曾 嶸，陸奇志（廣西江濱醫(yī)院藥劑科，南寧 530021）

手術(shù)部位感染是神經(jīng)外科術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥之一，尤其是顱內(nèi)感染，與圍術(shù)期死亡率直接相關(guān)，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后；同時(shí)其增加醫(yī)療費(fèi)用，延長(zhǎng)住院時(shí)間，給患者和社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)將臨床藥師參與1例顱腦手術(shù)后顱內(nèi)感染病例的抗感染藥學(xué)服務(wù)過(guò)程報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，男性，65歲，因“頭暈，頭痛1月余”于2012年1月22日入院。頭顱CT示左側(cè)顳葉深部腦出血，破入腦室。既往有高血壓病十余年，目前服硝苯地平控釋片30mg，每天1次，平素血壓控制尚可，近1周來(lái)未服用降血壓藥物。有右腎癌術(shù)后右恥骨轉(zhuǎn)移放療后病史。入院診斷：（1）腦出血（左側(cè)顳葉并破入腦室）；（2）高血壓病3級(jí)（極高危組）；（3）右腎癌術(shù)后右恥骨轉(zhuǎn)移放療后。

于入院當(dāng)日23：45送手術(shù)室，在局部麻醉下行左側(cè)側(cè)腦室外引流術(shù)。術(shù)前30min使用頭孢呋辛注射劑1.5g預(yù)防感染，手術(shù)時(shí)間為1.5h，術(shù)程順利。術(shù)后繼續(xù)使用頭孢呋辛（1.5g、bid、ivgtt）。術(shù)后曾出現(xiàn)一過(guò)性發(fā)熱及血白細(xì)胞升高，后逐漸下降至正常。術(shù)后第7天（1月29日）患者一般情況好，神清，可正常交流，無(wú)發(fā)熱，血常規(guī)正常，腦脊液外觀清澈，葡萄糖、氯化物及白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，于當(dāng)日停用頭孢呋辛。術(shù)后第15天（2月6日），頭部引流管插管處有淡黃色液體流出，醫(yī)師考慮為腦脊液漏，予復(fù)查頭顱CT示：血腫較前吸收，當(dāng)日予以拔除左側(cè)側(cè)腦室外引流管。當(dāng)日15時(shí)左右，患者出現(xiàn)精神障礙，胡言亂語(yǔ)，體溫（T）38.8Ⅻ，當(dāng)即予腰椎穿刺行腦脊液生化常規(guī)檢查，腦脊液常規(guī)：外觀淺黃色混濁有沉淀，Pandy試驗(yàn)（+），白細(xì)胞數(shù) 10700×106L－1，生化：葡萄糖 1.33mmol/L，氯化物106.9mmol/L，蛋白定量2410mg/L。血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）12.8×109L－1，中性粒細(xì)胞百分比（N%）90.4%。醫(yī)師考慮患者發(fā)生顱內(nèi)感染，且感染重、病情進(jìn)展快，當(dāng)即請(qǐng)求臨床藥師會(huì)診，制訂抗感染治療方案，并進(jìn)行相關(guān)用藥指導(dǎo)。

2 藥學(xué)服務(wù)結(jié)果與分析

2.1 藥學(xué)服務(wù)結(jié)果

2月6日：于18時(shí)臨床藥師應(yīng)邀會(huì)診。查體：患者精神障礙，譫妄，畏寒，高熱，體溫39Ⅻ，心肺腹（－），腦膜刺激征陰性。原頭部引流管置管處已縫合，無(wú)明顯腦脊液漏出。血常規(guī)示W(wǎng)BC及N%較前明顯升高，腦脊液外觀混濁，生化常規(guī)示葡萄糖、氯化物低，白細(xì)胞數(shù)明顯升高。根據(jù)患者病史、癥狀體征及實(shí)驗(yàn)室檢查，顱內(nèi)感染診斷成立。會(huì)診建議：1）貴科評(píng)估患者病情，若條件許可，可更換部位置管行腦脊液外引流；2）予萬(wàn)古霉素10mg、q12h鞘內(nèi)注射；3）使用萬(wàn)古霉素前30 min，可先予給予1mg地塞米松鞘內(nèi)注射，以減輕局部不良反應(yīng)；4）使用抗菌藥物前先行留取腦脊液、血液行病原學(xué)檢查；5）監(jiān)測(cè)患者聽(tīng)力、肝腎功能、血常規(guī)、腦脊液生化常規(guī)等，及時(shí)評(píng)估抗感染方案療效及不良反應(yīng)。神經(jīng)外科全體醫(yī)師經(jīng)過(guò)討論后，采納臨床藥師提出的會(huì)診建議，并予患者急行腰大池外引流術(shù)，術(shù)畢再次留取腦脊液行生化常規(guī)及病原學(xué)檢查。腦脊液常規(guī)：Pandy試驗(yàn)（+），白細(xì)胞數(shù)20000×106L－1。生化：葡萄糖1.8mmol/L，氯化物 109mmol/L，蛋白定量2679mg/L。地塞米松、萬(wàn)古霉素均從腰大池外引流管注入，每次萬(wàn)古霉素給藥后夾閉引流管3h。腦脊液病原學(xué)涂片及培養(yǎng)均為（－）。

