劉 妮，龔 倩，朱 青，符一嵐，曹麗芝

0 引言

萬古霉素類為三環(huán)糖肽類抗生素，是目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)及耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)等多重耐藥革蘭陽性菌株感染的首選藥物，在臨床上占據(jù)重要地位，其臨床使用日趨廣泛。20世紀(jì)80年代相繼出現(xiàn)了萬古霉素耐藥性腸球菌(VRE)及耐藥金葡菌(VRSA)引起的感染病例，并且體外已證明耐萬古霉素腸球菌的耐藥基因可以輕易地整合到金黃色葡萄球菌(SA)中，從而使后者對萬古霉素耐藥成為可能，其臨床合理應(yīng)用引起了醫(yī)藥界的高度關(guān)注。衛(wèi)生部《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》(衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2009]38 號)(下稱《38 號文件》)中，萬古霉素和去甲萬古霉素被列為“特殊使用”類別管理[1]。

為了解萬古霉素類在某院腫瘤患者中的應(yīng)用情況(該院品種為去甲萬古霉素)，筆者調(diào)查了2013年1-7月該院使用去甲萬古霉素的住院病歷，對用藥中存在的問題進(jìn)行分析，為規(guī)范臨床使用提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源與處理 采用回顧性調(diào)查方法，統(tǒng)計2013年1-7月該院住院患者使用去甲萬古霉素(商品名：萬迅，華北制藥股份有限公司)的病歷共87份，通過查閱病歷，獲取有關(guān)臨床信息，具體包括：患者年齡、性別、臨床診斷、科室、藥物用法用量、使用時間、用藥前后實驗室檢查指標(biāo)、病原學(xué)檢查、藥敏試驗、血藥濃度監(jiān)測、用藥權(quán)限、聯(lián)合使用抗感染藥物等，將原始數(shù)據(jù)錄入Excel，并進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計分析。

1.2 用藥合理性判斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、藥品說明書、《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識》等[2-4]，判斷用藥的合理性。主要從適應(yīng)證、用法用量、療程等方面來判斷用藥的合理性。

1.2.1 適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn) ①預(yù)防用藥：根據(jù)衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知，在手術(shù)預(yù)防中，萬古霉素/去甲萬古霉素適用于MRSA檢出率高的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，如進(jìn)行人工材料植入手術(shù)。根據(jù)熱病(第40版)，萬古霉素/去甲萬古霉素適用于腹膜透析導(dǎo)管置入手術(shù)預(yù)防用藥[5]。根據(jù)《非外科手術(shù)預(yù)防用抗感染藥物的使用指南》，可根據(jù)診療過程的特點和患者患感染性心內(nèi)膜炎的風(fēng)險水平，選用萬古霉素/去甲萬古霉素進(jìn)行預(yù)防治療[6]。②治療用藥：耐藥革蘭陽性菌所致的嚴(yán)重感染，特別是MRSA或耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、腸球菌屬及耐青霉素肺炎鏈球菌所致感染；對青霉素類過敏患者的嚴(yán)重革蘭陽性菌感染；粒細(xì)胞缺乏癥高度懷疑陽性菌感染的患者；去甲萬古霉素或萬古霉素口服，可用于經(jīng)甲硝唑治療無效的艱難梭菌所致假膜性腸炎患者。

1.2.2 用法用量標(biāo)準(zhǔn) 去甲萬古霉素：成人0.8～1.6 g/d，分2～3次靜滴；小兒每日16～24 mg/kg，分2次靜滴。溶媒僅可選擇生理鹽水或5%葡萄糖注射液，藥物濃度應(yīng)低于0.4%，靜滴60 min以上或以 10 mg/min的速度給藥。當(dāng)每次劑量超過1.0 g時，輸注時間應(yīng)延長至1.5～2.0 h，但無需采用持續(xù)靜脈滴注方式。根據(jù)美國MRSA指南中關(guān)于治療療程的推薦意見判斷療程是否適宜，一般不超過14 d。

1.2.3 用藥權(quán)限標(biāo)準(zhǔn) 去甲萬古霉素為特殊使用級，需高級職稱醫(yī)師處方，特殊情況可越級使用，緊急使用處方量≤24 h。有抗菌藥物特殊使用申請或病程中有記錄(上級醫(yī)師查房意見、會診意見)。

1.2.4 其他標(biāo)準(zhǔn) 特定人群應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(TDM)：①應(yīng)用大劑量，維持血藥濃度在15～20 mg/L，并且療程長；②腎功能不全、老年人、新生兒等特殊群體患者；③合用其他耳腎毒性藥物的患者；④嚴(yán)重感染者；⑤伴有病理性肥胖的患者；⑥分布容積有波動的患者?？垢腥舅幬锫?lián)用要有指征，配伍合理等。

2 結(jié)果

2.1 用藥一般情況 2013年1-7月該院使用去甲萬古霉素的住院患者共87例，均為腫瘤患者；其中，男55例，女32例；年齡最大74歲，最小18歲，平均49.05歲，60歲以上的患者16例；住院總天數(shù)最長104 d，最短3 d，平均28.23 d；使用去甲萬古霉素總天數(shù)最長14 d，最短1 d，平均5.92 d；87例去甲萬古霉素的處方均為高級職稱醫(yī)生開具，并且病程中有記錄。對去甲萬古霉素一般用藥情況統(tǒng)計見表1。

