王帥+胡建軍+陳根元+等

摘要：將24只家兔隨機(jī)分為4組，分析小花棘豆中（Oxytropis glabra DC.）毒家兔的病理組織學(xué)指標(biāo)，結(jié)果顯示，小花棘豆中毒可導(dǎo)致家兔肝臟、脾臟、心臟、肺臟、腎臟、腦組織等發(fā)生以空泡變性為主要特征的病理學(xué)變化，對(duì)小花棘豆攝入量越多，其劑量效應(yīng)也越明顯。

關(guān)鍵詞：小花棘豆；家兔；中毒；病理組織學(xué)

中圖分類號(hào)： S854.4；S541.01文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A文章編號(hào)：1002-1302（2014）06-0175-03

收稿日期：2013-09-22

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（編號(hào)：31060024、31160497）；新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)博士資金專項(xiàng)（編號(hào)：2008JC07）；新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)塔里木畜牧科技重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題（編號(hào)：HS201207）。

作者簡(jiǎn)介：王帥（1985—），男，實(shí)驗(yàn)師，從事牧草資源開發(fā)利用研究。E-mail：wangshuaidky@126.com。

通信作者：張玲，從事牧草資源開發(fā)利用研究。E-mail：1044763025@qq.com。小花棘豆（Oxytropis glabra DC.）為豆科棘豆屬植物，別稱醉馬草、馬絆腸、絆腸草、苦馬豆等，廣泛分布于新疆維吾爾自治區(qū)和田市、阿克蘇市等地區(qū)，具有根系發(fā)達(dá)、繁殖系數(shù)高、耐旱、耐貧瘠、返青早、多種籽、生命力強(qiáng)等特性[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，阿克蘇地區(qū)271.97萬hm2天然草場(chǎng)中約有40萬hm2草場(chǎng)廣泛叢生小花棘豆，其中危害嚴(yán)重的草場(chǎng)蓋度可達(dá)90%～95%。在牧草缺乏的季節(jié)，若家畜大量采食小花棘豆會(huì)引起中毒甚至死亡，對(duì)畜牧業(yè)生產(chǎn)造成嚴(yán)重危害[2]。研究表明，小花棘豆中毒可導(dǎo)致動(dòng)物肝、腎、脾、心、腦等器官細(xì)胞空泡變性，以小腦浦肯野細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞、腎臟近曲小管上皮細(xì)胞、腎上腺髓質(zhì)部上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞變性最明顯，從而使動(dòng)物表現(xiàn)出以神經(jīng)機(jī)能障礙為特點(diǎn)的中毒癥狀[3-5]。目前，關(guān)于小花棘豆對(duì)家兔的毒性研究較少。本試驗(yàn)分析小花棘豆中毒家兔的病理組織學(xué)指標(biāo)，旨在為小花棘豆毒理學(xué)研究提供基礎(chǔ)。

1材料與方法

1.1材料

小花棘豆于2012年7月采自和田市策勒縣恰哈鄉(xiāng)，由塔里木大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院草業(yè)科學(xué)學(xué)科組鑒定。取植株的地上部分，陰干保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2儀器

蘇木精、伊紅、鹽酸、乙醇、二甲苯、石蠟、阿拉伯樹膠等均為國產(chǎn)分析純。轉(zhuǎn)輪切片機(jī)（德國Leiea 公司）、Motic DMBA300-B 數(shù)碼互動(dòng)光學(xué)顯微鏡、智能型生物組織包埋機(jī)（浙江省金華市益迪醫(yī)療設(shè)備廠）。

