黃詩(shī)勤

【關(guān)鍵詞】酒精肝病；發(fā)病機(jī)制；治療方法；研究進(jìn)展

酒精肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）是由于長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病，ALD包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化等[1]。本文綜述了ALD發(fā)病機(jī)制及治療方法的研究進(jìn)展。

酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制

酒精代謝對(duì)肝臟的損害：乙醇本身對(duì)肝臟具有毒性作用，其在細(xì)胞色素P4502E1的作用下，經(jīng)過(guò)乙醇脫氫酶、微粒體乙醇氧化、過(guò)氧化氫酶三個(gè)系統(tǒng)，代謝為使大多數(shù)肝細(xì)胞線粒體和微管損傷的乙醛，乙醛再與多種蛋白結(jié)合形成乙醛蛋白加和物（APA），APA不論本身，還是引起免疫反應(yīng)，均能使肝細(xì)胞炎癥損傷和凋亡。劉莉等通過(guò)給予大鼠乙醇灌胃，觀察肝臟病理組織見(jiàn)較多脂滴，線粒體基質(zhì)密度增高；重者可見(jiàn)線粒體膜斷裂，嵴斷裂或消失，形態(tài)各異；糖原增多，分布不均；細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)分布異常[2-3]。

氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化：乙醇主要經(jīng)過(guò)乙醇脫氫酶（ADH）及細(xì)胞色素P450 2E1（CYP2E1）途徑代謝，從而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生自由基，少量氧自由基對(duì)人體有益，過(guò)度飲酒則產(chǎn)生的大量活性氧，打破了機(jī)體內(nèi)氧化、抗氧化平衡，進(jìn)而破壞肝細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，破壞線粒體，毀壞溶酶體，使肝細(xì)胞凋亡[4]。許傳芹通過(guò)培養(yǎng)“人永生化正常肝細(xì)胞株”，證實(shí)CYP2E1的激活是酒精誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激的重要途徑。任偉光通過(guò)研究，發(fā)現(xiàn)隨著酒精性肝炎及肝纖維化的進(jìn)展，F(xiàn)as/FasL基因的表達(dá)明顯增強(qiáng)，證實(shí)Fas/FasL系及其下游的外源性細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在該病的發(fā)展中具有重要的作用。

免疫學(xué)對(duì)肝臟的損傷：在ALD中，免疫激活是炎癥及肝損傷維持的重要因素，肝臟產(chǎn)生的Kupffer細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞（NKT）是機(jī)體固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，Kupffer細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)功能，而NKT可直接造成肝細(xì)胞損傷。酒精活化抗炎提呈細(xì)胞，使Kupffer細(xì)胞功能異常，進(jìn)而刺激炎性細(xì)胞釋放各種炎性介質(zhì)，導(dǎo)致炎性反應(yīng)損傷肝細(xì)胞。獲得性免疫系統(tǒng)包括T細(xì)胞、B細(xì)胞活化及免疫球蛋白生成?？琢畈ㄍㄟ^(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)固有免疫及獲得性免疫兩者在ALD發(fā)生及進(jìn)展中均起重要作用。

內(nèi)毒素的作用：內(nèi)毒素，也稱脂多糖（LPS），正常情況下，只有少量細(xì)菌及LPS穿透腸黏膜，肝臟產(chǎn)生的Kupffer細(xì)胞與肝細(xì)胞共同參與清除LPS來(lái)維持免疫平衡，即“腸-肝軸”假說(shuō)。當(dāng)大量酒精進(jìn)入人體，腸道屏障受損，腸道內(nèi)細(xì)菌及其產(chǎn)生的大量LPS進(jìn)入門脈系統(tǒng)，使參與免疫平衡的細(xì)胞被激活，釋放出炎性介質(zhì)，造成肝臟等多臟器的損傷[5]。呂海燕通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)TNF-α、IL-6，NF-κB作為炎癥反應(yīng)因子和核轉(zhuǎn)錄因子在ALD的發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用，NF-κB活化后導(dǎo)致大量細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并通過(guò)誘導(dǎo)凋亡致肝細(xì)胞損傷[6]。