表1 去甲萬古霉素用藥的一般情況(例)

2.2 病原學(xué)檢查 87例患者中，進(jìn)行病原學(xué)檢查的65例，占74.71%，送檢標(biāo)本包括痰、靜脈血、分泌物、腦脊液、尿液、咽拭子、體表細(xì)菌培養(yǎng)等。24份病歷細(xì)菌培養(yǎng)為陰性，在細(xì)菌培養(yǎng)陽性的42個病例中，分離檢測的病原菌中革蘭陽性菌32例，包括MRSA 16例，革蘭陰性菌9例。具體情況見表2。

表2 65例患者細(xì)菌培養(yǎng)情況

2.3 聯(lián)合用藥 抗菌藥物聯(lián)合用藥39例(44.83%)，其中2聯(lián)38例，3聯(lián)1例。聯(lián)用的抗菌藥物有頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉27例，亞胺培南西司他丁鈉6例，奧硝唑2例，左氧氟沙星3例，氨曲南1例，美羅培南1例，頭孢他啶1例。

2.4 不良反應(yīng)與用藥監(jiān)測 給藥前和給藥過程中監(jiān)測肝、腎功能者23例(26.44%)，未監(jiān)測肝、腎功能者64例(73.56%)。87例患者均未進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。87份病歷中未記錄明顯的不良反應(yīng)，23例通過監(jiān)測患者使用去甲萬古霉素前后的血清肌酐水平的變化情況，顯示患者使用去甲萬古霉素后的血清肌酐水平均在正常范圍內(nèi)，提示患者的腎功能未受到明顯的損害。

2.5 用藥合理性情況 參照上述用藥合理性判斷標(biāo)準(zhǔn)，只要有一項不符合標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定，即判斷為不合理。87例中完全符合標(biāo)準(zhǔn)的30例(34.48%)，不符合標(biāo)準(zhǔn)的57例(65.52%)。其中適應(yīng)證不適宜42例，包括19例預(yù)防用藥不合理，18例經(jīng)驗用藥不合理，5例治療用藥不合理；用法用量不適宜1例；溶媒不適宜27例；療程不適宜33例，療程不適宜主要表現(xiàn)為未根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果及臨床癥狀及時調(diào)整用藥。

3 討論

3.1 去甲萬古霉素使用的適應(yīng)證 萬古霉素是治療耐藥G+菌的重要藥物，其適應(yīng)證要求嚴(yán)格，本次調(diào)查中，48.28%(42/87)的患者用藥適應(yīng)證不適宜，包括19例預(yù)防用藥不合理，18例經(jīng)驗用藥不合理，5例治療用藥不合理。預(yù)防用藥不合理的患者均為無發(fā)熱的粒細(xì)胞減少癥者(粒細(xì)胞數(shù)<500/mm3)，為非手術(shù)預(yù)防用藥?？鼓[瘤化療患者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少時，容易并發(fā)感染，首選的預(yù)防措施為保護(hù)性隔離、對全身清潔消毒、避免黏膜及皮膚的損傷，一般不考慮預(yù)防性使用抗菌藥物。有研究表明，化療時預(yù)防性使用抗菌藥物的粒細(xì)胞減少患者，2周內(nèi)發(fā)生感染的幾率為81.8%，不使用抗菌藥物的患者感染發(fā)生率為55.6%，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義[6]。腫瘤患者中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的患者，可以經(jīng)驗性地使用抗感染藥物，首先考慮抗革蘭陰性桿菌的廣譜抗生素，高度懷疑革蘭陽性菌感染的患者可以加用萬古霉素[4,7-8]。治療用藥不合理主要表現(xiàn)為非敏感菌用藥，或者為敏感菌，但未使用一線藥物而直接選用了去甲萬古霉素，如可以選用苯唑西林的金黃色葡萄球菌感染，直接使用了去甲萬古霉素。

3.2 去甲萬古霉素的藥液濃度與滴速 本次調(diào)查中顯示，有27份病例藥物稀釋濃度超過評價標(biāo)準(zhǔn)(0.4%)，輸入藥液過濃可致血栓性靜脈炎，高濃度給藥也可能增加腎臟毒性，另外，滴速過快可產(chǎn)生紅斑樣或蕁麻疹樣反應(yīng)、皮膚發(fā)紅(紅人綜合征)等，大多數(shù)的過敏反應(yīng)與滴速過快有關(guān)[9]，因此，應(yīng)該適當(dāng)控制藥液濃度和滴速。