1.3家兔小花棘豆中毒模型

家兔24只，雌雄各半，4～5月齡，體重（2.0±0.1） kg/只，購自塔里木大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院實(shí)驗(yàn)站。家兔內(nèi)服3 mg/kg左旋咪唑驅(qū)蟲，臨床觀察2周，確認(rèn)臨床健康后隨機(jī)分為對(duì)照組、試驗(yàn)Ⅰ組、試驗(yàn)Ⅱ組、試驗(yàn)Ⅲ組，每組6只，分籠飼養(yǎng)。對(duì)照組飼喂青干草、少量精料，試驗(yàn)Ⅰ組、試驗(yàn)Ⅱ組、試驗(yàn)Ⅲ組分別按照5、10、20 g/（kg·d）的劑量飼喂小花棘豆，待家兔采食完畢后，再添加青干草、精料，家兔自由飲水。每天觀察各試驗(yàn)組家兔的飲食情況、運(yùn)動(dòng)行為、精神狀態(tài)等情況，至小花棘豆中毒典型癥狀出現(xiàn)模型復(fù)制結(jié)束。

1.4臨床癥狀及病理學(xué)觀察

待試驗(yàn)家兔出現(xiàn)小花棘豆中毒典型癥狀后捕殺，采集心臟、肝臟、肺臟、脾臟、腎臟、腦，置于100 mL/L中性福爾馬林溶液中固定，常規(guī)石蠟包埋，間隔連續(xù)切片，HE染色，用 Motic DMBA300-B 數(shù)碼互動(dòng)顯微系統(tǒng)進(jìn)行觀察分析，并拍照記錄。

2結(jié)果與分析

2.1家兔臨床癥狀

對(duì)照組家兔整個(gè)試驗(yàn)期未見異常。攻毒后第7 天，各試驗(yàn)組家兔被毛開始失去光澤；第21天各試驗(yàn)組家兔出現(xiàn)被毛豎立、精神沉郁、反應(yīng)較遲鈍等癥狀，其中試驗(yàn)Ⅲ組最為明顯；第70天試驗(yàn)Ⅲ組家兔出現(xiàn)典型中毒癥狀，表現(xiàn)為躁動(dòng)不安、頭部及四肢出現(xiàn)神經(jīng)性震顫、后肢無力、喜臥、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性下降，其臨床癥狀與沈明華的報(bào)道[6]一致。

2.2肝臟病理組織學(xué)變化

對(duì)照組家兔肝臟未見病理性變化。試驗(yàn)組家兔肝臟有出血、炎性病灶，肝細(xì)胞出現(xiàn)腫脹破裂，細(xì)胞核發(fā)生聚集，胞質(zhì)染色不均勻，較對(duì)照組變淡，胞質(zhì)內(nèi)有大小不等的空泡，部分肝細(xì)胞出現(xiàn)脂肪變性。由圖1可知，試驗(yàn)Ⅰ組家兔肝細(xì)胞輕度腫大；試驗(yàn)Ⅱ組家兔肝細(xì)胞出現(xiàn)顆粒變性，肝竇間隙變窄；試驗(yàn)Ⅲ組家兔肝小葉之間界限不清，固有結(jié)構(gòu)消失，肝竇隙有閉塞現(xiàn)象，并發(fā)生嚴(yán)重的空泡變性、顆粒變性。由此可知，隨著小花棘豆攻毒劑量的增加，試驗(yàn)組家兔肝臟病理性變化加劇。

2.3腎臟病理組織學(xué)變化

對(duì)照組家兔腎臟未見病理性變化。試驗(yàn)組家兔腎小球、腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生腫脹，近曲小管和遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞不同程度壞死，并出現(xiàn)空泡化、胞核溶解。由圖2可知，試驗(yàn)Ⅰ組家兔腎小囊變窄，細(xì)胞核發(fā)生脫落、溶解；試驗(yàn)Ⅱ組家兔腎小球輕微充血，上皮細(xì)胞輕度增生，并發(fā)生顆粒變性；試驗(yàn)Ⅲ

