明顯。生長于大腦凸面及大腦鐮旁的腦膜瘤，易壓迫其周圍的腦回流靜脈或者靜脈竇，其PTBE 發(fā)生率及程度也較顱底腦膜瘤明顯增高。發(fā)生于小腦幕腦膜瘤和后顱窩腦膜瘤的PTBE 發(fā)生率較低或程度較輕，可能與后顱窩窩腦池對占位病變的緩沖空間更大，骨結(jié)構(gòu)更平滑有關(guān)。以上也與腦組織受壓理論的PTBE 發(fā)生機制相符。研究證實在各類型的腦膜瘤中，血管型和內(nèi)分泌型腦膜瘤的PTBE 的發(fā)生率更高，推測可能與此種類腦膜瘤其分泌的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)豐富，及促進毛細(xì)血管生成并向周圍腦組織浸潤性生長有關(guān)。Mantle 等［4］通過研究腦膜瘤向周圍浸潤的幾率和PTBE 的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)存在直線相關(guān)性(r=0.96)，并且PTBE 發(fā)生的程度越高，腦浸潤機會就越大。

2 蛋白因子在PTBE 形成過程中的作用

2.1 水通道蛋白-4 (AQP-4) 在腦組織中共有6 種水道蛋白表達，而水通道蛋白-4 (aquaporin-4，AQP-4)是含量最豐富的水通道蛋白，主要表達在腦組織毛細(xì)血管周圍的神經(jīng)膠質(zhì)界膜、星形細(xì)胞足突、室管膜細(xì)胞上［5］。通過對敲除AQP-4 基因小鼠的實驗證實［6］。AQP-4 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要有三個作用:(1)AQP-4 的缺乏能加重血管源性腦水腫的發(fā)生率和程度，主要參與血管性腦水腫的形成及發(fā)展;(2)通過對敲除了AQP-4 基因小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞的研究［7］發(fā)現(xiàn)，AQP-4 參與星形膠質(zhì)細(xì)胞的移動;(3)通過參與神經(jīng)細(xì)胞膜上通道的開放，從而改變神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性。

彭龍等［8］分析了70 例AQP-4 與腦膜瘤PTBE 之間的關(guān)系，AQP-4 在無水腫組陽性表達率為38.5%，而在水腫組則為90.9%;且在水腫組中，AQP-4 的表達水平和PTBE 發(fā)生的程度成正相關(guān)性。這表明了AQP-4 的高表達與腦膜瘤PTBE 的形成有密切的關(guān)系。推測高表達的AQP-4，引起腦膜瘤內(nèi)水分子的轉(zhuǎn)運，使瘤內(nèi)的靜水壓增大，導(dǎo)致瘤內(nèi)的水分子因壓力差向瘤周滲透，使PTBE 形成。

2.2 VEGF/VPF 血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)最早由Senger 等用層析法發(fā)現(xiàn)，是一種活性肝素結(jié)合蛋白，分子量為34-42KD。而VEGF 最早從正常牛垂體濾泡細(xì)胞分離出來的，可以選擇性促進分裂內(nèi)皮細(xì)胞的一種蛋白。由于編碼生成VEGF 和VPF 的基因及氨基酸結(jié)構(gòu)差別不大，習(xí)慣上合稱為VEGF/VPF。腦膜瘤的一個顯著特征就是含有豐富的異常新生血管，大量的研究證明腫瘤如果沒有新生血管網(wǎng)的長入，其直徑一般不會超過2～3 cm。VEGF 通過與其受體特異性結(jié)合并特異性作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮細(xì)胞大量增生，促進生成豐富的異常新生血管，使腦膜瘤形成并增殖，所以VEGF 在腦膜瘤的生長和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。超微研究表明，腦膜瘤的PTBE 和腦膠質(zhì)瘤的血管源性水腫類似，PTBE 是以血管源性腦水腫為主的觀點得到多數(shù)學(xué)者的認(rèn)同。

研究［9-10］表明VEGF 與腦膜瘤PTBE 的形成密切相關(guān)。Goldman 等［11］對37 例腦膜瘤進行回顧性研究，證實了VEGF 與PTBE 的發(fā)生存在顯著相關(guān)性，并通過免疫組化，亦證明了VEGF 的免疫活性與PTBE 明顯相關(guān)。Ding等［12-13］通過對腦膜瘤和瘤周組織VEGF 蛋白及其mRNA 的表達研究發(fā)現(xiàn)，腦膜瘤組織中VEGF 蛋白及其mRNA 均表達陽性。這表明了PTBE 是由瘤組織分泌的VEGF 引起的。

