梁志高

（華東師范大學(xué)特殊教育系 上海 200062）

威廉姆斯綜合癥（Wi l l i a m s S y n d r o m e）是由第七條染色體長(zhǎng)臂近端（7 q 11.23）區(qū)域的缺失所導(dǎo)致的一種神經(jīng)性發(fā)育障礙[1]。此缺失的基因片段超過(guò)25個(gè)基因，這些基因異常導(dǎo)致了一系列的病理改變。雖屬于常染色體顯性遺傳疾病，但大部分為散發(fā)病例，極少有家族史，在一些病例中可以發(fā)現(xiàn)不同的大腦損傷問(wèn)題，其疾病發(fā)生率約為1/20,000，最新的數(shù)據(jù)估計(jì)其發(fā)病率高達(dá)1/7,500[2]。由于威廉姆斯綜合癥是一種基因微缺失的障礙，對(duì)于該類障礙的研究有助于了解基因型與表現(xiàn)型之間的關(guān)系，并揭示那些造成糖尿病、抑郁癥等疾病的基因類型。

威廉姆斯綜合癥患者臨床表現(xiàn)具有多樣性，主要為發(fā)育遲緩、伴隨有多種疾病、認(rèn)知方面的障礙、情緒以及行為方面的問(wèn)題等。這類兒童適應(yīng)能力較差，孩子也許會(huì)覺(jué)得周圍環(huán)境的變化很可怕。如果某一常規(guī)被打破，面對(duì)新情況的預(yù)想會(huì)使孩子感到不安。這種不安可能導(dǎo)致焦慮，并以不同方式顯示出來(lái)。孩子或會(huì)變得漠然、或是充滿攻擊性、或是敏感、或者出現(xiàn)睡眠問(wèn)題、抓傷自己或產(chǎn)生單調(diào)重復(fù)的動(dòng)作。有研究表明威廉姆斯綜合癥患者的腦功能和結(jié)構(gòu)異于正常個(gè)體，而其內(nèi)分泌系統(tǒng)同樣也異乎常人。本文主要從遺傳學(xué)研究、影像學(xué)研究以及生理生化研究三方面來(lái)介紹當(dāng)前威廉姆斯綜合癥的生物學(xué)研究進(jìn)展。

一、遺傳學(xué)研究

遺傳學(xué)是研究基因的結(jié)構(gòu)、功能及其變異、傳遞和表達(dá)規(guī)律的一門(mén)學(xué)科。對(duì)于威廉姆斯綜合癥的遺傳學(xué)研究主要關(guān)注于患者的基因結(jié)構(gòu)和功能。威廉姆斯綜合癥的診斷除了依賴于臨床特征標(biāo)準(zhǔn)之外，最主要的是通過(guò)精確的實(shí)驗(yàn)測(cè)試。其中使用最為廣泛的就是熒光原位雜交方法（F l u o r e s c e n c e i n S i t u H y b r i d i z a t i o n,F I S H），該方法是一種物理圖譜繪制方法，使用熒光素標(biāo)記探針，以檢測(cè)探針和分裂中期的染色體或分裂間期的染色質(zhì)的雜交。F I S H的基本原理是將D N A(或R N A)探針用特殊的核苷酸分子標(biāo)記,然后將探針直接雜交到染色體或D N A纖維切片上,再用與熒光素分子偶聯(lián)的單克隆抗體與探針?lè)肿犹禺愋越Y(jié)合來(lái)檢測(cè)D N A序列在染色體或D N A纖維切片上的定性、定位、相對(duì)定量分析。該方法不僅用于威廉姆斯綜合癥的臨床診斷，而且也廣泛地應(yīng)用于該類疾病的遺傳學(xué)研究。另一種用于研究基因問(wèn)題的方法比較基因組雜交（C o m p a r a t i v e G e n o m e H y b r i d i z a t i o n；C G H）是一種改進(jìn)的染色體熒光原位雜交，用切口平移法分別標(biāo)記上不同的熒光。

通過(guò)這兩種主要的研究方法，研究者們發(fā)現(xiàn)威廉姆斯綜合癥第七條染色體長(zhǎng)臂近端區(qū)域的基因缺失超過(guò)了25個(gè)，研究者們相信這些基因的缺失是造成威廉姆斯綜合癥一系列癥狀的原因。在這些缺失的基因中有5種最為常見(jiàn)，即C L I P 2,E L N,G T F 2 I,G T F 2 I R D 1,L I M K 1。前三種基因的缺失影響患者的視覺(jué)空間能力，并造成特殊的行為問(wèn)題；G T F 2 I R D 1造成患者獨(dú)特的面部特征，而L I M K 1則造成心血管疾?。ㄌ貏e是主動(dòng)脈瓣上狹窄）。

