苗文春，蔣志相，董曉燕，陳岳華

0 引言

血液系統(tǒng)惡性腫瘤是一類包括白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征等在內(nèi)的疾病，其發(fā)病率逐年升高，臨床有化療、放療、免疫治療、干細(xì)胞移植等治療手段，而化療仍然是治療血液惡性腫瘤的重要方法之一，可明顯提高治療的療效，延長患者的生存期，甚至在部分患者達(dá)到治愈目的。但化療后骨髓抑制是其主要限制性毒性，影響化療進(jìn)程，降低患者生活質(zhì)量。血小板減少是惡性血液病病人化療后骨髓抑制的主要表現(xiàn)之一，可導(dǎo)致皮膚粘膜、重要臟器出血，進(jìn)而影響化療的連續(xù)性，甚至威脅患者的生命，反復(fù)輸注血小板易出現(xiàn)同種異體抗血小板抗體、感染[1]、輸血反應(yīng)。注射用重組人白介素-11(Recombinant human interleukin-11 for injection，rhIL-11)在1990年首次被發(fā)現(xiàn)可以刺激骨髓巨核細(xì)胞成熟并生成血小板，還能與多種細(xì)胞因子協(xié)同促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖與分化，并刺激不同階段的巨核系祖細(xì)胞生長，成為治療腫瘤患者因化療引起血小板降低的首選藥物。由于起效快、半衰期短、安全性高，臨床用于惡性腫瘤化療后Ⅲ、Ⅳ級血小板減少的治療[2]，但在使用rhIL-11過程中出現(xiàn)多例心臟毒性事件，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) ①所有病例診斷和分型均符合張之南、沈悌主編的血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)(第3版)；②年齡18～70歲；③經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療；④經(jīng)B超、心電圖及各項血液生化等檢查，排除基礎(chǔ)心臟病史，無放療史；⑤KPS評分>70分。

1.2 病例資料 回顧性分析2008年1月至2012年1月在本院住院期間使用注射用重組人白介素-11針出現(xiàn)心臟毒性患者32例，其中男22例，女10例；年齡18～70歲，中位年齡53.3歲；臨床診斷：急性髓細(xì)胞白血病21例(采用DA、IA、MA、HAA、HD-Ara-C等方案化療)，急性淋巴細(xì)胞白血病3例(使用DVLP、hyper-CVAD等方案)，骨髓增生異常綜合征8例(使用GHA、GAA、HAA、IA等方案)。

1.3 給藥方法 血常規(guī)檢查BPC≤20×109/L或BPC≥20×109/L但有明顯的出血改變時即予rhIL-11，用法：3 mg，皮下注射，1次/d，治療期間，如血常規(guī)檢查BPC≥20×109/L且無明顯的出血改變，即終止應(yīng)用，當(dāng)BPC<10×109時，輸注單采血小板，但未使用重組人促血小板生成素等制品。

1.4 評價指標(biāo) 動態(tài)觀察rhIL-11使用后出現(xiàn)心臟毒性的平均時間及使用前后心電圖、心臟彩超(EF)、心肌酶(CK、CK-MB)、肌鈣蛋白(CTnI)、腦鈉肽(BNP)、CRP及血壓變化。

2 結(jié)果

使用rhIL-11后出現(xiàn)心臟毒性的中位時間為3.6 d，心電圖表現(xiàn)為心律失常，以房性為主，房顫14例、房早12例，室早6例，其中18例伴有ST-T改變，32例患者均出現(xiàn)不同程度的胸悶、心慌、氣促等癥狀，其中1例出現(xiàn)一過性暈厥，經(jīng)補(bǔ)液擴(kuò)容治療后好轉(zhuǎn)，其余患者在停用rhIL-11后均自行恢復(fù)。心臟超聲提示各瓣膜結(jié)構(gòu)和EF值無變化。CK、CK-MB、AST、CRP、LDH均有不同程度升高，用藥前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。CTnI均陰性，而BNP僅輕度升高，P>0.05(見表1)。rhIL-11使用前血壓(129±10/76±8)mmHg,使用后血壓為(102±11/71±7)mmHg,用藥前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 rhIL-11所致心臟毒性的評價指標(biāo)(n=32)

