陳榮威

SLE 是自身免疫性疾病的原型，臨床表現(xiàn)多種多樣，其主要免疫學(xué)特征是多克隆B 淋巴細(xì)胞活化，并存T 淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)及自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK cell)等多種細(xì)胞免疫異常，大量多種自身抗體產(chǎn)生、炎性因子釋放增加、免疫復(fù)合物形成等，最終導(dǎo)致多系統(tǒng)損害，嚴(yán)重危及人類，特別是育齡女性的健康。SLE 發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，至今仍不明確。目前認(rèn)為該病是遺傳、性激素、環(huán)境、藥物、感染和精神因素等綜合作用共同引起的。近年研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒基因的功能缺失與SLE 的亞型相關(guān)[1]，SLE 患者體內(nèi)病毒載量明顯增加[2]。結(jié)合其他研究表明，病毒感染也參與了該病的發(fā)生發(fā)展，是SLE 的一個(gè)重要病因[3,4]。這些病毒包括麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、EB 病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、巨細(xì)胞病毒(cytomegaoviyns，CMV)、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、人類逆轉(zhuǎn)錄病毒等。本文就病毒感染與SLE 相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。

1 病毒感染參與SLE發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制

對(duì)慢性病毒感染的SLE 患者進(jìn)行研究，首先發(fā)現(xiàn)其血清α-干擾素(IFN-α)含量增加，其次發(fā)現(xiàn)患者體液中存在病毒抗體，這些抗體可刺激B 淋巴細(xì)胞活化，產(chǎn)生各種抗體。各種病毒感染參與SLE 發(fā)生發(fā)展的具體機(jī)制不盡相同，但大多可能通過(guò)分子模擬機(jī)制直接或間接經(jīng)B、T 淋巴細(xì)胞發(fā)揮作用。

1.1 EBV 感染參與SLE 發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制

EBV 可通過(guò)分子模擬機(jī)制、多種分子功能模擬、細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞因子、表觀遺傳學(xué)等減少細(xì)胞調(diào)亡，加?、裥虸FN 通路異常免疫反應(yīng)。其誘發(fā)SLE 的進(jìn)一步發(fā)生機(jī)制可能為：① EBV 通過(guò)持續(xù)感染B 淋巴細(xì)胞，使機(jī)體凋亡機(jī)制紊亂，B 淋巴細(xì)胞過(guò)度增生、分化、活化，產(chǎn)生大量多種自身抗體，形成免疫復(fù)合物，最終導(dǎo)致SLE 的發(fā)病。②EBV 核抗原1 (EB nuclearantigen1，EBNA1)富含甘氨酸和丙氨酸，抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)的抗原處理和提呈作用，從而使細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞的監(jiān)視與清除功能下降，促使SLE 的發(fā)生[5,6]。③EBV 某些抗原多肽與自身抗原存在高度同源性（如EBNA1 中PPPGRRP 抗原表位與Sm 的PPPGMRPP 抗原表位[7]），針對(duì)這些病毒抗原的免疫應(yīng)答可與機(jī)體自身成分起交叉反應(yīng), 誘發(fā)自身免疫。

1.2 CMV 感染參與SLE 發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制

Newkirk 等[8]發(fā)現(xiàn)CMV 感染可引起核內(nèi)小分子核糖核蛋白U1(small nuclear ribonucleoprotein U1，U1 snRNP)抗體的產(chǎn)生，提示CMV 可能在SLE 的自身免疫應(yīng)答中起一定的作用。其機(jī)制可能為：①CMV 感染可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而淋巴細(xì)胞凋亡與SLE發(fā)病有關(guān)，CMV 有可能通過(guò)其感染的淋巴細(xì)胞凋亡參與SLE 的發(fā)生發(fā)展。②CMV 感染可引起CD4+、CD8+T 淋巴細(xì)胞亞群、CD4+CD25+T 淋巴細(xì)胞及Th1/Th2 亞群失衡，引起SLE。③CMV 感染引起NK 細(xì)胞活性下降，免疫監(jiān)視作用減弱，導(dǎo)致SLE 發(fā)生[9]。

1.3 人類逆轉(zhuǎn)錄病毒感染參與SLE 發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制

Shih 等研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，SLE 患者外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs)中存在內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒產(chǎn)物的高轉(zhuǎn)錄，推測(cè)SLE 的發(fā)生發(fā)展可能與逆轉(zhuǎn)錄病毒有關(guān)。逆轉(zhuǎn)錄病毒基因表達(dá)產(chǎn)物與機(jī)體自身細(xì)胞有相同抗原，引起自身免疫應(yīng)答。另有研究表明，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒通過(guò)整合到與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的位點(diǎn)導(dǎo)致自身免疫的發(fā)生。戴巧定等[10]認(rèn)為，該病毒在易感狀態(tài)下可能通過(guò)分子模擬反轉(zhuǎn)錄病毒基因的整合、超抗原作用、反轉(zhuǎn)錄病毒表達(dá)產(chǎn)物的免疫修飾等作用引起自身免疫紊亂，觸發(fā)SLE，并促進(jìn)其發(fā)展。