2月9日：使用萬(wàn)古霉素48h后進(jìn)行療效評(píng)估?；颊呱袂澹瑢?duì)答切題，有低熱，可自行下降至正常。腦脊液常規(guī)：外觀淺黃色，清晰，Pandy試驗(yàn)（+），白細(xì)胞數(shù)152×106L－1。生化：葡萄糖3.14mmol/L，氯化物109.8mmol/L，蛋白定量2845mg/L。2月8日復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC14.9×109L－1，N%88.3%。

2月12日：患者精神好，思維清晰，體溫正常。腦脊液常規(guī)：外觀無(wú)色透明，Pandy試驗(yàn)（+），白細(xì)胞數(shù)32×106L－1。生化：葡萄糖2.82mmol/L，氯化物107.9mmol/L，蛋白定量2118 mg/L，復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 6.4×109L－1，N%75.2%。

2月17日：患者體溫正常。2月15－17日連續(xù)3d復(fù)查腦脊液示：外觀清，白細(xì)胞數(shù)正常，葡萄糖、氯化物正常。復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞數(shù)及中性粒細(xì)胞比率正常，當(dāng)日予以拔除腰大池引流管。藥師建議：停用萬(wàn)古霉素鞘內(nèi)注射，更換為頭孢曲松注射劑2.0g、qd、ivgtt。

2月27日：患者一般情況好，體溫正常，血常規(guī)正常，頭孢曲松已使用10d，藥師建議可停用抗菌藥物，顱內(nèi)感染治療療程結(jié)束。

2.2 藥學(xué)服務(wù)分析

2.2.1 病情評(píng)估：患者有顱腦手術(shù)史，短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)精神障礙、體溫血象升高、腦脊液白細(xì)胞數(shù)明顯升高。據(jù)以上幾點(diǎn)評(píng)估：顱內(nèi)感染診斷明確，且患者病情進(jìn)展快、感染嚴(yán)重。顱內(nèi)感染病死率和致殘率相對(duì)較高，一旦作出臨床診斷，應(yīng)在腦脊液及采血標(biāo)本送培養(yǎng)后應(yīng)立即開(kāi)始抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療[1]；再根據(jù)革蘭染色涂片及病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果，結(jié)合藥敏及臨床療效為病原菌目標(biāo)治療藥物選擇提供依據(jù)。

2.2.2 病原菌的判斷：患者為側(cè)腦室外引流術(shù)后發(fā)生腦脊液漏而導(dǎo)致的顱內(nèi)感染，致病菌可能為皮膚正常菌群逆行而造成顱內(nèi)感染，因此致病菌以革蘭陽(yáng)性球菌多見(jiàn)。根據(jù)細(xì)菌流行病學(xué)分析，神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染主要致病菌中革蘭陽(yáng)性菌以葡萄球菌屬為主[2]，金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌對(duì)甲氧西林耐藥率分別高達(dá)68.0%和93.3%[3]，對(duì)常用抗菌藥物均高度耐藥，但對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺仍保持高度敏感性[4]。