3 討論

惡性血液病化療最常見的毒性是骨髓抑制，以粒細(xì)胞減少和血小板減少多見，隨著G-CSF的應(yīng)用，粒細(xì)胞減少所致的并發(fā)癥得以明顯減少和改善。而血小板減少則一直困擾著臨床醫(yī)師，解決血小板減少顯得尤為重要。

楊弘等[3]曾報道自體血小板輸注和rhIL-11都有治療急性白血病化療后血小板減少的療效，且兩者同時使用效果更佳，但多數(shù)惡性血液病患者因化療間歇期短、周期長、自身條件差，不適合行自體血小板輸注。在臨床中，當(dāng)化療后血小板輕度下降時，可給予口服升血小板的藥物提升血小板，以延緩血小板下降的速度，當(dāng)患者出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ級血小板減少時，大大增加了出血風(fēng)險，需要立即輸注，血小板以迅速提升血小板數(shù)量，從而防止致死性出血性事件發(fā)生。但受制于血小板價格昂貴、壽命短、血小板抗體產(chǎn)生、血源性感染以及血小板無效輸注等因素，使血液科醫(yī)師急需一種能快速有效提升血小板的治療方法，以代替或者減少血小板的輸注。國外曾有學(xué)者利用重組人血小板生成素治療化療后血小板減少，但在治療后出現(xiàn)嚴(yán)重的靜脈血栓形成而中止使用。

rhIL-11是一種具有178個氨基酸的活性蛋白，基因位于19號染色體長臂13區(qū)(19q13.3-q13.4)，長度約7 000個堿基對，包含5個外顯子和4個內(nèi)含子，是編碼199個氨基酸的多肽鏈，前21個氨基酸為信號肽。rhIL-11主要參與造血調(diào)控，刺激骨髓造血干、祖細(xì)胞增殖。在無外界因素作用的情況下，單獨(dú)rhIL-11對CD34+DR+骨髓細(xì)胞集落形成作用極弱，但在加入其他細(xì)胞因子如IL-3后，rhIL-11可以促進(jìn)骨髓巨核系祖細(xì)胞集落形成，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞的成熟和分化，對血小板生成的不同階段都有刺激作用，從而提高外周血血小板計數(shù)。與IL-3等細(xì)胞因子協(xié)同作用可縮短早期造血祖細(xì)胞的G0期，使骨髓巨核細(xì)胞集落數(shù)目及大小增加，而血小板功能未受影響[4]。鑒于rhIL-11在升血小板方面的顯著作用，rhIL-11在1997年由美國FDA批準(zhǔn)上市，成為治療腫瘤患者化療后血小板降低的新藥。沈繼春等[5]發(fā)現(xiàn)，院內(nèi)肺部感染所致血小板減少患者在抗感染治療同時應(yīng)用rhIL-11治療，可減輕血小板下降的程度，縮短血小板減少持續(xù)時間，加速血小板數(shù)量的恢復(fù)，減少出血的風(fēng)險，促進(jìn)肺感染的痊愈。