組家兔腎小球體積增大，腎小管上皮細(xì)胞腫大，部分細(xì)胞破裂，髓質(zhì)部血管充血，發(fā)生間質(zhì)增生。

2.4心臟病理組織學(xué)變化

對(duì)照組家兔心臟未見病理性變化。試驗(yàn)組家兔心外膜明顯增厚，原有間質(zhì)壞死崩解，出現(xiàn)炎癥性變化。由圖3可知，試驗(yàn)Ⅰ組家兔心肌部分橫紋消失，試驗(yàn)Ⅱ組家兔心肌發(fā)生顆粒變性，試驗(yàn)Ⅲ組家兔心肌出現(xiàn)空泡，間質(zhì)內(nèi)有漿液性和纖維素性滲出液。

2.5肺臟病理組織學(xué)變化

對(duì)照組家兔肺臟未見病理性變化。試驗(yàn)組家兔肺泡壁及支氣管黏膜上皮細(xì)胞空泡變性，胞核淡染，部分肺泡壁毛細(xì)血管充血。由圖4可知，試驗(yàn)Ⅰ組家兔肺臟充血，肺泡壁間質(zhì)增生；試驗(yàn)Ⅱ組家兔肺泡毛細(xì)血管上皮細(xì)胞破裂、溶解；試驗(yàn)Ⅲ組家兔肺泡壁斷裂，肺泡增大。

2.6脾臟病理組織學(xué)變化endprint

對(duì)照組家兔脾臟未見病理性變化。試驗(yàn)組家兔脾臟出現(xiàn)數(shù)量不等的紅細(xì)胞，脾竇中有色素沉積，脾小梁發(fā)生斷裂、壞死。由圖5可知，試驗(yàn)Ⅰ組家兔脾臟動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞增生；試驗(yàn)Ⅱ組脾臟白髓、紅髓邊緣區(qū)巨噬細(xì)胞增多；試驗(yàn)Ⅲ組脾小梁出現(xiàn)含鐵血黃素及空泡變性，脾小結(jié)出現(xiàn)空泡化巨噬細(xì)胞。

2.7腦組織病理組織學(xué)變化

對(duì)照組家兔腦組織未見病理性變化。試驗(yàn)組家兔小腦病變明顯，浦肯野細(xì)胞出現(xiàn)空泡變性，神經(jīng)纖維消失，部分神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)典型大空泡。由圖6可知，試驗(yàn)Ⅰ組家兔腦血管間隙增寬；試驗(yàn)Ⅱ組家兔浦肯野細(xì)胞核溶解或消失；試驗(yàn)Ⅲ組家兔腦組織出現(xiàn)衛(wèi)星現(xiàn)象、噬神經(jīng)現(xiàn)象，浦肯野細(xì)胞大小及染色不一，胞漿內(nèi)出現(xiàn)細(xì)小顆粒，有典型空泡，大腦皮質(zhì)細(xì)胞核染色加深，但胞質(zhì)染色變淡，海馬區(qū)神經(jīng)纖維變短。