2.2.3 抗感染方案的制訂：根據(jù)原衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，對(duì)于甲氧西林耐藥的葡萄球菌所致的細(xì)菌性腦膜炎或腦膿腫首選治療藥物為萬(wàn)古霉素。萬(wàn)古霉素不易透過(guò)無(wú)炎癥的腦膜，腦膜有炎癥時(shí)，萬(wàn)古霉素可部分透過(guò)血腦屏障，約為同期血藥濃度的7%～20%，所以給藥劑量要充足。萬(wàn)古霉素常見(jiàn)且嚴(yán)重的不良反應(yīng)為耳、腎毒性。該患者為孤立腎患者，若一旦發(fā)生腎損害容易造成腎衰竭，后果嚴(yán)重；且治療顱內(nèi)感染時(shí)萬(wàn)古霉素用量需用至說(shuō)明書(shū)規(guī)定的最大劑量，這使得腎損害的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步提高。而若能采用鞘內(nèi)注射萬(wàn)古霉素可直接避開(kāi)血腦屏障，在減少給藥劑量的同時(shí)，既能使抗菌藥物達(dá)到較高的局部濃度，又可減少全身大劑量使用抗菌藥物所帶來(lái)的不良反應(yīng)，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，不失為一種較好的選擇。但是，反復(fù)鞘內(nèi)注射操作不僅患者痛苦不易接受，而且無(wú)菌操作稍有不嚴(yán)，易造成逆行感染，加重病情。若能夠留置腰大池引流管，以上問(wèn)題即可較好地解決。因此最終治療方案定為：腰大池持續(xù)外引流+鞘內(nèi)注射萬(wàn)古霉素。該方案有以下優(yōu)點(diǎn)[5]：①提高了蛛網(wǎng)膜下腔的藥液濃度，直接發(fā)揮其殺菌作用，而不受血腦屏障的影響；②腰大池持續(xù)外引流能不斷置換蛛網(wǎng)膜下腔及腦室內(nèi)的炎性腦脊液，減輕細(xì)菌毒素和有害物質(zhì)對(duì)神經(jīng)組織的損害；③防止和減輕腦脊髓蛛網(wǎng)膜的粘連，縮短治療時(shí)間；④可動(dòng)態(tài)觀察腦脊液的外觀，隨時(shí)留取標(biāo)本。

2.2.4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)及用藥教育：鞘內(nèi)注射萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)多為神經(jīng)根刺激癥狀，如單側(cè)或者雙側(cè)下肢麻木、疼痛、昏迷，患者表現(xiàn)為煩躁、呼吸快，偶爾誘發(fā)癲癇。地塞米松具有抗炎、免疫抑制、穩(wěn)定溶酶體膜及降低內(nèi)皮細(xì)胞通透性的作用。鞘內(nèi)應(yīng)用可防止內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接的破壞、減少局部血管損傷和炎癥反應(yīng)。此外，文獻(xiàn)報(bào)道[6-8]鞘內(nèi)應(yīng)用地塞米松還可使局部形成高濃度，抑制局部B細(xì)胞分化，減少抗體生成及免疫復(fù)合物形成。故在行萬(wàn)古霉素鞘內(nèi)注射時(shí)合并行地塞米松鞘內(nèi)注射，除可降低萬(wàn)古霉素的局部刺激外，還可加強(qiáng)抗炎、抗毒作用，而且可以預(yù)防和減少因粘連物形成所致的感染后交通性腦積水，同時(shí)能迅速有效地控制高熱及改善中毒癥狀。萬(wàn)古霉素加地塞米松鞘內(nèi)注射發(fā)生神經(jīng)根刺激癥狀、腦積水、腦萎縮等不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生率與對(duì)照組比較無(wú)明顯增高，也明顯低于其他方法鞘內(nèi)注射抗生素所引起的不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生率。但值得注意的是，萬(wàn)古霉素鹽酸鹽易溶于酸性水溶液，在堿性溶液中雖可溶解但不穩(wěn)定，而地塞米松磷酸鈉注射液的pH值為7.5～10.5，為堿性溶液，若萬(wàn)古霉素與地塞米松在同一注射器中混合給藥有可能影響萬(wàn)古霉素的穩(wěn)定性。因此臨床藥師會(huì)診時(shí)建議先行給予地塞米松后再給予萬(wàn)古霉素。

2.2.5 治療療程：患者使用萬(wàn)古霉素鞘內(nèi)注射11d，一般情況好，無(wú)發(fā)熱，血象及腦脊液細(xì)胞數(shù)正常，考慮患者顱內(nèi)感染已得到有效控制。為避免長(zhǎng)時(shí)間留取外引流管而導(dǎo)致逆行感染，予以拔除腰大池引流管，同時(shí)停用萬(wàn)古霉素鞘內(nèi)注射。對(duì)術(shù)后顱內(nèi)感染，抗菌療程應(yīng)當(dāng)較長(zhǎng)，一般14～21d[9]；同時(shí)，隨著患者病情的好轉(zhuǎn)，血腦屏障逐漸恢復(fù)，藥物透過(guò)血腦屏障的濃度會(huì)有所降低，所以即使患者病情有好轉(zhuǎn)，藥物也不能減量使用，以避免感染復(fù)發(fā)[10]。此時(shí)停用抗菌藥物，療程過(guò)短易致感染反復(fù)，而全身大劑量使用萬(wàn)古霉素對(duì)于該患者安全性較差，因此臨床藥師建議抗菌藥物方案更換為頭孢曲松注射液2.0g、qd、ivgtt。頭孢曲松為第3代頭孢菌素，對(duì)常見(jiàn)的革蘭陽(yáng)性球菌，如甲氧西林敏感的葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌都有良好效果；它能可逆性地與白蛋白結(jié)合，其結(jié)合率隨藥物濃度的增高而降低；藥物吸收后，組織穿透力強(qiáng)、體內(nèi)分布廣、腦脊液中保持較高藥物濃度時(shí)間長(zhǎng)，且不論腦膜有無(wú)炎癥都能透過(guò)血腦屏障，達(dá)到有效抑菌濃度，可作為序貫治療的選用品種。

