郭鵬介評

（西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061）

美國紐約紀念斯隆凱特林癌癥中心的一項研究，首次證實可以在實驗室培育出源自人前列腺癌組織的類器官（organoids），為研究人員提供令人興奮的測試癌癥藥物和個體化癌癥療法的新工具。研究成果發(fā)表在《細胞》（GAO D，VELA I，SBONER A，et al.Organoid cultures derived from patients with advanced prostate cancer.Cell，2014，159（1）：176－187）雜志上。

發(fā)現(xiàn)藥物敏感性的分子標記物對于癌癥的精確治療非常重要。正如吉非替尼（gefitinib）在非小細胞肺癌中的作用所顯示，許多藥物只對于小部分患者有非常明顯的效果，如果不進行鑒定，它們在其他患者中會導致陰性臨床試驗結果。針對一批腫瘤細胞系進行大規(guī)模篩選，結合其基因組特征和對大量藥物的敏感性，能夠確定藥物在特定遺傳背景下的活性。之前的研究表明遺傳改變和細胞種系是藥物敏感性的決定因素；因此，研究特定種系時需要大量細胞系。

前列腺癌在體外很難增殖，目前僅有7個前列腺癌細胞系。最近基因組學技術的進展，發(fā)現(xiàn)前列腺癌中的一系列基因改變，其中一些改變如SPOP 突變、FOXA1突變、CDH1缺失等在目前的細胞系中并未發(fā)生。更重要的是，在去勢抵抗前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）中，由于治療產生的強大選擇壓力導致組織異質性顯著增加，急需大的CRPC細胞系儲備庫來代表不同的抗性機制。

類器官是一種由聚集在一起的細胞構成的三維結構，其空間組織結構與器官類似。研究人員利用來自轉移性前列腺癌患者的活組織樣本，成功培育出6個前列腺癌類器官，并持續(xù)增殖時間大于6個月。第7個類器官來自1 例CRPC 患者的循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTC）。該患者CTC 含量很高（＞100細胞／8 mL 血液）。目前該研究組建立類器官系的成功率為15%～20%。

這些前列腺癌類器官的組織結構與它們起源的轉移灶樣本高度相似。測序轉移灶樣本和匹配的類器官顯示，每個類器官與它們起源的患者癌癥基因完全一致。

患者來源的類器官系表現(xiàn)很多侵襲性前列腺癌的基因拷貝數(shù)改變特征，如染色體7 和8q 擴增及5q、6q、8p、13q、18q缺失等，并且有些改變在目前細胞系中未發(fā)現(xiàn)，如MSK－PCa1和MSK－PCa3兩個類細胞系表現(xiàn)的TMRRSS2－ERG 間隙缺失等。類器官系的基因突變譜也與前列腺癌的突變相似。研究者通過外顯子測序，發(fā)現(xiàn)每個類器官系中有平均45.4個點突變，并且突變的基因與轉移性CRPC 類似。

人類前列腺癌類器官系在體內和體外能原位重建原位癌組織結構。這7個類器官系以及由它們得到的腫瘤移植物，表現(xiàn)與其來源患者樣本相似的組織結構。例如，MSK－PCa1來源的原發(fā)腫瘤，表現(xiàn)為導管內生長模式，但骨活檢樣本中只有少量腫瘤細胞染色為泛細胞角蛋白（pan－cytokeratin）陽性和AR 陰性。值得注意的是，從這些骨髓轉移物中得到的類器官系，能重構原發(fā)癌的導管內生長模式。免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)，類器官系也是泛細胞角蛋白陽性和AR 陰性。移植到裸鼠體內后，腫瘤重現(xiàn)患者樣本的組織學和免疫組織化學特征。有趣的是，來源于循環(huán)腫瘤細胞的MSK－PCa5也能產生類似于原發(fā)癌的類器官和移植物。

點評：從患者來源的類器官系，不僅豐富了前列腺癌細胞系／類器官系的遺傳分子多樣性，并且能更好地代表去勢抵抗型等高級別前列腺癌，能在體內／體外重建原位癌的組織結構特征。由于其優(yōu)于現(xiàn)有前列腺癌細胞系的特點，可能在未來前列腺癌藥物篩選中發(fā)揮重要作用。