3結(jié)論與討論

研究表明，小花棘豆主要有毒成分為苦馬豆素，其中毒臨床癥狀可能與動(dòng)物瘋草中毒有一定的相似性[7]。中毒家兔均出現(xiàn)典型的苦馬豆素中毒癥狀，具體表現(xiàn)為站立困難、喜臥、行進(jìn)時(shí)四肢僵硬、后肢經(jīng)常拖地、易摔倒[8]。小花棘豆可導(dǎo)致動(dòng)物出現(xiàn)精神沉郁、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、消瘦等臨床變化，其特征性病理變化為組織細(xì)胞的胞漿空泡變性。本研究表明，家兔發(fā)生小花棘豆中毒后，肝臟、腎臟、脾臟、神經(jīng)系統(tǒng)等組織細(xì)胞均發(fā)生不同程度的空泡變性，其中小腦中浦肯野細(xì)胞、腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)都發(fā)生了空泡變性。Stegelmeier等認(rèn)為，浦肯野細(xì)胞、腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與動(dòng)物運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)、投射、感受有關(guān)[9]。王帥等研究發(fā)現(xiàn)，苦馬豆素中毒導(dǎo)致的細(xì)胞空泡變性與自由基引起的空泡變性有一定的相似性，苦馬豆素可顯著降低家兔機(jī)體抗氧化酶活性，導(dǎo)致機(jī)體自由基蓄積[10]。與肝臟、腎臟等器官相比，腦僅具有中等活性的抗氧化能力，極易受到自由基的影響。Novikoff等研究發(fā)現(xiàn)，雖然苦馬豆素代謝半衰期僅為20 h，但中毒動(dòng)物停止攝食瘋草后，其神經(jīng)系統(tǒng)紊亂仍會(huì)延長數(shù)天或數(shù)周[11]。這可能與動(dòng)物腦組織毒性物質(zhì)蓄積有關(guān)。雖然中毒家兔肝臟、腎臟等器官均發(fā)生以空泡變性為主的病理變化，但仍存在一定差異。肝臟病變可能與肝臟代謝過程中的N-糖基化有關(guān)，病變部位集中在肝小葉；腎臟近曲小管病理變化較遠(yuǎn)曲小管明顯，可能與二者在尿液形成過程中對(duì)不同離子的吸收或排除程度有關(guān)；脾臟病變以紅髓、邊緣區(qū)為主，可能與中毒動(dòng)物糖代謝紊亂有關(guān)，大量低聚糖進(jìn)入脾臟邊緣區(qū)，邊緣區(qū)是脾內(nèi)免疫細(xì)胞捕獲、識(shí)別、處理抗原以及誘發(fā)免疫應(yīng)答的主要部位，異常代謝產(chǎn)物進(jìn)入邊緣區(qū)后免疫細(xì)胞對(duì)其發(fā)生捕獲、吞噬，以巨噬細(xì)胞最顯著。

參考文獻(xiàn)：

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[9]Stegelmeier B L，Molyneux R J，Asano N，et al. The comparative pathology of the glycosidase inhibitors swainsonine，castanospermine and calystegines A3，B2 and C1 in mice[J]. Toxicol Patholt，2008，36（5）：651-659.

[10]王帥，張玲，陳根元，等. 苦馬豆素對(duì)家兔肝臟抗氧化功能的影響[J]. 塔里木大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，24（2）：1-6.

[11]Novikoff P M，Touster O，Novikoff A B，et al. Effects of swainsonine on rat liver and kidney：biochemical and morphological studies[J]. Journal of Cell Biology，1985，101（2）：339-349.endprint

對(duì)照組家兔脾臟未見病理性變化。試驗(yàn)組家兔脾臟出現(xiàn)數(shù)量不等的紅細(xì)胞，脾竇中有色素沉積，脾小梁發(fā)生斷裂、壞死。由圖5可知，試驗(yàn)Ⅰ組家兔脾臟動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞增生；試驗(yàn)Ⅱ組脾臟白髓、紅髓邊緣區(qū)巨噬細(xì)胞增多；試驗(yàn)Ⅲ組脾小梁出現(xiàn)含鐵血黃素及空泡變性，脾小結(jié)出現(xiàn)空泡化巨噬細(xì)胞。

2.7腦組織病理組織學(xué)變化

對(duì)照組家兔腦組織未見病理性變化。試驗(yàn)組家兔小腦病變明顯，浦肯野細(xì)胞出現(xiàn)空泡變性，神經(jīng)纖維消失，部分神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)典型大空泡。由圖6可知，試驗(yàn)Ⅰ組家兔腦血管間隙增寬；試驗(yàn)Ⅱ組家兔浦肯野細(xì)胞核溶解或消失；試驗(yàn)Ⅲ組家兔腦組織出現(xiàn)衛(wèi)星現(xiàn)象、噬神經(jīng)現(xiàn)象，浦肯野細(xì)胞大小及染色不一，胞漿內(nèi)出現(xiàn)細(xì)小顆粒，有典型空泡，大腦皮質(zhì)細(xì)胞核染色加深，但胞質(zhì)染色變淡，海馬區(qū)神經(jīng)纖維變短。

