魏 鵬,車(chē)海斌

0 引言

消化性潰瘍是一種多發(fā)病，在臨床上極為常見(jiàn)，發(fā)病人群不固定，發(fā)病原因多與自身胃酸分泌過(guò)多以及胃蛋白酶的消化作用有關(guān)，而最為重要的發(fā)病因素則為幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)的感染[1]。目前臨床上以根除Hp作為治療消化性潰瘍和防止?jié)儚?fù)發(fā)的重要措施。許多歐洲國(guó)家和地區(qū)常采用含質(zhì)子泵抑制劑(PPI)三聯(lián)療法作為首選方案，但隨著三聯(lián)治療方案根治術(shù)越來(lái)越頻繁使用，抗生素耐藥愈發(fā)嚴(yán)重，Hp甲硝唑和克拉霉素耐藥株增多的情況屢見(jiàn)不鮮，因此,Hp的根除率也會(huì)受到影響，呈現(xiàn)出下降的趨勢(shì)[2]。有報(bào)道指出，采用標(biāo)準(zhǔn)的PPI三聯(lián)療法，Hp根除率已經(jīng)下降到80%以下，效果不令人滿(mǎn)意[3]。面對(duì)各種質(zhì)子泵抑制劑(泮托拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑等)不同的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、不同特性以及對(duì)組織的選擇性，其藥效均不相同。雷貝拉唑作為奧美拉唑、蘭索拉唑后的新一代苯并咪唑衍生物，抑酸效果更好，解離常數(shù)更高，作用更持久，結(jié)合其潛在的抗菌效果，使得雷貝拉唑成為Hp根除失敗后補(bǔ)救治療的首選質(zhì)子泵抑制劑[4]。為探討含鉍劑及雷貝拉唑的四聯(lián)療法在標(biāo)準(zhǔn)PPI三聯(lián)根治Hp失敗后作為補(bǔ)救方案，是否更有優(yōu)勢(shì)，本文在通過(guò)對(duì)使用含鉍劑及雷貝拉唑的四聯(lián)療法及標(biāo)準(zhǔn)PPI三聯(lián)序貫療法來(lái)治療PPI三聯(lián)治療Hp根除失敗后的患者，觀察患者的Hp根除、潰瘍愈合以及癥狀緩解程度，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2011年5月至2012年5月來(lái)我院消化內(nèi)科門(mén)診就診的Hp根治失敗患者的臨床資料，所有患者在胃鏡下取胃粘膜組織做組織切片染色，或是采用13C-尿素呼氣試驗(yàn)，兩項(xiàng)檢測(cè)中若有任意一項(xiàng)為陽(yáng)性則認(rèn)定Hp初次根治失敗，從證實(shí)為Hp相關(guān)性消化性潰瘍或慢性胃炎患者中選取80例作為本次研究的對(duì)象。所有觀察對(duì)象滿(mǎn)足以下幾點(diǎn)：①患者年齡介于18～80歲之間；②所有患者排除既往有胃、十二指腸手術(shù)史；③排除孕婦及哺乳期婦女；④所有患者在近半月內(nèi)未曾服用含鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑或H2受體阻滯劑，近4周內(nèi)未曾服用阿莫西林、克拉霉素；⑤排除有長(zhǎng)期服用激素或非甾體類(lèi)抗炎藥的患者，排除對(duì)含鉍劑及雷貝拉唑的四聯(lián)療法過(guò)敏的患者；⑥排除不能耐受該藥物副作用以及長(zhǎng)期伴有精神障礙、肝腎功能不全的患者。對(duì)于所選取的患者告知嚴(yán)格按照說(shuō)明，按時(shí)、按量用藥，定期隨訪(fǎng)。其中患者主要表現(xiàn)有：惡心、嘔吐、反酸、噯氣、黑便、胸骨后灼痛等。將患者隨機(jī)分為2組，其中對(duì)照組40例，男27例，女13例，年齡最小24歲，最大79歲，平均(44.5±11.6)歲。觀察組40例，男26例，女14例，年齡最小22歲，最大77歲，平均(43.9±12.4)歲。兩組患者在性別、年齡上無(wú)顯著性差異，在其他相關(guān)疾病史(高血壓、糖尿病、冠心病疾病等)上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般情況比較(例)