2.3 炎癥細(xì)胞的浸潤 血小板活化因子(platelet activating factors，PAF)是一種強效生物活性磷脂，主要由血小板和白細(xì)胞產(chǎn)生，可以引起血小板、中性粒細(xì)胞聚集并產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，增強血管的通透性，對PTBE 的形成有重要作用。Hirashima 等［14］通過免疫組化研究發(fā)現(xiàn)PAF 定位于腦膜瘤間質(zhì)，并且PAF 與PTBE 的EI 呈顯著的相關(guān)性(r=0.896，P ＜0.001)，認(rèn)為是由于浸潤的白細(xì)胞釋放的PAF對PTBE 的形成起重要作用，而不是腫瘤自身釋放的PAF引起的。臨床上通過對顱腦創(chuàng)傷的病人進行早期的PAF 拮抗劑治療，對比發(fā)現(xiàn)無論是顱腦CT、MRI 影像學(xué)上或是腰椎穿刺測量腦脊液壓力上，治療組外傷后腦水腫均有不同程度減輕，推測這與PAF 拮抗劑可以減少炎癥細(xì)胞的聚集，減輕血腦屏障的通透性有關(guān)。以上研究也說明了PAF 在PTBE 的形成上有顯著的作用。

2.4 白細(xì)胞介素-6 (IL-6)的作用 白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)是由多種細(xì)胞分泌的炎癥介質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)IL-6 在體外模型的的主要作用是通過降低參與構(gòu)成血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞膜的跨膜電阻，從而改變其的形態(tài)，使血腦屏障的通透性增加，表現(xiàn)為辣根過氧物酶呈廣泛性滲出。此外IL-6 還可以促進血管內(nèi)皮下胞生長因子(VEGF)和金屬基質(zhì)蛋白酶9 (matrix metalloproteinases-9，MMP-9)的分泌［13，15］353-357。VEGF 對PTBE 的形成起重要作用已得到證實，而MMP-9 對PTBE 形成的主要作用是可降解腦毛細(xì)血管的基質(zhì)膜，使腫瘤的毛細(xì)血管化程度增加，破壞腫瘤-腦組織界面的血腦屏障，加重腦水腫。Park 等［2］73-80對36 例良性腦膜瘤進行了回顧性研究，經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)和免疫組化學(xué)染色對比水腫組和無水腫組腫瘤細(xì)胞的胞漿內(nèi)IL-6mRNA 的表達水平，結(jié)果顯示水腫組((EI ＞0.2)的IL-6mRNA 蛋白表達水平是無水腫組EI ＜0.2，P=0.011)的7.72 倍，這一結(jié)果也表明IL-6 對PTBE 的形成要重要作用。

2.5 類固醇激素及其受體 經(jīng)不同學(xué)者應(yīng)用不同分析法研究，認(rèn)同腦膜瘤是激素依賴性腫瘤，腦膜瘤中存在雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及一定水平的雄激素受體(AR)。在已證實的三種類固醇受體中，雄激素和孕激素對腦膜瘤細(xì)胞生長、分化等具有重要作用。并推測類固醇性激素引起與PTBE 的原因有可能是［16］:(1)腦膜瘤血管在類固醇激素的刺激下生長增加，新生的異常血管因結(jié)構(gòu)不全，其通透性也增加;(2)類固醇激素與其受體特異性結(jié)合后，促進了腫瘤組織的生長，易形成PTBE;(3)孕激素和PR 受體結(jié)合后，腫瘤可產(chǎn)生多種生物活性物質(zhì)，從而破壞血腦屏障，引起PTBE。

3 軟腦膜血供在PTBE 形成中的作用

近年，腦膜瘤PTBE 被認(rèn)同是血管源性腦水腫。軟腦膜供血的實質(zhì)是瘤-腦界面的一種破壞，界面之間有腦血管的穿過或者被腫瘤組織浸潤。由于瘤-腦界面間有腦血管的穿過，且穿過血管多為增生化的異常血管，其通透性高，可使腫瘤組織產(chǎn)生的致水腫物質(zhì)滲入腫瘤間質(zhì)。腫瘤組織浸潤導(dǎo)致的瘤-腦界面的破壞，又可使軟腦膜和蛛網(wǎng)膜的連續(xù)性受到破壞，致水腫的大分子物質(zhì)可深入瘤周正常的腦組織，形成PTBE。在臨床工作中行伴發(fā)PTBE 的腦膜瘤切除手術(shù)時也發(fā)現(xiàn)，其腦血管穿出腦-腫瘤界面發(fā)生率比無水腫的要高，以上也支持了上述觀點。Bitzer 等［17］對74例腦膜瘤進行回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)49 例伴發(fā)PTBE 的腦膜瘤中有46 例可見軟膜血供，符合率高達96%，并且水腫也主要發(fā)生在軟腦膜血供叢的范圍內(nèi);在沒有PTBE 的25例中都沒有發(fā)現(xiàn)軟膜血供。這些結(jié)果表明軟腦膜血供成是形成PTBE 的重要條件。