1.4 皰疹病毒感染參與SLE 發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制

白細(xì)胞介素(IL)-17 是SLE 發(fā)病機(jī)制中重要的細(xì)胞因子之一[11-13]，IL-17 由Th17 細(xì)胞分泌，具有強(qiáng)烈的致炎作用。單純皰疹病毒(herpes virus)感染人體后形成單純皰疹病毒侵入介體（herpes virus entry mediator，HVEM），后者是TNFR 超家族成員，具有雙相調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞活性的作用。HVEM 可阻斷Th17 細(xì)胞共抑制信號(hào)，導(dǎo)致Th17 細(xì)胞持續(xù)活化，產(chǎn)生大量的IL-17，從而加重自身免疫性炎癥反應(yīng)[14]。崔詠望和曾華松[15]研究發(fā)現(xiàn)，SLE 患者感染水痘-帶狀皰疹病毒后，患者血清中C3、C4 含量繼續(xù)減少，具體原因不明。人皰疹病毒6 型（HHV6）對(duì)T 淋巴細(xì)胞具有高度的親嗜性，可引起T 淋巴細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，免疫功能低下或抑制的患者更容易獲得外源性HHV6 感染或激活潛伏狀態(tài)的HHV6。激活的HHV6 可感染CD4+T 淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能進(jìn)一步下降，引起SLE 病情活動(dòng)。

1.5 其他病毒感染參與SLE 發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制

肖進(jìn)益等[16]研究發(fā)現(xiàn)，SLE 患者中存在細(xì)小病毒B19 感染，或者有潛在感染或有該病毒復(fù)制，并認(rèn)為該病毒感染可能通過(guò)分子模擬或超抗原作用等機(jī)制破壞自身耐受作用，導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)失常，引發(fā)自身免疫性疾病。

IFN 家族及其免疫調(diào)控通路可能在SLE 發(fā)病中起著十分重要的作用，尤其是Ⅰ型IFN 系統(tǒng)在SLE病因發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，而Ⅰ型IFN 誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)是通過(guò)調(diào)節(jié)一系列下游基因的功能表達(dá)實(shí)現(xiàn)的，MX1 基因?yàn)棰裥虸FN 誘導(dǎo)的下游基因之一，而MX1 與HBV 和HCV 有密切的聯(lián)系。

病毒本身有B 淋巴細(xì)胞活化因子的作用，也可通過(guò)損傷抑制性T 淋巴細(xì)胞引起B(yǎng) 淋巴細(xì)胞活化。許多研究認(rèn)為，持續(xù)性病毒感染能引起細(xì)胞損傷和抗各種細(xì)胞成分的抗體形成，它所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)直接損傷感染和非感染細(xì)胞。另外病毒本身和機(jī)體對(duì)病毒的免疫反應(yīng)改變了淋巴細(xì)胞功能，導(dǎo)致免疫監(jiān)視功能異常，引起免疫缺陷和自身免疫反應(yīng)。以上均為其他病毒感染參與SLE 發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制。

2 SLE臨床表現(xiàn)與各種病毒感染之間的關(guān)系

國(guó)內(nèi)學(xué)者關(guān)于SLE 的臨床表現(xiàn)與各種病毒感染相關(guān)性的研究很多。2009 年郝邯生和王碗朋[17]研究發(fā)現(xiàn)EBV 感染與SLE 患者肝功能損害相關(guān)。2009年李迎偉等[18]發(fā)現(xiàn)CMV 活動(dòng)性感染可能與SLE 患者蛋白尿、關(guān)節(jié)炎有關(guān)。2012 年Strasser 等[19]報(bào)道1 例SLE 患者感染人CMV（HCMV）引起結(jié)腸穿孔。2009 年Cunha 等[20]發(fā)現(xiàn)SLE 患者嚴(yán)重的肺部CMV感染可造成肝酶升高，并誘發(fā)紅斑。2012 年王卓龍等[21]發(fā)現(xiàn)，SLE 并發(fā)HBV 感染患者發(fā)熱、肝臟和腎臟受累、血小板減少、CMV 感染者增多，可并發(fā)HBV 相關(guān)性腎炎。2008 年崔寰等[22]研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者HCMV 感染組中發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎等癥狀的發(fā)生率高于非感染組，并且發(fā)現(xiàn)HCMV 感染組中24 h 尿蛋白增加。2006 年馮浩等[23]發(fā)現(xiàn)，HCV 與口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎、漿膜炎、腎病、神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱陽(yáng)性率無(wú)關(guān)，與蝶形紅斑、皮膚血管炎、肝損害有關(guān)。2001年肖進(jìn)益等[16]研究發(fā)現(xiàn)，感染細(xì)小病毒B19 的SLE患者中1 例并發(fā)血小板減少癥，1 例有血小板減少、心臟增大及腎損害，并且均在疾病活動(dòng)期。由此可見(jiàn)，病毒的活動(dòng)有可能加重SLE 患者血管及血液系統(tǒng)的損傷，進(jìn)而造成SLE 患者腎臟、肝臟損害及血小板下降等臨床表現(xiàn)。其與患者的發(fā)熱及其他系統(tǒng)損害的相關(guān)性尚待進(jìn)一步確定。2009 年Fritsch-Stork 等[24]報(bào)道1 例SLE 患者感染人T 淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤病毒（human T-cell lymphotrophic virus, HTLV），3周后死于腫瘤溶解綜合征。其他病毒感染與SLE 臨床表現(xiàn)的相關(guān)研究尚未見(jiàn)報(bào)道。