1.2 方法 對(duì)所有初次根治Hp失敗的患者重新進(jìn)行Hp檢測(cè)，主要方法包括；①通過(guò)胃鏡活檢胃黏膜組織進(jìn)行組織切片染色的方法，此方法屬于侵入性；②通過(guò)13C-尿素呼氣試驗(yàn)進(jìn)行Hp感染情況的判斷，此方法屬于非侵入性。組織切片染色是通過(guò)胃鏡活檢，將粘膜組織送病理科進(jìn)行切片染色，可直接檢測(cè)出Hp。13C尿素-呼氣試驗(yàn)(13C-UBT)要求患者需禁食3 h，檢查前吞服13C尿素膠囊，15～20 min后漱口，用Hp呼氣卡對(duì)準(zhǔn)口腔，均勻、平穩(wěn)地呼氣4～6 min，待指示片顏色由藍(lán)變白時(shí)即可停止呼氣，去除封簽，將卡插入檢測(cè)儀內(nèi)，觀察并記錄結(jié)果，結(jié)果包括陰性-、陽(yáng)性+、++、+++、++++5種狀態(tài)。其原理是通過(guò)收集患者呼出的氣體，對(duì)氣體中的13C活性進(jìn)行檢測(cè)，以判斷患者胃內(nèi)Hp感染的情況變化。

以上檢查若有一項(xiàng)陽(yáng)性即可證實(shí)患者系初次Hp根治失敗，接著將兩組患者按照不同的治療方式進(jìn)行Hp二次根治，其中對(duì)照組予以序貫療法，繼續(xù)口服泮托拉唑40 mg、阿莫西林1 000 mg、克拉霉素500 mg，2次/d，療程10 d，后泮托拉唑40 mg，1次/d，延續(xù)21 d;觀察組予以雷貝拉唑20 mg+枸櫞酸鉍鉀膠囊220 mg+阿莫西林1 000 mg+克拉霉素500 mg，2次/d，療程10 d，后雷貝拉唑20 mg，1次/d，延續(xù)21 d。于全部治療結(jié)束后第31天復(fù)查內(nèi)鏡和檢測(cè)Hp觀察潰瘍愈合和Hp根除情況以及患者癥狀緩解情況及不良反應(yīng)。

1.3 隨訪(fǎng) 對(duì)本次門(mén)診就診的Hp根治失敗患者的治療過(guò)程及相關(guān)療效的變化進(jìn)行詳細(xì)記錄，同時(shí)于全部治療結(jié)束后第31天復(fù)查，并在出院后進(jìn)行定期隨訪(fǎng)，中位時(shí)間為1個(gè)月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，Hp根除率和潰瘍愈合率用χ2檢驗(yàn)，各組的Hp根除率和潰瘍愈合率均用按意愿治療(intention-to.tre at，ITT)分析和按方案(per protocol，PP)分析進(jìn)行評(píng)價(jià)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同方案Hp根除率的比較 在整體Hp根除率比較中，尤其是在消化性潰瘍及慢性胃炎患者的隨訪(fǎng)中無(wú)一例失訪(fǎng)。觀察組消化性潰瘍Hp根除率與慢性胃炎Hp根除率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.115)。兩組內(nèi)均表現(xiàn)為消化性潰瘍比慢性胃炎Hp根除效果好，其中對(duì)照組潰瘍與胃炎Hp根除率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037)，觀察組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.232)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不同方案Hp根除率的比較(例)

2.2 兩組治療后潰瘍愈合率比較 對(duì)照組失訪(fǎng)4例，觀察組失訪(fǎng)5例。PP 與ITT分析均顯示，觀察組潰瘍愈合率與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者癥狀緩解情況及不良反應(yīng)比較 兩組癥狀緩解情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.133)；兩組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為：頭暈、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、口苦等，所有患者均能耐受，經(jīng)積極治療后未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，治療期間無(wú)一例患者自行停藥，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.476)。見(jiàn)表4。

表3 兩組患者不同治療后的潰瘍愈合率比較(例)

表4 兩組患者癥狀緩解情況及不良反應(yīng)比較(例)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

3 討論

消化性潰瘍?yōu)镠p感染、胃腸黏膜保護(hù)減弱、胃酸分泌過(guò)多所致，只有針對(duì)病因，根除Hp、減少胃酸的分泌、加強(qiáng)胃腸粘膜的保護(hù)共同作用，才能徹底治愈消化性潰瘍疾病[5]。較為理想的治療方案包括以下幾個(gè)方面：a.Hp的根除率高；b.癥狀緩解快、潰瘍愈合好；c.治療效果好、不復(fù)發(fā)、療程短、價(jià)格低；d.患者耐受好、毒副作用小[6]。目前國(guó)外多采用標(biāo)準(zhǔn)的PPI三聯(lián)療法，該治療方案早期對(duì)于Hp陽(yáng)性患者的根治率極高，但隨著抗生素的濫用，越來(lái)越多的報(bào)道指出Hp的根治率已經(jīng)降到80%以下。Hp可以憑借其毒力因子的作用，再次誘發(fā)局部發(fā)生免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，損傷自身粘膜組織，形成潰瘍[7]。隨著Hp對(duì)抗生素耐藥問(wèn)題的日益嚴(yán)重，如何在Hp根除失敗后有效的補(bǔ)救治療方案顯得尤為重要，含鉍劑及雷貝拉唑的四聯(lián)療法在標(biāo)準(zhǔn)PPI三聯(lián)根治Hp失敗后作為補(bǔ)救方案，具有一定的優(yōu)勢(shì)。