肝臟鐵超負(fù)荷：肝臟是鐵儲(chǔ)存的主要場(chǎng)所，鐵作為人體必需微量元素之一，在代謝如紅細(xì)胞生成等方面起著重要作用，在鐵調(diào)節(jié)蛋白作用下，鐵的吸收利用保持在一個(gè)穩(wěn)態(tài)。酒精性肝病患者常伴有鐵代謝相關(guān)蛋白表達(dá)異常，使鐵代謝紊亂，出現(xiàn)肝臟鐵沉積，酒精和鐵呈協(xié)同作用加重肝臟損傷[7]。

遺傳學(xué)差異：人體對(duì)酒精的耐受決定于基因的遺傳，遺傳基因不同，對(duì)酒精的敏感程度各異；同樣，性別差異也是決定酒精對(duì)個(gè)體的影響[8]，在酒精引起的肝病中，女性的肝損程度較男性嚴(yán)重[9]。劉麗艷研究發(fā)現(xiàn)，作為Ⅰ相代謝酶的CYP1Al和代謝反應(yīng)調(diào)控因子的PPAR-a在酒精性肝病中發(fā)揮著重要作用，攜帶CYP1Al的酒精性肝病患者肝細(xì)胞的損傷更重，若同時(shí)攜帶PPARA則損害減輕，得出結(jié)論：CYP1Al為損傷性蛋白，而PPARA為保護(hù)性蛋白，與地域、民族無(wú)關(guān)。

疊加肝炎病毒感染：酒精毒性與乙肝病毒、丙肝病毒可以對(duì)肝臟產(chǎn)生協(xié)同作用，過(guò)多飲酒可增加病毒的復(fù)制量，使其產(chǎn)生細(xì)胞免疫，加重病毒對(duì)肝臟的損害，加速肝硬化的進(jìn)程[10-11]。

營(yíng)養(yǎng)學(xué)：大量酒精產(chǎn)生過(guò)多熱量，使機(jī)體產(chǎn)生飽腹感，影響食欲，導(dǎo)致蛋白質(zhì)、維生素等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收不良，抵抗力減弱，與酒精毒性協(xié)同作用則更加重了對(duì)肝臟的損害。

ALD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

長(zhǎng)期飲酒史，超過(guò)5年，折合乙醇量≥40g/d，女性≥20g/d；乙醇量換算公式為：g=飲酒量（ml）×酒精含量（%）×0.8（乙醇比重）。禁酒后血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶明顯下降，4周內(nèi)基本恢復(fù)正常，即在2倍正常上限值以下。腫大的肝臟1周內(nèi)明顯縮小，4周基本恢復(fù)正常。診斷時(shí)應(yīng)注意是否合并HBV或HCV感染，除外代謝異常和藥物等引起的肝損傷。未能符合上述條件者，應(yīng)取得組織學(xué)診斷證據(jù)。應(yīng)注意有遺傳易感性等因素時(shí)，即使飲酒折合乙醇量<40g/d也會(huì)發(fā)生酒精性肝病。具體參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組《酒精性肝病診療指南》。

治療方法

戒酒：戒酒是治療ALD最直接的方法，劉莉等研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)已有線粒體損傷的大鼠停止乙醇灌胃，病理改變明顯減輕。多項(xiàng)研究表明戒酒可以明顯減輕死亡風(fēng)險(xiǎn)。輕度ALD戒酒后，短期內(nèi)即有明顯好轉(zhuǎn)；嚴(yán)重的ALD，伴有凝血酶原活動(dòng)度降低及并發(fā)腹水時(shí)，雖然病情是有反復(fù)，最終仍可緩解；ALD后期，其進(jìn)展并不因戒酒而停止。戒酒主要措施包括藥物治療和心理輔導(dǎo)，對(duì)于嚴(yán)重患者需借助心理醫(yī)師給予心理引導(dǎo)[12]。

營(yíng)養(yǎng)支持：ALD患者宜提高免疫力，減少感染的發(fā)生，宜食用清淡新鮮、營(yíng)養(yǎng)豐富的食物，必要時(shí)可補(bǔ)充復(fù)方氨基酸制劑，伴有重度營(yíng)養(yǎng)不良的，予胃腸外營(yíng)養(yǎng)或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)[13-14]。