3結(jié)論與討論

研究表明，小花棘豆主要有毒成分為苦馬豆素，其中毒臨床癥狀可能與動(dòng)物瘋草中毒有一定的相似性[7]。中毒家兔均出現(xiàn)典型的苦馬豆素中毒癥狀，具體表現(xiàn)為站立困難、喜臥、行進(jìn)時(shí)四肢僵硬、后肢經(jīng)常拖地、易摔倒[8]。小花棘豆可導(dǎo)致動(dòng)物出現(xiàn)精神沉郁、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、消瘦等臨床變化，其特征性病理變化為組織細(xì)胞的胞漿空泡變性。本研究表明，家兔發(fā)生小花棘豆中毒后，肝臟、腎臟、脾臟、神經(jīng)系統(tǒng)等組織細(xì)胞均發(fā)生不同程度的空泡變性，其中小腦中浦肯野細(xì)胞、腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)都發(fā)生了空泡變性。Stegelmeier等認(rèn)為，浦肯野細(xì)胞、腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與動(dòng)物運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)、投射、感受有關(guān)[9]。王帥等研究發(fā)現(xiàn)，苦馬豆素中毒導(dǎo)致的細(xì)胞空泡變性與自由基引起的空泡變性有一定的相似性，苦馬豆素可顯著降低家兔機(jī)體抗氧化酶活性，導(dǎo)致機(jī)體自由基蓄積[10]。與肝臟、腎臟等器官相比，腦僅具有中等活性的抗氧化能力，極易受到自由基的影響。Novikoff等研究發(fā)現(xiàn)，雖然苦馬豆素代謝半衰期僅為20 h，但中毒動(dòng)物停止攝食瘋草后，其神經(jīng)系統(tǒng)紊亂仍會(huì)延長數(shù)天或數(shù)周[11]。這可能與動(dòng)物腦組織毒性物質(zhì)蓄積有關(guān)。雖然中毒家兔肝臟、腎臟等器官均發(fā)生以空泡變性為主的病理變化，但仍存在一定差異。肝臟病變可能與肝臟代謝過程中的N-糖基化有關(guān)，病變部位集中在肝小葉；腎臟近曲小管病理變化較遠(yuǎn)曲小管明顯，可能與二者在尿液形成過程中對(duì)不同離子的吸收或排除程度有關(guān)；脾臟病變以紅髓、邊緣區(qū)為主，可能與中毒動(dòng)物糖代謝紊亂有關(guān)，大量低聚糖進(jìn)入脾臟邊緣區(qū)，邊緣區(qū)是脾內(nèi)免疫細(xì)胞捕獲、識(shí)別、處理抗原以及誘發(fā)免疫應(yīng)答的主要部位，異常代謝產(chǎn)物進(jìn)入邊緣區(qū)后免疫細(xì)胞對(duì)其發(fā)生捕獲、吞噬，以巨噬細(xì)胞最顯著。

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[10]王帥，張玲，陳根元，等. 苦馬豆素對(duì)家兔肝臟抗氧化功能的影響[J]. 塔里木大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，24（2）：1-6.

[11]Novikoff P M，Touster O，Novikoff A B，et al. Effects of swainsonine on rat liver and kidney：biochemical and morphological studies[J]. Journal of Cell Biology，1985，101（2）：339-349.endprint

對(duì)照組家兔脾臟未見病理性變化。試驗(yàn)組家兔脾臟出現(xiàn)數(shù)量不等的紅細(xì)胞，脾竇中有色素沉積，脾小梁發(fā)生斷裂、壞死。由圖5可知，試驗(yàn)Ⅰ組家兔脾臟動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞增生；試驗(yàn)Ⅱ組脾臟白髓、紅髓邊緣區(qū)巨噬細(xì)胞增多；試驗(yàn)Ⅲ組脾小梁出現(xiàn)含鐵血黃素及空泡變性，脾小結(jié)出現(xiàn)空泡化巨噬細(xì)胞。