二、影像學(xué)研究

近年來(lái)，對(duì)于威廉姆斯綜合癥患者神經(jīng)基礎(chǔ)的研究取得了一定的進(jìn)展。與正常人相比，威廉姆斯綜合癥患者的腦結(jié)構(gòu)和功能均存在異常。

（一）腦的結(jié)構(gòu)異常

從結(jié)構(gòu)方面來(lái)看，采用結(jié)構(gòu)性磁共振的方法（S t r u c t u r a l M R I），研究者們發(fā)現(xiàn)，與常人相比威廉姆斯綜合癥患者存在腦體積減小[3]、胼胝體形態(tài)改變[4]以及初級(jí)視覺(jué)皮質(zhì)細(xì)胞的大小和密度變化等問(wèn)題[5]。腦體積的減小主要集中在頂葉、枕葉和灰質(zhì)這三個(gè)區(qū)域，這種體積的減小并不是整體性的，而是遵循某種結(jié)構(gòu)模式。與常人相比，患者的枕葉和頂葉的減小較為明顯，同時(shí)頂葉出現(xiàn)不均衡的減少現(xiàn)象，特別是在其右側(cè)?；颊咭泊嬖诨屹|(zhì)減少的問(wèn)題，運(yùn)用像素形態(tài)分析法進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)的減少主要集中在三個(gè)區(qū)域：頂內(nèi)溝（深度降低）、第三腦室周圍以及眶額葉皮質(zhì)[6]。然而額葉、顳葉、杏仁核、海馬、海馬回及小腦并未減小，體積甚至比正常發(fā)育個(gè)體的還要大一點(diǎn)。這說(shuō)明威廉姆斯綜合癥患者的腦結(jié)構(gòu)存在巨大的差異性。

1.胼胝體

胼胝體是大腦最大的白質(zhì)帶，它連接大腦的左右兩個(gè)半球，大腦兩半球間的通信多數(shù)是通過(guò)胼胝體進(jìn)行的。S c h m i t t等人（2001）采用M R I技術(shù)對(duì)威廉姆斯綜合癥患者的胼胝體及其主要分區(qū)進(jìn)行了研究，研究結(jié)果表明與控制組相比，患者胼胝體的后部有明顯的減小。更為有趣的發(fā)現(xiàn)是胼胝體的這一部分包含大量的白質(zhì)神經(jīng)束，這部分區(qū)域連接腦的視覺(jué)相關(guān)區(qū)域，這一發(fā)現(xiàn)與已經(jīng)證實(shí)的威廉姆斯綜合癥患者視覺(jué)空間能力問(wèn)題相一致。因此，胼胝體的前部區(qū)域完整而后部存在問(wèn)題。胼胝體前部與額葉、顳葉相聯(lián)系，這部分未受損也可能說(shuō)明證實(shí)了，這部分區(qū)域所聯(lián)系的功能（語(yǔ)言、情感）未受損[7]。S c h m i t t和E l i e z（2006）采用高分辨率的核磁共振成像技術(shù)，對(duì)威廉姆斯綜合癥患者的左右半球以及胼胝體進(jìn)行形態(tài)分析，結(jié)果表明患者胼胝體在矢狀平面上的彎曲程度要小于常人，這說(shuō)明患者胼胝體的形態(tài)異?？赡苁怯捎谄鋲翰枯^小造成的[8]。

2.小腦

We n d y(2002)采用M R I技術(shù)，對(duì)9名患有威廉姆斯綜合癥的兒童進(jìn)行研究，該研究首先檢驗(yàn)了小腦的神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)，繼而研究小腦的結(jié)構(gòu)與認(rèn)知功能的關(guān)系。研究結(jié)果表明WS兒童小腦體積相對(duì)較大，這使得研究者們假設(shè)小腦在某些認(rèn)知領(lǐng)域中的作用。但是由于WS的某些認(rèn)知特點(diǎn)會(huì)在兒童期發(fā)生改變（如語(yǔ)言和動(dòng)作），因此小腦與認(rèn)知能力之間的關(guān)系存在于那些穩(wěn)定的認(rèn)知領(lǐng)域（如社會(huì)性、視覺(jué)-空間、面部信息加工）[9]。最后該研究將威廉姆斯綜合癥患者與自閉癥患者的認(rèn)知問(wèn)題進(jìn)行了比較。研究者認(rèn)為自閉癥患者小腦的體積較小，而威廉姆斯綜合癥患者小腦的體積較大。但是，兩者的行為表現(xiàn)產(chǎn)生了強(qiáng)烈的對(duì)比：威廉姆斯綜合癥患者傾向于在社會(huì)交往和情感表達(dá)方面的沖動(dòng)，語(yǔ)言的平均水平較好；自閉癥的表現(xiàn)卻恰恰相反。鑒于此，研究者們推測(cè)：小腦區(qū)域可能是語(yǔ)言和社會(huì)性優(yōu)勢(shì)的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)，小腦區(qū)域的早期非典型性發(fā)展可能在某種程度上說(shuō)明了它在早期認(rèn)知中的作用。