3.3 去甲萬古霉素與其他抗菌藥物的聯(lián)合使用 聯(lián)合使用抗菌藥物應(yīng)嚴(yán)格掌握使用指征。本次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥的現(xiàn)象較為普遍(44.83%)，其中21例聯(lián)合使用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉預(yù)防粒缺患者感染的發(fā)生。對于中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的腫瘤患者，是否需要加用萬古霉素應(yīng)當(dāng)考慮其特定指征：血液動力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重膿毒癥證據(jù)；在最終鑒定和敏感性監(jiān)測結(jié)果出來前，血培養(yǎng)革蘭陽性菌；MRSA或PRSP定植；嚴(yán)重黏膜炎，尤其是應(yīng)用氟喹諾酮類藥物預(yù)防；X線攝片檢查確認(rèn)的肺炎；臨床懷疑嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染；任一部位的皮膚或軟組織感染[4]。另外，有報道，萬古霉素、去甲萬古霉素與頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉存在配伍禁忌，為保障醫(yī)療安全，兩種藥物聯(lián)合使用時，盡量間隔用藥或在兩組液體間輸入生理鹽水等措施，以避免不必要的輸液反應(yīng)[10-12]。

3.4 去甲萬古霉素的血藥濃度監(jiān)測 本次調(diào)查病例均未進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，只有23例患者在使用去甲萬古霉素前后監(jiān)測了腎功能，這23例患者使用去甲萬古霉素前后的肌酐水平均在正常范圍內(nèi)，提示患者的腎功能未發(fā)生明顯的損害,這可能與患者用藥療程短有關(guān)[13]。調(diào)查中顯示，全部患者使用去甲萬古霉素的天數(shù)均未超過14 d。在專家共識中提到，隨著萬古霉素的純度提高，現(xiàn)在萬古霉素劑量與血藥濃度關(guān)系的線性關(guān)系已經(jīng)明確，臨床中不需要常規(guī)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，僅在特定人群中常規(guī)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。本次調(diào)查的87份病例中，未發(fā)現(xiàn)特定人群。綜合上述情況，在腫瘤患者使用萬古霉素是否需要常規(guī)開展血藥濃度監(jiān)測，需要進(jìn)一步的探討。但是腎毒性是萬古霉素的主要不良反應(yīng)之一[14-15]，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)該重視萬古霉素用藥前后的腎功能監(jiān)測。

通過對該院87例患者去甲萬古霉素使用情況的調(diào)查與分析，可見去甲萬古霉素在該院腫瘤患者中的應(yīng)用還存在不合理現(xiàn)象。對于許多耐藥的革蘭陽性球菌引起的感染，萬古霉素類仍然是一線用藥，尚無更好的替代方案。去甲萬古霉素作為一類特殊的抗菌藥物，不僅要求有嚴(yán)格適應(yīng)證，在用法用量、注意事項等方面都有明確要求。因此，應(yīng)加強醫(yī)師對萬古霉素類規(guī)范使用的認(rèn)識，做到根據(jù)臨床適應(yīng)證有針對性地用藥，嚴(yán)格掌握用藥劑量、控制聯(lián)合用藥，不斷提高醫(yī)師合理應(yīng)用抗菌藥物的水平，臨床藥師也應(yīng)從藥學(xué)的角度出發(fā)，加強此類藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，使萬古霉素類藥物的應(yīng)用更加安全、有效、合理。

參考文獻(xiàn)：

[1] 衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知(衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2009]38號).

[2] 抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法.2012.

[3] 抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則.2004.

[4] 萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識.2011.

[5] 熱病.抗微生物治療指南[S].第40版.2010-2011.

[6] 非外科手術(shù)預(yù)防用抗感染藥物的使用指南[S].2006.

[7] 張青蘭,劉延方,孫慧.急性白血病并發(fā)感染時經(jīng)驗性應(yīng)用抗菌藥物的臨床分析[J].臨床血液學(xué)雜志,2009,22(4):193-195.

[8] 焦園園,李然,張關(guān)敏,等.143例粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱住院患者一線抗感染用藥分析[J].中國藥學(xué)雜志,2013,48(5):395-397.

[9] 劉曉東,原思佳.萬古霉素與去甲萬古霉素不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].藥物流行病學(xué)雜志,2010,19(9):531-533.

[10]劉凌云,鄒曉霞.萬古霉素與注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉存在配伍禁忌[J].護(hù)理學(xué)報,2010,17(2):48.

[11]陳桂霞.注射用頭孢哌酮鈉-他唑巴坦鈉與去甲萬古霉素存在配伍禁忌[J].西南國防醫(yī)藥,2011,21(4):443.

[12]李慧敏,梁彬,王燕青.頭孢哌酮鈉他唑巴坦與萬古霉素及去甲萬古霉素存在配伍禁忌[J].護(hù)理學(xué)報,2008,15(10):83.

[13]劉楊,吳菊芳,蕭正倫,等.1031例患者應(yīng)用去甲萬古霉素不良反應(yīng)觀察[J].中華內(nèi)科雜志,2004,43(11):815-819.

[14]彭曉青,關(guān)愷珍,韋炳華.萬古霉素類抗菌藥物對慢性腎衰竭患者腎功能的影響[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2011,11(5):469-470.

[15]宋文濤.臨床應(yīng)用萬古霉素在腎功能損傷危重患者中的安全性分析[J].中國醫(yī)藥指南,2013,11(3):596-597.