段班燕，何圓圓，黨書毅，周 明，謝 建，李 軍，許海軍，王俊峰*

0 引言

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)能在受體水平完全阻斷血管緊張素的作用，降低末梢血管阻力，還能抑制腎上腺分泌醛固酮，改善舒張功能，防止心室重構(gòu)，對(duì)心腔結(jié)構(gòu)和心功能具有保護(hù)作用[1-2]。目前已作為多種心血管疾病的一線用藥。但是其對(duì)急性心肌梗死(AMI)患者的療效報(bào)道并不多。ARB類藥物與ACEI類藥物在心梗治療中遠(yuǎn)期效果孰優(yōu)孰劣未見報(bào)道。為此，我們對(duì)ARB的代表藥物厄貝沙坦及ACEI代表藥物依那普利進(jìn)行了對(duì)比研究，觀察患者臨床療效、心室重構(gòu)指標(biāo)及不良心血管事件，探討兩者的臨床療法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年9月至2013年3月在我院住院的典型急性心肌梗死患者99例，急性心肌梗死診斷根據(jù)2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南的標(biāo)準(zhǔn)[3]：持續(xù)典型胸痛30 min以上；典型心電圖動(dòng)態(tài)變化；心肌壞死標(biāo)記物(肌鈣蛋白)動(dòng)態(tài)變化。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前2個(gè)月曾服用調(diào)脂藥；癥狀超過12 h入院；合并感染性疾病，如上呼吸道感染、肺部、肝膽道感染等；使用抗炎藥物，如非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥、類固醇和鴉片類等。兩組患者年齡、性別、梗死面積及溶栓等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。將患者隨機(jī)分為厄貝沙坦組及依那普利組，厄貝沙坦組48例，男34例，女14例，年齡52～83歲，平均(66.2±18.4)歲；依那普利組51例，男36例，女15例，年齡54～80歲，平均(64.5±16.9)歲。兩組均接受治療2個(gè)月，并觀察評(píng)估治療后6個(gè)月的不良心血管事件(包括再次入院、不穩(wěn)定心絞痛、心衰、惡性心律失常、再次梗死、死亡等)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均接受規(guī)范化藥物治療，包括：阿托伐他汀、阿司匹林、氯比格雷、曲美他嗪等，不用任何β受體阻滯劑。在此基礎(chǔ)上根據(jù)藥物不同分為2組：厄貝沙坦組和依那普利組。厄貝沙坦組：在基礎(chǔ)規(guī)范化治療上加用厄貝沙坦片(賽諾菲安萬特制藥有限公司)0.15 g，1次/d，以后逐漸遞增0.75 g，持續(xù)2個(gè)月。依那普利組：在基礎(chǔ)規(guī)范化治療上加用依那普利片(上海新亞藥業(yè))10 mg，1次/d，持續(xù)2個(gè)月。觀察患者的一般情況，若患者不能耐受，出現(xiàn)心衰或血壓降低，可考慮減量或停藥，繼續(xù)常規(guī)藥物治療。

1.2.2 常規(guī)指標(biāo)的采集及檢測(cè) 心率、血壓的采集：治療后次日(急性期)及2個(gè)月(慢性期)，采集患者心率、血壓。采集前所有患者先休息10 min。每一指標(biāo)記錄2次，取其中間值。血液標(biāo)本采集及常規(guī)指標(biāo)檢測(cè)：治療后次日(急性期)及2個(gè)月(慢性期)，分別抽取患者清晨空腹肘靜脈血5 mL，離心10 min分離血清。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腦鈉肽(BNP)。心臟超聲圖檢測(cè)：治療后次日(急性期)及2個(gè)月(慢性期)，所有患者接受超聲心動(dòng)圖檢測(cè)左室舒張末期容積指數(shù)(EDVI)、左室收縮末期容積指數(shù)(ESVI)、左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等指標(biāo)。

1.3 心功能的評(píng)定 所有患者在入院時(shí)(急性期)及2個(gè)月(慢性期)后均評(píng)定患者的心功能，心功能的評(píng)定根據(jù)美國(guó)紐約心功能分級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 血清基質(zhì)金屬蛋白酶測(cè)定 收集治療后次日(急性期)及2個(gè)月(慢性期)患者空腹靜脈血2 mL，離心分離血清。采用雙抗體夾心ELISA法測(cè)定MMP-2和MMP-9水平，試劑盒購(gòu)于武漢優(yōu)爾生科技股份有限公司，嚴(yán)格按說明書進(jìn)行操作。

1.5 隨訪 所有患者入院后接受相應(yīng)治療。在出院后進(jìn)行跟蹤隨訪，隨訪時(shí)間6個(gè)月。主要心血管事件為心源性猝死、再發(fā)心肌梗死、腦血管意外、嚴(yán)重心力衰竭等。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者急慢性期常規(guī)診療指標(biāo)比較 見表1。由表1可見，無論是在急性期還是慢性期，兩組心率、血壓、超聲指標(biāo)、血脂全套、hs-CRP、BNP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組急慢性期常規(guī)診療指標(biāo)比較