（二）腦的功能異常

1.感覺(jué)功能異常

目前，對(duì)于威廉姆斯綜合征患者感覺(jué)加工異常方面的研究仍然較少，L e v i t i n等人（2003）所做的一項(xiàng)功能性核磁共振研究[10]。該研究采用噪音和音樂(lè)作為刺激物對(duì)威廉姆斯綜合癥患者和智力落后患者進(jìn)行聽(tīng)覺(jué)的對(duì)比。結(jié)果表明威廉姆斯綜合癥患者在接受聽(tīng)覺(jué)刺激過(guò)程中，聽(tīng)覺(jué)皮層的活動(dòng)比智力落后患者少。在視覺(jué)方面，威廉姆斯綜合癥患者多伴有視敏度下降以及斜視等問(wèn)題，但研究表明這些問(wèn)題與視覺(jué)空間缺陷并無(wú)關(guān)聯(lián)，而是存在單獨(dú)的神經(jīng)機(jī)制[11]。

2.視覺(jué)空間的構(gòu)建

視覺(jué)空間構(gòu)建能力的嚴(yán)重缺陷是威廉姆斯綜合癥患者主要的神經(jīng)心理學(xué)標(biāo)志。G o o d a l e(1998)等人認(rèn)為，視覺(jué)系統(tǒng)在加工視覺(jué)信息時(shí)有兩個(gè)功能相互分離的通路：一個(gè)是腹側(cè)通路(v e n t r a l s t r e a m)，負(fù)責(zé)對(duì)物體和事件的認(rèn)知；另一個(gè)是背側(cè)通路(d o r s a l s t r e a m)，負(fù)責(zé)對(duì)運(yùn)動(dòng)的知覺(jué)控制。兩個(gè)通路之間相互作用，但是威廉姆斯綜合癥患者一般具有相對(duì)較好的面孔和物體信息加工能力，因此，有研究者認(rèn)為背側(cè)通路的功能存在問(wèn)題[12]。針對(duì)此假設(shè)，研究者們采用一系列的功能性成像實(shí)驗(yàn)進(jìn)行研究。研究結(jié)果也表明威廉姆斯綜合癥患者背側(cè)通路的功能存在問(wèn)題，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了頂內(nèi)溝的深度降低，灰質(zhì)體積減小[13]。

3.記憶和海馬功能

盡管威廉姆斯綜合癥患者的言語(yǔ)短時(shí)記憶能力是其相對(duì)優(yōu)勢(shì)之處[14]，但是與海馬結(jié)構(gòu)存在聯(lián)系的幾個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域均受到嚴(yán)重的影響，這包括空間定位、言語(yǔ)和空間的長(zhǎng)時(shí)記憶。研究者們采用多種模式的成像技術(shù)對(duì)威廉姆斯綜合癥患者進(jìn)行研究，旨在全面地了解該類患者海馬結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)[15]。綜合多個(gè)研究的結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)威廉姆斯綜合癥患者海馬的能量代謝以及神經(jīng)突觸活動(dòng)普遍減少或抑制。

三、生理生化研究

威廉姆斯綜合癥患者的首個(gè)案例描述了兩種似乎不相關(guān)的障礙，其中一個(gè)案例呈現(xiàn)的是伴有高鈣血癥、發(fā)育遲緩、特殊的面部特征。威廉姆斯綜合癥患者的內(nèi)分泌異常引起了研究者們的關(guān)注，特別是針對(duì)該類患者的血鈣調(diào)節(jié)異常的研究尤為關(guān)注。但是，威廉姆斯綜合癥患者的血糖調(diào)節(jié)異常和甲狀腺分泌異常的問(wèn)題在研究文獻(xiàn)中更為常見(jiàn)。

（一）血鈣調(diào)節(jié)異常

在機(jī)體多種因素的調(diào)節(jié)和控制下，血鈣濃度比較穩(wěn)定，正常值為2.1-2.6毫摩爾/升。血鈣大于2.75毫摩爾/升，即高鈣血癥，可使神經(jīng)、肌肉興奮性降低，張力減弱，表現(xiàn)為乏力、表情淡漠，嚴(yán)重者可出現(xiàn)精神障礙、昏迷。研究表明在威廉姆斯綜合癥患者中有5%-50%伴有高鈣血癥[16]，血鈣水平達(dá)到2.9毫摩爾/升。另外高鈣血癥時(shí)，心肌興奮性、傳導(dǎo)性降低，高鈣血癥還會(huì)對(duì)腎臟產(chǎn)生損害。

