全 晉,王 閣△,向德兵,肖 何

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所腫瘤中心，重慶 400010；2.重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科 402260)

·論 著·

鼻咽癌新輔助化療療效預(yù)測模型的建立*

全 晉1,王 閣1△,向德兵2,肖 何1

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所腫瘤中心，重慶 400010；2.重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科 402260)

目的 建立鼻咽癌新輔助化療近期療效的模型，為個(gè)體化治療提供依據(jù)。方法 對(duì)鼻咽癌新輔助化療的63例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，在綜合分析影響療效主要因素的基礎(chǔ)上，采用Logistic回歸分析構(gòu)建預(yù)測模型。結(jié)果 新輔助化療鼻咽部病灶有效率為39.7%，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶有效率為50.8%。單因素分析顯示，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、顱神經(jīng)未受侵犯、血漿EBV陰性、Ki67高表達(dá)的患者對(duì)治療更敏感。逐步Logistic回歸分析顯示，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、顱神經(jīng)受侵、血漿EBV情況影響新輔助化療療效。由此建立的預(yù)測模型為：Logit=-0.470-2.863×遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移+1.328×顱神經(jīng)受侵+3.639×EBV，其預(yù)測的靈敏度為79.4%，特異性為82.8%，陽性預(yù)測值為84.4%，陰性預(yù)測值為77.4%。結(jié)論 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、顱神經(jīng)受侵情況和EBV感染是影響晚期鼻咽癌患者新輔助化療療效的重要指標(biāo)，由此建立的預(yù)測模型為鼻咽癌患者個(gè)體化治療提供初步的依據(jù)。

鼻咽腫瘤；新輔助化療；預(yù)測模型

鼻咽癌是我國常見的惡性腫瘤，尤以南方地區(qū)發(fā)病率高，有明顯的種族、地域分布特征。該病在流行病學(xué)、生物學(xué)特性及臨床表現(xiàn)、治療方式和預(yù)后等方面與其他頭頸部鱗癌存在明顯差異。目前已有大量資料表明，采用化療聯(lián)合放療治療晚期鼻咽癌可以提高局部控制率，提高總生存率[1]。

對(duì)鼻咽癌計(jì)劃性的放化療有3種不同的綜合方式。在晚期鼻咽癌中新輔助化療的作用越來越受到臨床醫(yī)務(wù)人員的重視，在既往的臨床實(shí)踐中，新輔助化療的療效表現(xiàn)出了較大的個(gè)體差異，具體的治療方案受多種因素影響，這包括腫瘤的定位、定性、定量、定期；患者全身情況；醫(yī)療單位的條件及醫(yī)務(wù)人員的專業(yè)能力；醫(yī)療安全；社會(huì)經(jīng)濟(jì)價(jià)值等因素。個(gè)體化治療是根據(jù)患者上述各方面的情況而設(shè)計(jì)的治療方案，同時(shí)融入在循證依據(jù)的規(guī)范化治療之中，是腫瘤治療的最高境界，需要更多的理論觀點(diǎn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的支撐，是未來腫瘤發(fā)展的主要方向。本研究對(duì)臨床常用的檢測指標(biāo)與鼻咽癌新輔助化療的近期療效的相關(guān)性進(jìn)行了分析，并建立了近期療效的預(yù)測模型，希望能夠提供一種臨床上簡便、易行的預(yù)測新輔助化療療效的方法，指導(dǎo)鼻咽癌的個(gè)體化治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2013年12月在第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所腫瘤中心就診的63例完成了新輔助化療的晚期鼻咽癌患者,其中男47例，女16例，年齡15～71歲，中位年齡47歲。所有患者均病理證實(shí)為鼻咽癌，分期Ⅲ～Ⅳb期。所有病例無化療禁忌證，KPS評(píng)分>60分，化療前簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 TNM分期的確定 鼻咽癌分期采用中國鼻咽癌2008分期標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用鼻咽部+頸部MRI檢查確定鼻咽癌T分期和N分期，以淋巴結(jié)短徑大于0.6 cm和1.0 cm分別作為判斷咽后和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的標(biāo)準(zhǔn)，綜合應(yīng)用胸片、CT、腹部彩超及ECT骨掃描的結(jié)果確定M分期。

1.2.2 EBV陽性的確定 采集血液標(biāo)本的時(shí)間為新輔助化療前。EBV核酸擴(kuò)增熒光檢測試劑盒購自中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司(國食藥監(jiān)械準(zhǔn)字2009 第3400253號(hào))。ABI7500型實(shí)時(shí)熒光定量PCR(RT-PCR)儀和TaqMan探針法進(jìn)行RT-PCR擴(kuò)增和分析。以熒光擴(kuò)增曲線對(duì)應(yīng)于高于檢測限100 copy/mL 血漿作為陽性病例。