2.7腦組織病理組織學(xué)變化

對(duì)照組家兔腦組織未見病理性變化。試驗(yàn)組家兔小腦病變明顯，浦肯野細(xì)胞出現(xiàn)空泡變性，神經(jīng)纖維消失，部分神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)典型大空泡。由圖6可知，試驗(yàn)Ⅰ組家兔腦血管間隙增寬；試驗(yàn)Ⅱ組家兔浦肯野細(xì)胞核溶解或消失；試驗(yàn)Ⅲ組家兔腦組織出現(xiàn)衛(wèi)星現(xiàn)象、噬神經(jīng)現(xiàn)象，浦肯野細(xì)胞大小及染色不一，胞漿內(nèi)出現(xiàn)細(xì)小顆粒，有典型空泡，大腦皮質(zhì)細(xì)胞核染色加深，但胞質(zhì)染色變淡，海馬區(qū)神經(jīng)纖維變短。

3結(jié)論與討論

研究表明，小花棘豆主要有毒成分為苦馬豆素，其中毒臨床癥狀可能與動(dòng)物瘋草中毒有一定的相似性[7]。中毒家兔均出現(xiàn)典型的苦馬豆素中毒癥狀，具體表現(xiàn)為站立困難、喜臥、行進(jìn)時(shí)四肢僵硬、后肢經(jīng)常拖地、易摔倒[8]。小花棘豆可導(dǎo)致動(dòng)物出現(xiàn)精神沉郁、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、消瘦等臨床變化，其特征性病理變化為組織細(xì)胞的胞漿空泡變性。本研究表明，家兔發(fā)生小花棘豆中毒后，肝臟、腎臟、脾臟、神經(jīng)系統(tǒng)等組織細(xì)胞均發(fā)生不同程度的空泡變性，其中小腦中浦肯野細(xì)胞、腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)都發(fā)生了空泡變性。Stegelmeier等認(rèn)為，浦肯野細(xì)胞、腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與動(dòng)物運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)、投射、感受有關(guān)[9]。王帥等研究發(fā)現(xiàn)，苦馬豆素中毒導(dǎo)致的細(xì)胞空泡變性與自由基引起的空泡變性有一定的相似性，苦馬豆素可顯著降低家兔機(jī)體抗氧化酶活性，導(dǎo)致機(jī)體自由基蓄積[10]。與肝臟、腎臟等器官相比，腦僅具有中等活性的抗氧化能力，極易受到自由基的影響。Novikoff等研究發(fā)現(xiàn)，雖然苦馬豆素代謝半衰期僅為20 h，但中毒動(dòng)物停止攝食瘋草后，其神經(jīng)系統(tǒng)紊亂仍會(huì)延長數(shù)天或數(shù)周[11]。這可能與動(dòng)物腦組織毒性物質(zhì)蓄積有關(guān)。雖然中毒家兔肝臟、腎臟等器官均發(fā)生以空泡變性為主的病理變化，但仍存在一定差異。肝臟病變可能與肝臟代謝過程中的N-糖基化有關(guān)，病變部位集中在肝小葉；腎臟近曲小管病理變化較遠(yuǎn)曲小管明顯，可能與二者在尿液形成過程中對(duì)不同離子的吸收或排除程度有關(guān)；脾臟病變以紅髓、邊緣區(qū)為主，可能與中毒動(dòng)物糖代謝紊亂有關(guān)，大量低聚糖進(jìn)入脾臟邊緣區(qū)，邊緣區(qū)是脾內(nèi)免疫細(xì)胞捕獲、識(shí)別、處理抗原以及誘發(fā)免疫應(yīng)答的主要部位，異常代謝產(chǎn)物進(jìn)入邊緣區(qū)后免疫細(xì)胞對(duì)其發(fā)生捕獲、吞噬，以巨噬細(xì)胞最顯著。

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