王 芳，楊永峰

0 引言

藥物性肝損傷(Drug induced liver injury，DILI)是指藥物和/或化學(xué)物質(zhì)經(jīng)呼吸道、消化道和靜脈等途徑進(jìn)入人體而導(dǎo)致的肝臟損傷。隨著藥物的廣泛應(yīng)用、新藥的不斷涌現(xiàn)和聯(lián)合用藥的增多，DILI已成為國內(nèi)外常見且較嚴(yán)重的藥源性疾病。目前報(bào)道有500～1 000種藥物可引起DILI[1]，其中抗結(jié)核藥(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸鈉)較為常見[2-5]。

抗結(jié)核藥物具有不同程度的肝臟毒性，長時(shí)間聯(lián)合應(yīng)用更加大了肝毒性，導(dǎo)致少數(shù)患者因嚴(yán)重肝功能損傷而中斷治療，甚至有極少數(shù)患者出現(xiàn)暴發(fā)性肝功能衰竭而死亡[6-8]。藥物性肝損傷成為抗結(jié)核藥物治療中不可忽視的因素，但具體有哪些影響因素尚無定論。筆者分析南京市胸科醫(yī)院2013年收治住院的451例結(jié)核患者的抗結(jié)核治療過程，對可能造成肝損傷的危險(xiǎn)因素進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集南京市胸科醫(yī)院2013年451例結(jié)核病住院患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)核病診斷明確，接受抗結(jié)核治療，治療期間有完整的隨訪資料；排除自身免疫性肝炎、病毒性肝炎等[9]。

抗結(jié)核藥物所致DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》[10]，出現(xiàn)如下血清生化檢測指標(biāo)，即可判斷為藥物性肝損傷：ALT>2倍正常值上限(ULN)或結(jié)合膽紅素>2倍ULN；或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素同時(shí)升高，且至少1項(xiàng)>2倍ULN。

1.2 治療方案 根據(jù)我國《肺結(jié)核門診診療規(guī)范(2012年版)》，推薦的治療方案如下：①初治肺結(jié)核：2HRZE/4HR或2H3R3Z3E3/4H3R3。②復(fù)治肺結(jié)核：2HRZES/6HRE或2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3或3HRZE/6HRE。有藥敏試驗(yàn)結(jié)果患者可根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果及既往用藥史制訂治療方案。如果患者為多次治療或治療失敗病例，可根據(jù)患者既往治療史制訂經(jīng)驗(yàn)性治療方案，獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果后及時(shí)調(diào)整治療方案。③耐多藥肺結(jié)核：6ZAm(Km，Cm)Lfx(Mfx)PAS(Cs，E)Pto/18ZLfx(Mfx)PAS(Cs，E)Pto(括號內(nèi)為替代藥物)。

其中，H：異煙肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇，Lfx：左氧氟沙星，Mfx：莫西沙星，Am：阿米卡星，Km：卡那霉素，Pto：丙硫異煙胺，PAS：對氨基水楊酸，Cm：卷曲霉素，Cs：環(huán)絲氨酸。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對研究因素進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，對有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素再進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，用比值比(OR)及95%的可信區(qū)間(CI)估計(jì)各因素與肝損傷產(chǎn)生的聯(lián)系強(qiáng)度，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 調(diào)查的451例患者中，男285例，女166例，年齡12～90歲，平均年齡(44.3±19.1)歲。調(diào)查變量的構(gòu)成見表1。

表1 抗結(jié)核藥物致藥物性肝損傷的影響因素分析(例)

2.2 多因素Logistic分析結(jié)果 以抗結(jié)核治療是否致藥物性肝損傷為因變量(1=藥物性肝損傷，0=無藥物性肝損傷)，以性別、年齡、是否患有高血壓、是否患有糖尿病、所患結(jié)核類型分類、治療方案、脂肪肝、吸煙、喝酒等因素為自變量(見表1)，在采用多因素Logistic回歸模型分析時(shí)，根據(jù)自變量與抗結(jié)核治療是否致藥物性肝損傷的關(guān)聯(lián)情況，逐步去除不顯著變量(P>0.05)，見表2。結(jié)果顯示，影響抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷的因素：脂肪肝和年齡，均為危險(xiǎn)因素。