4 引流靜脈在PTBE 形成中的作用

有理論一度認(rèn)為，腫瘤壓迫腦引流靜脈致使靜脈瘀滯，腫瘤靜水壓增加，從而引起腦水腫，是形成PTBE 的重要原因。但在臨床工作中卻經(jīng)常發(fā)現(xiàn)存在大腫瘤卻小水腫，或小腫瘤卻大水腫的現(xiàn)象，這一理論卻不能解釋。Bitzer等［18］對PTBE 的發(fā)生與靜脈受阻的關(guān)系研究中，回顧性分析了134 例136 個顱內(nèi)腦膜瘤的腦血管造影情況，對受腫瘤影響的腦皮質(zhì)靜脈、大腦淺中靜脈(Sylvian 靜脈)、深靜脈、橋靜脈、穿髓靜脈和硬膜靜脈竇進行評價分析，研究發(fā)現(xiàn)受腫瘤壓迫影響累及腦皮層靜脈、橋靜脈和硬膜竇的PTBE 的發(fā)生率和平均水腫指數(shù)EI (腫瘤/PTBE 容積比)與無引流靜脈受阻(對照組)統(tǒng)計學(xué)無差異。而合并有大腦淺中靜脈改變和并有發(fā)育不良穿髓的腦膜瘤與無這些靜脈受累的腦膜瘤平均EI 明顯增高。結(jié)果認(rèn)為腫瘤引起靜脈的受阻不是大多數(shù)PTBE 形成的主要作用，而在伴發(fā)PTBE的腦膜瘤病例中，如有累及大腦淺中靜脈或有發(fā)育不良的穿髓靜脈這些靜脈引流改變，則可加重PTBE。張榮偉等［19］通過對45 例竇旁腦膜瘤采用320 層CT 灌注研究，將灌注成像與CTA 圖像融合后發(fā)現(xiàn)，水腫組腫瘤的回流靜脈在近腫瘤端迂曲粗大明顯，而近矢狀竇端相對直，與周圍正常橋靜脈比較也無明顯變粗;而無水腫組無類似情況發(fā)生。結(jié)果推測由于瘤組織血液回流不暢直接導(dǎo)致組織微循環(huán)壓力增高，腦膜瘤的滲透性增加，導(dǎo)致致水腫物質(zhì)滲入腫瘤間質(zhì)，在出現(xiàn)腫瘤-腦屏障破壞和正壓力梯度情況下，液體隨之滲入瘤周組織而引發(fā)PTBE。

5 水動力學(xué)改變在PTBE 形成的作用

水流動力學(xué)理論認(rèn)為腦膜瘤血管通透性增加，使血管內(nèi)的致水腫物質(zhì)滲透到腫瘤細(xì)胞間隙，而當(dāng)瘤-腦界面又出現(xiàn)破壞時，腫瘤間隙的這些致水腫物質(zhì)及水腫液又會滲透到瘤周的腦實質(zhì)內(nèi)，這是形成PTBE 的重要原因。Bitzer等［20］通過對20 例腦膜瘤中的17 例注入對比劑后總結(jié)，注入對比劑后在不同的時間點(注射后3.5 h、6.5 h)觀察，水腫區(qū)都有增強，且水腫區(qū)容積的大小與對比劑的擴散距離相關(guān)聯(lián)，水腫愈腫其對比劑擴散距離越遠(yuǎn)，并認(rèn)為伴發(fā)PTBE 的腦膜瘤，增強時對比劑更容易從腫瘤間隙向腫瘤周圍的腦組織滲透，這提示水動力學(xué)的改變對腦膜瘤PTBE 的發(fā)生起重要作用。張榮偉等［20］142-145通過對45 例竇旁腦膜瘤采用320 層CT 灌注成像發(fā)現(xiàn)，水腫組和無水腫組腫瘤組織的腦血流量(CBF)、腦血容量(CBV)、平均通過時間(MTT)的值無顯著差別(P ＞0.05)，水腫組腫瘤組織的達峰時間(TTP)明顯大于無水腫組(P ＜0.01)，水腫組瘤周腦組織的TTP 也明顯大于無水腫組，TTP 色階圖上瘤周水腫組織可見與正常腦組織明顯差別。TTP (達峰時間)是對比劑經(jīng)團注后到所測組織對比濃度達到峰值的時間。并推測TTP 的差別是產(chǎn)生PTBE 的重要因素，這一觀點也支持了水動力學(xué)的改變對腦膜瘤瘤周水腫的發(fā)生起重要作用。

綜上所述，任何一種因素或觀點都不能單獨、全面解釋PTBE 的形成與發(fā)生的全過程，是多種因素相互綜合作用的結(jié)果。相信隨著生化、免疫分子技術(shù)的提高，現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展及廣泛應(yīng)用于臨床，對PTBE 的形成及其發(fā)展機制將會有更深入的認(rèn)識，有助于尋求一些療效確切并且副作用小的化學(xué)藥物，用于抑制腫瘤的生長及復(fù)發(fā);有助于術(shù)前評估腫瘤切除難度，增加腫瘤全切率，減少手術(shù)并發(fā)癥，降低復(fù)發(fā)率。

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