rhIL-11由骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌，作用機(jī)制是通過直接刺激造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞的增殖，促進(jìn)造血干細(xì)胞和巨核細(xì)胞的增殖、分化、成熟，能促進(jìn)多階段的巨核細(xì)胞和血小板的生成，提高外周血小板的數(shù)量，用于化療后引起的血小板減少癥[6]。在化療后骨髓抑制期給予rhIL-11治療，對提高巨核細(xì)胞及血小板水平、減輕出血方面起重要作用[7-8]。主要不良反應(yīng)為水腫、乏力、頭暈頭痛和肌肉、關(guān)節(jié)疼痛等[9]，心臟毒性的報道較為少見。我們在使用rhIL-11治療化療引起血小板減少的過程中，32例出現(xiàn)心臟毒性事件，出現(xiàn)的中位時間為3.6 d，心臟毒性與rhIL-11使用時間無相關(guān)性。其中1例出現(xiàn)一過性暈厥，經(jīng)補(bǔ)液擴(kuò)容治療后好轉(zhuǎn)。朱愛華[10]曾報道1例使用rhIL-11后出現(xiàn)低血壓休克的病例。心電圖改變以房性心律失常為主，呈陣發(fā)性，房顫14例，房早12例，室早6例，18例伴有ST-T改變。這同韓艷霞等[11]觀察到使用rhIL-11治療血液腫瘤化療后血小板減低時出現(xiàn)以房性心律失常為主的心臟毒副反應(yīng)相一致。CTnI和BNP無統(tǒng)計學(xué)意義，CK、CK-MB、AST、CRP、LDH變化差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，但CRP及LDH因為缺乏特異性，易受應(yīng)激、炎癥、腫瘤高負(fù)荷等因素影響，而CK、CK-MB、AST變化可以反映心肌受損情況，心臟各瓣膜結(jié)構(gòu)和EF值無變化，BNP無統(tǒng)計學(xué)意義，患者無夜間陣發(fā)性呼吸困難，無端坐呼吸，提示rhIL-11使用后不會引起患者心功能不全，更不會導(dǎo)致心臟器質(zhì)性病變，所以臨床使用rhIL-11時主要以動態(tài)監(jiān)測心電圖和CK、CK-MB、AST為主。分析發(fā)現(xiàn)32例患者中有不同程度貧血史，所以不排除患者對貧血耐受性差誘發(fā)心律失常出現(xiàn)。因此在使用rhIL-11時，需行心電監(jiān)護(hù)，預(yù)防性應(yīng)用心臟保護(hù)藥(如左卡尼汀針)，有貧血者可適當(dāng)輸血治療。當(dāng)患者突發(fā)胸悶、心慌、氣促等癥狀時要及時停藥并對癥處理。

楊靈[12]使用動態(tài)心電圖對100例老年人的心律失常進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)動態(tài)心電圖不但可以提高各種心律失常檢出率，而且還可以對各類心臟病人群作出危險度分層，進(jìn)一步指導(dǎo)心律失常治療模式的有效性及評估患者的預(yù)后。動態(tài)心電圖是目前臨床上廣泛應(yīng)用的一種評價各種心臟病患者心電異常的檢查方法，由于其使用簡便，不會對患者造成任何損傷，可在24 h內(nèi)持續(xù)監(jiān)測患者心率變化，而患者的日?；顒硬皇苡绊懀钪匾氖瞧淇梢哉鎸?shí)地反映出患者24 h內(nèi)心臟電生理活動及變化，短時間內(nèi)可重復(fù)檢查，提高非持續(xù)性心律失常的檢出率，可監(jiān)測患者在活動或休息時的心電圖變化，了解短暫的異常心電變化，判斷有無心律失常的發(fā)生。而常規(guī)心電圖因為記錄時間短暫，無法完全捕捉到一過性心律失常，因此在使用rhIL-11前常規(guī)做動態(tài)心電圖檢查，早期發(fā)現(xiàn)患者的心律失常情況，并根據(jù)患者年齡、既往化療藥物使用情況、心律失常的種類、數(shù)量及嚴(yán)重程度進(jìn)行危險度分層，對rhIL-11的使用做出預(yù)先指導(dǎo)。

劉鵬輝等[13]研究rhIL-11治療化療后血小板減少癥的過程中出現(xiàn)1例心律失常事件，其毒性分級Ⅳ級，分析心臟的毒性反應(yīng)主要與rhIL-11引起的水鈉潴留有關(guān)。提示在使用rhIL-11時應(yīng)注意監(jiān)測心臟功能。其他不良反應(yīng)都較輕，可以耐受，與本文報道相似。由于rhIL-11的良好的耐受性、多效性和安全性，目前用于臨床預(yù)防和治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者化療引起的血小板減少癥。研究表明，rhIL-11能縮短血小板減少時間，加速血小板生成、減少血小板輸注，降低致死性出血事件的發(fā)生。rhIL-11由骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌，屬細(xì)胞因子家族成員，可以明顯促進(jìn)骨髓內(nèi)原始造血干細(xì)胞的增殖，促進(jìn)巨核細(xì)胞和血小板生成，從而增加外周血血小板數(shù)目，有效治療各種原因所致的血小板減少。此外，rhIL-11作為一種促血小板生長因子，與其他集落刺激因子有協(xié)同作用，可刺激多能造血干細(xì)胞、多能定向干細(xì)胞和單能定向干細(xì)胞增殖，使細(xì)胞從G0期進(jìn)入活性周期，縮短細(xì)胞周期G期，刺激造血干細(xì)胞的增殖及分化。因此rhIL-11在促進(jìn)血小板生成的同時，對其他血細(xì)胞的增殖、分化、生成無不良影響。