（二）血糖調(diào)節(jié)異常

威廉姆斯綜合癥患者多伴有血鈣調(diào)節(jié)異常的問(wèn)題。C h e r n i s k e(2004)使用葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)對(duì)20名患有威廉姆斯綜合癥的成年人進(jìn)行研究，結(jié)果表明其中16人為糖耐量降低，2名為正常水平，2名已經(jīng)確診為糖尿病[17]。

（三）甲狀腺激素分泌異常

研究表明，15%-30%的威廉姆斯綜合癥患者伴有亞臨床甲減[18]。亞臨床甲減（s u b c l i n i c a l h y p o t h y r o i d i s m）：亞臨床甲減是由于甲狀腺激素合成或釋放有障礙，甲狀腺激素減少必然對(duì)促甲狀腺激素的反饋抑制，引起促甲狀腺素升高，升高的促甲狀腺素刺激甲狀腺腫大、增生和代償性甲狀腺激素釋放增加，使血甲狀腺激素恢復(fù)正常，但這是在高促甲狀腺素水平下的維持的甲狀腺激素正常。亞臨床甲減患者常常伴有認(rèn)知功能和情緒的改變，部分病人出現(xiàn)抑郁癥狀、高脂血癥等。

五、小結(jié)

隨著威廉姆斯綜合癥發(fā)病率的不斷上升，對(duì)于威廉姆斯綜合癥生物學(xué)特點(diǎn)的研究隨之不斷深入。研究者們從遺傳學(xué)、影像學(xué)和生理生化三個(gè)方面對(duì)該類疾病進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，取得了豐碩的成果。但在我國(guó)對(duì)于該類疾病的研究尚屬全新的領(lǐng)域，未來(lái)的研究應(yīng)該對(duì)此予以關(guān)注。

[1]International Classification of Diseases,10th Edition,ICD-10.

[2]Stromme,P.Prevalence estimation of Williams syndrome[J].Journal of Child Neurology,2002,17:269-71.

[3]Jernigan,T.L.,Bellugi,U.Anomalous brain mor -phology on magnetic resonance images in Williamssyndromeand Down syndrome [J]. Arch. Neurol, 1990,47:529-533.

[4]Tomaiuolo,F.etal.Morphology and morphometry of the corpus callosum in Williams syndrome:aT1-weighted MRI study[J].Neuroreport,2002,13:2281-2284.

[[5]Galaburda, A. M.,Holinger,D. P.Williamssyndrome: neuronal size and neuronal-packing densityin primary visual cortex. Arch [J]. Neurol, 2002,59:1461-1467.

[6] Meyer -Lindenberg, A. et al. Neural basis ofgenetically determined visuospatial construction deficitin Williams syndrome [J]. Neuron, 2004, 43:623-631.

[7] Schmitt,E., Eliez,S. Corpus callosum morphologyof Williams syndrome: relation to genetics andbehavior[J].Developmental Medicine&Child Neurology,2001, 43: 155-159.

[8] Schmitt,E.,Eliez,S. Analysis of cerebral shapein Williams syndrome,2001,58:283-287.

[9] Jones,W., Hesselink, J. Cerebellar Abnormalitiesin Infants and Toddlers with Williams Syndrome[J]. Developmental Medicine &Child Neurology, 2002,44:688-694.

[10] Levitin, D. J. et al. Neural correlates of auditoryperception in Williams syndrome: an fMRI study[J]. Neuroimage, 2003, 18:74-82.

[11] Atkinson,Jetal.Visual and visuo spatial developmentin young children with Williams syndrome[J].Dev.Med.Child Neurol,2001,43:330-337.

[12] Atkinson, J. et al. Neurobiological models ofvisuospatial cognition in children with Williamssyndrome: measures of dorsal -stream and frontalfunction [J].Neuropsychol, 2003, 23:139-172.

[13] Glabus,M.F. Interin dividual differences infunctional interactions among prefrontal, Parietal andparahippocampal regions during working memory [J].Cere.Cortex,2003,13:1352-1361.

[14] Mervis,C.B.et al. The Williams syndromecognitive profile [J]. Brain Cogn, 2000, 44:604-628.

[15] Meyer-Lindenberg,A. et al. Functional, structural,and metabolic abnormalities of the hippocampalformation in Williams syndrome [J].J.Clin.Invest,2005,115:1888-1895.

[16] Amenta S, Sofocleous C,.Clinical manifestationsand molecular investigation of 50 patients withWilliams syndrome in the Greek population[J].PediatrRes,2005,57:789-95.

[17]Cherniske,E.M.,Klaiman,C,etal.Multisystem study of 20 older adults with Williams syndrome[J].AmJMed GenetA,2004,131:255-264.

[18]Cambiaso,P.,OraziC,etal.2007.Thyroid morphology and subcl inical hypothyroidism in children and adolescentswith Will iamssyndrome[J].JPediatr,2007,150:62-65.