3 各種病毒感染與SLE免疫學(xué)之間的關(guān)系

2008 年郝飛等[25]認(rèn)為，病毒感染可能啟動(dòng)了SLE 自身免疫過(guò)程。2001 年李慧[26]研究顯示，SLE患者Sm 和dsDNA 抗體水平與EBV 感染無(wú)明顯相關(guān)性。崔寰等[22]發(fā)現(xiàn)HCMV 感染的SLE 患者抗dsDNA 抗體、AHA、ANUA、B2 糖蛋白抗體、類風(fēng)濕因子的陽(yáng)性率均顯著高于HCMV 未感染組。2010年尹志華等[27]發(fā)現(xiàn)CMV-IgM 抗體陽(yáng)性率與抗RNP、抗Sm、抗SSA 的出現(xiàn)不相關(guān)，與抗dsDNA 抗體、抗心磷脂抗體、C3 陽(yáng)性率相關(guān)。2012 年崔詠望和曾華松[15]發(fā)現(xiàn)，SLE 并發(fā)水痘組血清中C3、C4 含量減少。Pavlovic 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，感染細(xì)小病毒B19 的SLE 患者，通過(guò)激活B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗ssDNA 自身抗體。馮浩等[23]發(fā)現(xiàn)HCV 感染與抗核抗體(ANA)，Anti-Ro/SSA，Anti-La /SSB，抗Sm 抗體(Anti-Sm)無(wú)關(guān)，與抗dsDNA、類風(fēng)濕因子、C3 及C4 下降有關(guān)。以上研究表明，各種病毒感染幾乎均與SLE 患者dsDNA 抗體相關(guān)，也可能是造成SLE 補(bǔ)體下降的一個(gè)因素。隨著更多研究的深入，相信病毒感染與SLE 免疫學(xué)之間的關(guān)系將越來(lái)越清楚。

4 病毒感染研究對(duì)SLE治療的啟示

曹永獻(xiàn)等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在SLE 患者血清中IL-10 水平比正常人明顯升高，而血清中IFN-γ 水平則低于正常對(duì)照組，表明體內(nèi)存在著Th 細(xì)胞失衡，Th2 型細(xì)胞免疫反應(yīng)增強(qiáng)，Th1 型免疫反應(yīng)降低。故而設(shè)想通過(guò)采用合適的免疫調(diào)節(jié)劑使SLE 的Th2 優(yōu)勢(shì)應(yīng)答向Th1 偏移，進(jìn)行SLE 患者的臨床治療。王長(zhǎng)燕[30]經(jīng)研究認(rèn)為，新發(fā)SLE 患者首次就診應(yīng)進(jìn)行EBV及CMV血清學(xué)檢查，分析EBV及CMV感染類型，如存在近期感染者應(yīng)注意完善進(jìn)一步檢查，明確是否存在病毒活動(dòng)性復(fù)制，必要時(shí)需抗病毒治療，否則可能引起病毒感染擴(kuò)散，而導(dǎo)致嚴(yán)重后果。王卓龍等[21]認(rèn)為，血清HBsAg 陽(yáng)性的SLE 患者在接受免疫抑制劑治療時(shí)應(yīng)聯(lián)合抗HBV 藥治療。崔寰等[22]認(rèn)為，對(duì)處于病情活動(dòng)期的SLE 患者來(lái)說(shuō)，早期診斷HCMV感染并進(jìn)行抗病毒治療，可以有效控制SLE 患者病情活動(dòng)，對(duì)臨床治療具有重要指導(dǎo)意義。Ramos-Casals等[31]研究顯示，抗病毒治療可提高SLE 患者存活率。Dreyfus[32]研究也表明，抗病毒治療對(duì)SLE 患者可能有益。Guthridge 等[33]給予水痘-帶狀皰疹病毒血清學(xué)陽(yáng)性的非活動(dòng)期SLE 患者注射帶狀皰疹病毒疫苗，未引起皰疹樣損害，說(shuō)明該治療是安全的。

關(guān)于是SLE 患者免疫功能下降或SLE 治療中應(yīng)用免疫抑制劑引起了病毒感染還是病毒感染誘發(fā)了SLE 目前仍無(wú)明確定論。筆者認(rèn)為可能互為因果，相互促進(jìn)，故對(duì)病毒感染的SLE 患者，必要時(shí)需行抗病毒治療，以阻斷SLE 的發(fā)生和發(fā)展。

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