1.2.3 p53陽性的確定 采用免疫組織化學(xué)染色方法檢測p53的蛋白表達(dá)，陽性染色為棕黃色顆粒，均為核表達(dá)，p53陽性細(xì)胞以40倍高倍鏡下記數(shù)共1 000個(gè)細(xì)胞的陽性細(xì)胞所占比例為標(biāo)準(zhǔn)，<10%為陰性，≥10%為陽性。

1.2.4 治療方法 所有患者均結(jié)合實(shí)際病情采用美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦的含鉑化療方案進(jìn)行新輔助化療2周期，其后根據(jù)患者病情于2～4周后行放療或同步放化療。

1.2.5 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 客觀療效按照RECIST1.1(2009)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，為避免放療對(duì)新輔助化療療效的影響，將療效評(píng)價(jià)時(shí)間確定為2周期新輔助化療結(jié)束后2周。采用1.5T MRI對(duì)原發(fā)灶及淋巴結(jié)分別進(jìn)行了測量及療效評(píng)估。分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，以(CR+PR)/總例數(shù)計(jì)算緩解率(RR)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，所有統(tǒng)計(jì)利用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)不同臨床基線特征與緩解的相關(guān)性。單變量Logistic回歸分析各種基線特征與總緩解的相關(guān)性；逐步Logistic回歸分析構(gòu)建預(yù)測緩解的初步主效應(yīng)模型，引入或刪除變量采用似然比檢驗(yàn)，P<0.05為入選變量標(biāo)準(zhǔn)，P>0.10為排除變量標(biāo)準(zhǔn)。所有檢驗(yàn)為雙邊檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 新輔助化療的有效性 入組可評(píng)價(jià)緩解病例共63例，本組病例經(jīng)治后，CR 1例，PR 33例，RR為54.0%。Ⅲ期患者的RR為100.0%，Ⅳa期患者的RR為56.4%，Ⅳb期患者的RR為26.7%。

2.2 各預(yù)測因子與新輔助化療RR的關(guān)系 沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和顱內(nèi)神經(jīng)未受侵犯的患者RR均分別顯著高于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者(63.8%vs.20.0%，P=0.003)和有顱內(nèi)神經(jīng)受侵患者(71.0%vs.37.5%，P=0.008)。RR強(qiáng)烈地隨Ki67表達(dá)水平的增加而增加(χ2=10.010，P=0.016)。而基線EBV陰性者幾乎全部到達(dá)緩解，顯著高于陽性患者(93.3%vs.41.7%，P<0.05)，見表1。單變量Logistic回歸分析同樣表明，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、顱神經(jīng)未受侵犯、血漿EBV陰性、Ki67高表達(dá)與近期緩解顯著相關(guān)，見表2。

2.3 新輔助化療療效預(yù)測模型的建立 以所有臨床基線、病理及血清指標(biāo)作為候選變量，以P<0.05作為入選變量標(biāo)準(zhǔn)，P>0.10作為排除變量標(biāo)準(zhǔn)，似然比逐步向前Logistic回歸表明：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、顱神經(jīng)未受侵和血漿EBV陰性是緩解預(yù)測因子，見表3。而鼻咽病灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的最大徑、Ki67指數(shù)均未被納入方程(P=0.996，P=0.094，P=0.160)。

構(gòu)建的初步主效應(yīng)模型為：Logistic=-0.470-2.863×遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移+1.328×顱神經(jīng)受侵+3.639×EBV。

由該模型計(jì)算得到的總緩解概率值對(duì)實(shí)際觀察到的總緩解情況繪制ROC曲線，曲線下面積為0.868。95%CI:0.777-0.958，P<0.01，見圖1。以預(yù)測的緩解概率值0.480 34為截?cái)嘀?，該緩解模型?duì)緩解預(yù)測的診斷靈敏度和特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為79.4%、82.8%、84.4%、77.4%。

表1 總緩解與基線和病理特征的相關(guān)性[n(%)]