本研究結(jié)果表明,在消化性潰瘍、慢性胃炎Hp根除率比較中，觀察組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中對(duì)照組潰瘍與胃炎Hp根除率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果表明,經(jīng)含鉍劑及雷貝拉唑的四聯(lián)療法治療后,消化性潰瘍與慢性胃炎患者在Hp根除率上存在明顯差異,含鉍劑及雷貝拉唑的四聯(lián)療法治療組療效穩(wěn)定、可靠，而采用序貫療法的對(duì)照組患者，其消化性潰瘍較慢性胃炎Hp根除率高，也從側(cè)面反映出對(duì)于根治Hp失敗的慢性胃炎患者來(lái)說(shuō)，采用含鉍劑及雷貝拉唑的四聯(lián)療法療效更優(yōu)[8]。但兩組中消化性潰瘍的根除率均高于慢性胃炎，可能是潰瘍患者胃腸粘膜損傷更為嚴(yán)重，上皮組織及周?chē)艿耐ㄍ感远枷鄳?yīng)地提高，進(jìn)而促進(jìn)了抗生素的滲透效果。而在潰瘍愈合率比較中，PP分析顯示，觀察組與對(duì)照組患者的潰瘍愈合率分別為94.29% 和75.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；ITT分析顯示，觀察組與對(duì)照組患者的潰瘍愈合率分別為87.50%和70.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩種分析方法均顯示觀察組的潰瘍愈合率高于對(duì)照組。結(jié)果表明，采用含鉍劑及雷貝拉唑的四聯(lián)療法較傳統(tǒng)的三聯(lián)療法對(duì)于患者潰瘍的愈合情況更優(yōu)，適用于潰瘍愈合較慢的患者[9]。在癥狀緩解的比較中，觀察組與對(duì)照組療效(顯效、有效、無(wú)效)分別為16例、22例、2例和10例、25例、5例，有效率分別為95.00和87.50%，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率都是10.00%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果表明，采用含鉍劑及雷貝拉唑的四聯(lián)療法較傳統(tǒng)的三聯(lián)療法對(duì)于患者癥狀的緩解效果更好，但并不明顯，原因之一可能為雷貝拉唑短時(shí)間內(nèi)就能提高胃內(nèi)pH值，起效迅速，不僅能夠維持酸敏感性抗生素的作用，同時(shí)對(duì)于酸性環(huán)境下，殺菌效果不穩(wěn)定的抗生素也具有增強(qiáng)作用[10]。張錫迎等[11]指出，雷貝拉唑很少出現(xiàn)個(gè)體差異性變化，抗菌作用穩(wěn)定，使用常規(guī)劑量即可達(dá)到理想的效果，對(duì)于癥狀長(zhǎng)期、反復(fù)發(fā)作的患者來(lái)說(shuō)，可以考慮嘗試四聯(lián)療法。四聯(lián)方案較三聯(lián)療法Hp的根除率提高，主要是加入了含鉍劑，質(zhì)子泵抑制劑也換為雷貝拉唑，常見(jiàn)的含鉍劑主要成分為枸櫞酸鉍鉀，該成分對(duì)于Hp有一定的抑制作用，與抗生素聯(lián)合使用時(shí)具有協(xié)同作用[12]。何榕報(bào)道指出[13]：枸櫞酸鉍鉀作為胃粘膜保護(hù)劑，可以促進(jìn)碳酸氫鹽分泌及表皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，通過(guò)與潰瘍面的蛋白質(zhì)相螯合，覆蓋潰瘍面，避免潰瘍部位的進(jìn)一步損傷，并促進(jìn)潰瘍面的愈合，在胃黏膜損傷以及炎癥的修復(fù)的過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。而標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法中缺少鉍劑，因此，也不具有協(xié)同抗生素，減少耐藥菌產(chǎn)生的作用，不能達(dá)到快速的促進(jìn)潰瘍愈合[14]。雷貝拉唑具有解離常數(shù)高，起效快，作用時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)，能夠與壁細(xì)胞分泌小管和囊泡內(nèi)H+-K+-ATP酶結(jié)合,從而有效地阻止壁細(xì)胞內(nèi)的H+進(jìn)入到胃腔中,減少胃酸分泌，促進(jìn)潰瘍愈合[15]。何永紅等[16]報(bào)道指出，使用雷貝拉唑，尤其是夜間，抑酸效果更明顯。

綜上所述,使用含鉍劑及雷貝拉唑的四聯(lián)療法在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法初次根除Hp失敗的治療中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，起效快、療效好、穩(wěn)定、可靠，患者依從性好[17]。而這些特點(diǎn)在根除Hp的過(guò)程中起著重要的作用，根除率及癥狀緩解率均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案，而在不良反應(yīng)上無(wú)明顯差異。是在Hp根除失敗后補(bǔ)救治療的重要治療方法,值得臨床進(jìn)一步研究和推廣。

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