2.2 兩組患者心功能比較 見表2。由表2可見，兩組心功能比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明厄貝沙坦和依那普利對(duì)急性心肌梗死患者的心功能影響相似。

2.3 兩組患者基質(zhì)金屬蛋白酶比較 見表3。由表3可見，在急性期，兩組血清MMP-2和MMP-9水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但是在慢性期，厄貝沙坦組患者血清MMP-2和MMP-9水平較依那普利組明顯下降(P<0.05)，說明厄貝沙坦可以更好地改善心梗患者慢性期的心室重構(gòu)。

表2 兩組急慢性期心功能比較

表3 兩組急慢性期血清MMP-2,9比較

注：與依那普利組比較，*P<0.05

2.4 心血管事件及不良反應(yīng) 所有患者均接受了回訪，并評(píng)估了半年內(nèi)的不良心血管事件。厄貝沙坦組共有7例不良心血管事件，依那普利組共有10例，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在此期間，厄貝沙坦組未出現(xiàn)干咳，而依拉普利組有15例出現(xiàn)干咳，其中8例長(zhǎng)期干咳，可耐受，未停用藥物，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。隨訪期滿后已建議患者更換ARB藥物。

3 討論

急性心肌梗死發(fā)生時(shí)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過度激活。長(zhǎng)期過度的RAAS系統(tǒng)激活對(duì)心臟是有害的。RAAS的激活可使血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)活化，繼而使血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)在肝臟中轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)，后者與相應(yīng)受體(AT1)結(jié)合后引起血管收縮、醛固酮分泌與交感神經(jīng)興奮增加，促進(jìn)了心臟的重構(gòu)[4-5]。因此，臨床上強(qiáng)調(diào)在心梗早期要盡早使用ACEI以對(duì)抗心室重構(gòu)，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后[6]。

依那普利是ACEI類的代表性藥物，可以通過抑制循環(huán)及局部組織中ACE的活性，減少AngⅠ向AngⅡ轉(zhuǎn)化，繼而發(fā)揮拮抗RAAS系統(tǒng)激活的作用[7]。厄貝沙坦作為ARB類的代表藥物，能夠直接阻斷AngⅡ與其受體相結(jié)合，從而發(fā)揮拮抗RAAS的活化作用[8-9]。ARB類藥物除了對(duì)ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ有拮抗作用，還能拮抗非ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ，因此，從理論上講具備更好的逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的效應(yīng)[1-2]。但目前臨床上救治急性心肌梗死的藥物中ACEI屬ⅠA級(jí)推薦，而ARB的推薦等級(jí)為ⅠB級(jí)，其使用前提為患者對(duì)ACEI不能耐受，且有關(guān)ARB在急性心肌梗死中的應(yīng)用文獻(xiàn)較少[3]。因此，闡明ACEI與ARB在急性心肌梗死中的療效差異對(duì)臨床實(shí)踐有重要意義。

本研究為小樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，從患者一般情況、生化指標(biāo)、超聲、炎癥及心室重構(gòu)等多個(gè)指標(biāo)進(jìn)行了對(duì)比分析，并研究了兩種藥物對(duì)心功能的影響。研究結(jié)果顯示，無論在急性期還是慢性期，兩種藥物在改善患者一般常規(guī)指標(biāo)及心功能方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩者對(duì)患者的近期預(yù)后無差別。而6個(gè)月隨訪提示，兩種藥物在患者中期預(yù)后的改善上亦無差異。本研究中，心梗發(fā)生后2個(gè)月，厄貝沙坦能夠更明顯地降低MMP-2與MMP-9血清水平。金屬基質(zhì)蛋白酶是一組與鋅結(jié)合能分解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白酶家族，參與了人體許多病例生理過程[10]。心梗后細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生改變，心肌重構(gòu)啟動(dòng)，廣泛心肌組織纖維化，各型膠原比例失調(diào)，最終引起心臟功能下降[11]。金屬基質(zhì)蛋白酶不僅調(diào)節(jié)基質(zhì)的降解，也調(diào)控其合成，并調(diào)節(jié)下游的一系列生物活性因子[10]。因此，抑制金屬基質(zhì)蛋白酶的活化對(duì)防止心室重構(gòu)有重要意義[12]。相比依那普利，厄貝沙坦在降低MMP循環(huán)水平上具有更明顯的作用。

綜上所述，盡管厄貝沙坦與依那普利在心?；颊吲R床改善及中期預(yù)后上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但前者可能有更強(qiáng)的逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的功能。ARB類藥物在急性心肌梗死的救治上優(yōu)于ACEI類藥物，其在心肌梗死的藥物治療上可能有更大的應(yīng)用空間。

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