*：采用Fisher確切概率法。

表2 對(duì)總緩解的單變量Logistic回歸分析結(jié)果

*：Ki67表達(dá)水平評(píng)分為連續(xù)變量。

表3 逐步Logistic回歸分析結(jié)果

-2 Log likelihood=56.801

2.4 鼻咽部病灶與頸部淋巴結(jié)病灶緩解率的相關(guān)因素 針對(duì)不同病灶進(jìn)行分析，鼻咽原發(fā)病灶與頸部淋巴結(jié)病灶的療效并不完全一致，本研究中鼻咽部病灶有效率為39.7%，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶有效率為50.8%。在62例可明確評(píng)估T分期的患者中，鼻咽部病灶的緩解率隨腫瘤細(xì)胞Ki67表達(dá)水平的增加而增加，呈明顯的遞增趨勢(χ2=11.690，P<0.01)。EBV陰性的患者全部到達(dá)緩解，顯著高于EBV陽性患者(100.0%vs. 21.3%，χ2=29.285，P<0.01)。顱神經(jīng)未受侵者緩解率明顯高于受侵者(60.0%vs.21.9%，χ2=9.353，P<0.05)。在60例可明確評(píng)估N分期的患者中，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶的緩解率隨腫瘤細(xì)胞Ki67表達(dá)水平的增加而增加，呈遞增趨勢(χ2=8.570，P<0.05)。EBV陰性患者幾乎達(dá)到全部緩解，顯著高于陽性患者(92.9%vs.41.3%，χ2=11.461，P<0.01)。顱神經(jīng)未受侵者緩解率高于受侵者(67.7%vs.21.9%，χ2=5.35，P<0.05)。無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的緩解率高于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者(63.0%vs.21.4%，χ2=7.468，P<0.01)。鼻咽部病灶和頸部淋巴結(jié)病灶的緩解均與Ki67表達(dá)水平、EBV感染及顱神經(jīng)受侵情況有關(guān)，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況則主要與頸部淋巴結(jié)病灶的緩解有關(guān)。

2.5 鼻咽部病灶緩解率與T分期的關(guān)系 鼻咽部病灶的緩解率與T分期具有相關(guān)性 (χ2=7.547，P<0.05)，T3期鼻咽部病灶緩解率最高，達(dá)68.8%，見表4。

圖1 ROC曲線表4 鼻咽部病灶緩解與T分期的相關(guān)性[n(%)]

T分期未緩解緩解χ2PT11(50．0)1(50．0)7．5470．037T27(70．0)3(30．0)T35(31．3)11(68．8)T424(70．6)10(29．4)

2.6 頸部淋巴結(jié)病灶緩解率與N分期的關(guān)系 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶的緩解率與N分期無相關(guān)性 (χ2=3.757，P>0.05)，不論其N分期情況，新輔助化療的近期療效均較好，其中以N2期病灶緩解率最高，達(dá)64.3%，見表5。

表5 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶緩解與N分期的相關(guān)性[n(%)]

*:影像學(xué)可測量病灶。

3 討 論

鼻咽癌是我國南方地區(qū)常見惡性腫瘤。近年來隨著放療技術(shù)的發(fā)展，其局部控制率得到了明顯提高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移成為了治療失敗的主要原因[2]，具體而言，Ⅰ～Ⅳ期單純放療的患者面臨著2年14.7%的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和2.9%的局部復(fù)發(fā)率[3]，為降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率放療聯(lián)合化療成為一種較理想的治療方式。

新輔助化療是指放療前使用化療，理論上具有諸多優(yōu)勢[1]，但其遠(yuǎn)期療效的報(bào)道卻不一致。在國外多中心Ⅱ～Ⅲ期隨機(jī)研究得出了不一致的結(jié)果[4-6]。在國內(nèi)即便是同一家單位的相關(guān)研究也未能得出一致的結(jié)論，均來至于中山大學(xué)的馬俊[7-9]和孫瑞[10]在新輔助化療能否改善局部晚期鼻咽癌患者的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率及總生存率上卻得出了相反的結(jié)果。

3.1 鼻咽癌新輔助化療近期療效的研究現(xiàn)狀 目前針對(duì)鼻咽癌新輔助化療近期療效的研究國內(nèi)外均少有報(bào)道。部分學(xué)者針對(duì)部分腫瘤蛋白的表達(dá)、血清腫瘤標(biāo)志物、鼻咽癌血供的變化、鼻咽部EBV的感染、鼻咽腫瘤影像學(xué)征象的變化規(guī)律，甚至治療前外周血液成分的變化情況做了大量的研究，提出了新的觀點(diǎn)，獲得了更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但這部分研究成果主要停留在基礎(chǔ)研究水平，個(gè)體化治療實(shí)施困難。本研究建立近期療效的預(yù)測模型，其主要預(yù)測因子緊密聯(lián)系臨床，力求探索與近期療效的內(nèi)在聯(lián)系，更好的指導(dǎo)放療靶區(qū)的勾畫及同步放化療的實(shí)施。本研究為回顧性研究，其療效觀察指標(biāo)不同于遠(yuǎn)期療效觀察治療，顯示出鼻咽癌固有的部分特點(diǎn)。