表2 多因素逐步Logistic回歸分析

結(jié)合表1和表2，與抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷的因素有關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義結(jié)果：①年齡：年齡是抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素，隨著年齡的增大，抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷在各年齡組所占比例逐漸減少，由≤45歲組的19.2%降至>45歲組的12.8%；②脂肪肝：脂肪肝是抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素，說明脂肪肝的出現(xiàn)，肝臟已具有產(chǎn)生病理損傷的潛在危險(xiǎn)，其抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷率為22.0%，大于無脂肪肝情況的14.3%。

3 討論

南京市胸科醫(yī)院所收治的結(jié)核患者主要來自江蘇、安徽等周邊經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，對2013年收治住院的結(jié)核病患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷是結(jié)核病正規(guī)化治療過程的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，發(fā)生率高達(dá)16.2%。為此，筆者對與抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷可能相關(guān)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡(≤45歲)、脂肪肝是抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

年齡是抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素，隨著年齡的增大，抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷在各年齡組所占比例逐漸減少，由≤45歲組的19.2%降至>45歲組的12.8%。發(fā)病年齡以青壯年組(≤45歲)多，結(jié)合此組病例資料分析，與結(jié)核病以青壯年發(fā)病率高可能有關(guān)。另外，DILI的年輕化趨勢可能與現(xiàn)代社會工作節(jié)奏快、競爭壓力過大、不良生活習(xí)慣(飲酒等)及自我保健不夠等因素有關(guān)。另外，DILI的主要機(jī)制：①藥物及其中間代謝產(chǎn)物對肝臟有直接毒性作用，此類為劑量依賴性的DILI，可以預(yù)測；②機(jī)體對藥物的特異質(zhì)反應(yīng)，包括過敏性(免疫特異質(zhì))及代謝性(代謝特異質(zhì))，此類DILI與用藥劑量和療程無關(guān)，青壯年更易出現(xiàn)此類肝損傷[10]。

出現(xiàn)脂肪肝，說明肝臟具有產(chǎn)生肝損傷的潛在危險(xiǎn)，其抗結(jié)核治療致藥物性肝損傷率為22.0%，高于無脂肪肝情況的14.3%。出現(xiàn)脂肪肝時(shí)，無論肝功能正常與否，其肝臟均存在不同程度的病理損傷。肝臟有疾患時(shí)，肝血流灌注障礙，肝血流量減少，使藥物清除率下降：肝藥酶活性下降，肝固有清除率減少，也損害了藥物的清除；肝病患者血漿白蛋白含量下降，使其結(jié)合部位性質(zhì)發(fā)生改變，降低了藥物與血漿蛋白的結(jié)合。這些改變均導(dǎo)致多種藥物清除變慢，生物半衰期延長，游離藥物濃度增高，從而增加了藥效和毒性?？菇Y(jié)核藥物可能只是在原有基礎(chǔ)上加重了肝臟的損傷。有研究表明，既往有肝病病史的患者在抗結(jié)核治療過程中發(fā)生DILI的幾率是無肝病病史者的20.86倍[11-13]。

在本組病例中，抗結(jié)核治療致輕度肝損傷時(shí)，可不?？菇Y(jié)核藥，加用保肝藥物治療，一般肝功能都能恢復(fù)正常。抗結(jié)核藥致重度肝損傷，須及時(shí)停用抗結(jié)核藥物，否則可能導(dǎo)致不可逆的肝功能損傷。

綜上所述，對青壯年(≤45歲)人群、脂肪肝患者，應(yīng)采取勤監(jiān)測、早發(fā)現(xiàn)、早治療的措施，對于減少抗結(jié)核治療藥物性肝損傷的不良反應(yīng)、改善患者臨床癥狀、減輕患者負(fù)擔(dān)具有重要意義。

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