我們在使用rhIL-11過程中還發(fā)現(xiàn)，使用rhIL-11后患者血壓出現(xiàn)不同程度下降，與藥物使用前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，推測血壓變化在rhIL-11致心臟毒性事件中可能扮演重要角色，至于是血壓降低誘發(fā)心律失常還是心律失常引起血壓下降，目前尚不清楚，需進(jìn)一步研究。而患者本身對血壓的降低無主觀臨床感受，容易被忽視，所以臨床使用過程中最好做動態(tài)血壓監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)血壓下降趨勢時應(yīng)當(dāng)采取必要的心臟保護(hù)措施。曾有學(xué)者對藥物性心律失常的機(jī)制進(jìn)行推測如下：其一，是直接抗原-抗體反應(yīng)引起心肌的傳導(dǎo)組織和自律性細(xì)胞充血、水腫、滲出，以及心肌炎而發(fā)生心律失常，而在此期間細(xì)胞免疫和體液免疫均參與了這一過程。其二，是在藥物作用下某些化學(xué)遞質(zhì)釋放增多，如組胺、白三烯、一些肽類小分子、前列腺素等。這些遞質(zhì)通過減慢房室傳導(dǎo)速度、下調(diào)閾電位、增加自律性，引起心肌缺血，誘發(fā)心律失常。也有學(xué)者提出諸多因素共同作用引起心肌細(xì)胞代謝增加、心肌缺血缺氧、血流動力學(xué)改變、原有心臟病加重等，這些因素誘發(fā)心律失常的發(fā)生。

rhIL-11除了在化療后血小板減少患者中減輕血小板減少的程度、縮短血小板減少持續(xù)的時間、加快血小板恢復(fù)的速度，從而減少患者對血小板輸注的需求外，在非化療性血小板減少患者中也表現(xiàn)出顯著療效。國內(nèi)王愛華[14]應(yīng)用rhIL-11治療再生障礙性貧血患者時發(fā)現(xiàn)其可促進(jìn)血小板的增生，改善出血癥狀。使用rhIL-11過程中觀察到常見的不良反應(yīng)包括水腫、乏力、結(jié)膜充血，肌肉、骨關(guān)節(jié)疼痛、流感樣癥狀、肌肉酸痛和惡心嘔吐等。這些不良反應(yīng)程度都較輕微(I～Ⅱ級)，患者皆可耐受。有2例患者發(fā)生Ⅲ級不良反應(yīng)。1例在第2個療程因嚴(yán)重的肺水腫而停藥。另1例出現(xiàn)心律失常(頻發(fā)室性早博)而停藥。共有3例患者在治療中死亡，1例死于粒細(xì)胞缺乏引起的感染性休克，另2例死于血小板減少導(dǎo)致的顱內(nèi)出血。研究表明，用藥劑量的不同和不良反應(yīng)的發(fā)生率無關(guān)。國外研究發(fā)現(xiàn)，rhIL-11治療再生障礙性貧血起效一般發(fā)生在治療的第2、3個療程，隨著治療周期的延長，藥物療效會逐漸增高，建議給予患者較長期的維持治療(6個月以上)以進(jìn)一步提高療效。

應(yīng)用rhIL-11出現(xiàn)心臟毒副反應(yīng)可逆，不影響下次化療時間，患者一般可以耐受，但使用過程中應(yīng)當(dāng)給予心電監(jiān)護(hù)，定期復(fù)查心電圖，高度關(guān)注心臟相關(guān)癥狀和體征，并及時予以對癥治療。

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