3.2 新輔助化療近期總療效的相關(guān)因素 通過本研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療前無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、顱神經(jīng)未受侵犯、血漿EBV陰性、Ki67高表達(dá)與總的治療后緩解相關(guān)，其中無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、顱神經(jīng)未受侵犯和血漿EBV陰性是治療后緩解的預(yù)測因子。性別、吸煙、年齡、初次/再次治療、P53、TN分期與總的治療后緩解不存在相關(guān)性。已有大量的文獻(xiàn)報(bào)道遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[11-13]、EBV陽性[14]、顱神經(jīng)受侵[15]是晚期鼻咽癌遠(yuǎn)期治療失敗的主要原因。通過本研究表明上述因素不僅能作為鼻咽癌的遠(yuǎn)期的無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)及總生存期(OS)的預(yù)測指標(biāo)，同樣也可以作為新輔助化療近期療效的預(yù)測指標(biāo)。目前僅有國外學(xué)者的研究表明Ki67抗原與放療敏感性呈正相關(guān)[16]，而本研究發(fā)現(xiàn)Ki67的高表達(dá)與鼻咽部病灶的近期療效呈正相關(guān)(χ2=11.690,P<0.01)。

3.3 鼻咽原發(fā)病灶與頸部淋巴結(jié)病灶近期療效的差異 本研究中鼻咽部病灶的緩解率與T分期具有相關(guān)性 (P<0.05)，其中T3期鼻咽部病灶緩解率最高，T4期鼻咽部病灶緩解率反而降低。筆者認(rèn)為：(1)T4期腫瘤病灶大，瘤體內(nèi)部缺乏血供、常伴壞死，化療藥物難以發(fā)揮最佳療效。(2)與RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。T4期腫瘤治療前瘤體長徑絕對(duì)值大，雖然治療后瘤體長徑絕對(duì)值消退較好，但比例不足以超過30%達(dá)PR。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶的緩解率與N分期無相關(guān)性(P>0.05)，主要表現(xiàn)為各N分期化療后近期療效均較好，差異小，緩解率為36.4～64.3%，平均緩解率為54.2%，其中N2～3患者的近期療效相近，無顯著差異。本研究認(rèn)為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶新輔助化療近期療效均較好，理論上具有降低后續(xù)放療的頸部皮膚受量，普通放療時(shí)可避免在頸部大淋巴結(jié)上分野等優(yōu)勢，值得進(jìn)一步研究和分析。

綜上所述，對(duì)于晚期鼻咽癌的新輔助化療療效的預(yù)測，仍然需要綜合分析，加大病例數(shù)量和更長期的探索，以進(jìn)一步驗(yàn)證鼻咽癌患者的某些臨床特征與近期療效的相關(guān)性，從而為臨床提供正確的判斷，指導(dǎo)患者個(gè)體化治療方案的選擇，使患者更大的受益。

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Establishment of a assessment model for the clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy in nasopharyngeal carcinoma*

QuanJin1，WangGe1△,XiangDebing2,XiaoHe1

(1.CancerCenter,theThirdAffiliatedHospitalofThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400010,China;2.DepartmentofOncology,JiangjinDistrictCentralHospital,Chongqing402260,China)

Abstract:Objective To establish a model to predict the clinical response of neoadjuvant chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma,and provide basis for the individual treatment.Methods The clinical data of 63 cases of advanced nasopharyngeal carcinoma patients who have received neoadjuvant chemotherapy in the past 2 years were analyzed retrospectively.Univariate and multivariate analyses were performed using the Logistic analyses to identify efficacy factors.Results The response rate in nasopharyngeal tumor and lymph node metastasis were 39.7% and 50.8%,respectively.Single factor analysis showed that patients with no distant metastasis,cranial nerve inviolated,EBV negative and high expression of Ki67 were more sensitive to therapy.Logistic analysis showed that the influencing factors for the effect of the new chemotherapy include:distant metastasis,cranial nerve inviolated and EBV.Thus,the prediction model would be:Logit=-0.470 -2.863×distant metastasis +1.328×cranial nerve invasion+3.639×EBV,its sensitivity,specificity,positive predictive value and negative predictive value were 79.4%,82.8%,84.4% and 77.4%.Conclusion The distant metastasis,cranial nerve invasion and EBV infection were important predictive factors for neoadjuvant chemotherapy of nasopharyngeal carcinoma.This model could be used to predict the response of patients with nasopharyngeal carcinoma.

nasopharyngeal neoplasms;neoadjuvant chemotherapy;predicting model

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81272498)。 作者簡介：全晉(1982-)，主治醫(yī)師，本科，主要從事頭頸部腫瘤的放化療?！?/p>

,Tel:13908379951;E-mail：wangge70@hotmail.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2014.32.004

R730.5;R739.63

A

1671-8348(2014)32-4283-05

2014-07-30

2014-09-15)