3 討論

該患者為側(cè)腦室外引流術(shù)后發(fā)生腦脊液漏而導(dǎo)致的顱內(nèi)感染。主要有以下治療難點(diǎn)：（1）患者為老年人。老年人生理儲(chǔ)備能力減弱，臟器功能和組織結(jié)構(gòu)已經(jīng)出現(xiàn)不同程度的衰退和紊亂，對(duì)藥物的耐受性較年輕人差，易出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)。（2）患者因右腎腫瘤曾行右腎切除術(shù)，為孤立腎患者；腎臟是藥物的主要排泄途徑之一，因此對(duì)藥物的品種、劑量、給藥途徑的選擇需慎重。（3）感染部位特殊，為顱內(nèi)感染，能夠透過(guò)血腦屏障達(dá)到有效濃度的藥物較少。（4）腦脊液病原學(xué)培養(yǎng)陽(yáng)性率低，抗感染治療大多屬經(jīng)驗(yàn)性用藥。臨床藥師與臨床醫(yī)師共同商討，針對(duì)患者病情及自身情況制訂腰大池持續(xù)外引流+鞘內(nèi)注射萬(wàn)古霉素的個(gè)體化抗感染治療方案，成功治愈其顱內(nèi)感染，并且在治療過(guò)程中未出現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

術(shù)后顱內(nèi)感染合并腦脊液漏一直是神經(jīng)外科較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，一旦發(fā)生，如果處理不當(dāng)患者死亡率很高。傳統(tǒng)的治療方法為靜脈使用大量抗菌藥物、反復(fù)腰椎穿刺行腦脊液置換并鞘內(nèi)注射抗菌藥物。但是由于很多抗菌藥物不能有效通過(guò)血腦屏障，在腦脊液中達(dá)不到有效的血藥濃度，患者預(yù)后總體較差，病死率高達(dá)27.4%～39.2%[11]。而反復(fù)腰椎穿刺給患者帶來(lái)很大痛苦，但治療效果一般[12]。本病例采用腰大池持續(xù)外引流+鞘內(nèi)注射抗菌藥物的方法，既能不斷置換蛛網(wǎng)膜下腔及腦室內(nèi)的炎性腦脊液，又可使藥物直達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔，直接發(fā)揮其殺菌作用，而不受血腦屏障的影響，操作方便、療效顯著。對(duì)于萬(wàn)古霉素的鞘內(nèi)注射一直存在著爭(zhēng)議，但隨著國(guó)內(nèi)外研究的深入，萬(wàn)古霉素鞘內(nèi)注射的安全性及有效性得到共識(shí)。時(shí)忠華等[13]利用萬(wàn)古霉素鞘內(nèi)注射聯(lián)合第3代頭孢菌素治療顱內(nèi)感染有效率為100%；經(jīng)3～10年的隨訪，無(wú)明顯相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)。Brown EM等[14]回顧20年共計(jì)500余例采用萬(wàn)古霉素直接注入腦脊液中治療顱內(nèi)感染，均未發(fā)現(xiàn)任何毒副作用。萬(wàn)古霉素主要表現(xiàn)為過(guò)敏等輕度不良反應(yīng)，減慢給藥的速度或停藥后好轉(zhuǎn)，偶有報(bào)道為耳毒性[15]。與靜脈注射萬(wàn)古霉素相比，鞘內(nèi)注射萬(wàn)古霉素不僅減少了藥物劑量，同時(shí)提高了藥物在腦脊液中的濃度，顱內(nèi)感染的發(fā)生率下降，平均住院天數(shù)下降，住院費(fèi)用減少，減輕了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且便于操作、安全性高。

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