藥物治療：①a-酮戊二酸（a-KG）：許傳芹研究發(fā)現(xiàn)，作為運(yùn)動(dòng)營(yíng)養(yǎng)飲料成分之一的a-酮戊二酸（a-KG），具有明顯的抗氧化作用，可以降低參與氧化應(yīng)激反應(yīng)的ADH及CYP2E1的表達(dá)，延緩ALD的發(fā)生發(fā)展，改善酒精誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷，從而起到保護(hù)肝細(xì)胞的作用[15]。②大蒜油：付強(qiáng)強(qiáng)研究發(fā)現(xiàn)，大蒜油通過(guò)拮抗CYP2E1的表達(dá)，對(duì)ALD有較好的預(yù)防和治療作用[16]。③貂皮樟總黃酮（TFLC）：胡成穆研究發(fā)現(xiàn)TFLC通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)指標(biāo)ADRP，PPARγ和Sir2，達(dá)到抗脂質(zhì)過(guò)氧化、減輕脂質(zhì)在肝臟沉積、降血糖、抗炎和肝臟保護(hù)的作用[17]。④槲皮素：揭琴豐研究發(fā)現(xiàn)槲皮素來(lái)源于黃酮類化合物，具有顯著的抗炎、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡等效應(yīng)，其通過(guò)誘導(dǎo)肝臟I 型血紅素氧合酶（HO-1）的基因表達(dá)，進(jìn)一步顯示出抗氧化活性的能力，對(duì)ALD具有明顯的保護(hù)作用[18]。⑤咖啡因（caffeine）：管文婕研究發(fā)現(xiàn) caffeine通過(guò)抗脂質(zhì)過(guò)氧化、抑制炎性細(xì)胞因子以及減少肝組織生脂基因表達(dá)，對(duì)酒精性肝損傷具有一定的保護(hù)作用[19]。⑥西藥治療：關(guān)于ALD西藥治療的臨床研究顯示：還原型谷胱甘肽、多烯磷酯酰膽堿、美他多辛、川芎嗪、雙環(huán)醇、思美泰、水飛薊素、當(dāng)飛利肝寧膠囊、復(fù)方甘草酸苷、優(yōu)思弗等治療酒精肝病療效顯著。⑦中醫(yī)藥治療：小柴胡湯、自擬舒肝茶、護(hù)肝醒脾湯、逍遙散、清化瘀毒方、茵芩清肝湯、化肝湯1號(hào)、運(yùn)脾清肝湯均有保護(hù)肝細(xì)胞，對(duì)早期酒精肝病具有一定的防治作用。

肝移植：有經(jīng)驗(yàn)的成癮行為管理專家參與下，在明確診斷并且謹(jǐn)慎評(píng)估后，重度ALD患者或者嚴(yán)重AC（Child C級(jí)）患者需考慮肝移植治療，肝移植前要求患者應(yīng)有良好的精神狀況，戒酒至少3個(gè)月，AC患者在肝移植后的5年和10年生存率和其他病因接受肝移植者相似[20]。

結(jié)語(yǔ)

綜上所述，ALD作為一種世界范圍內(nèi)廣泛存在的疾病之一，發(fā)病機(jī)制受多方面因素的影響，與環(huán)境、習(xí)慣、遺傳等息息相關(guān)，目前ALD的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，治療措施也相應(yīng)受到制約，但大量研究支持氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化機(jī)制是導(dǎo)致肝損傷的重要途徑之一，隨著不斷深入研究ALD的發(fā)病機(jī)制，有助于我們認(rèn)清疾病的本質(zhì)，并制定出行之有效的治療方案以及預(yù)防措施，為我們?cè)陬A(yù)防酒精肝病、逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞損傷、延緩其病程等方面提供有力的依據(jù)。我國(guó)是酒文化的發(fā)祥地，美酒用來(lái)“祀天地、祭宗廟、奉佳賓”，適量的飲酒使人心情愉悅，對(duì)健康并無(wú)明顯損害，甚至對(duì)某些疾病還有一定的預(yù)防及治療作用。隨著經(jīng)濟(jì)水平的提高及生活方式的改變，酒精濫用逐漸對(duì)社會(huì)安寧和人類健康開(kāi)始產(chǎn)生威脅。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，全球范圍內(nèi)每年死于酒精濫用的人數(shù)已達(dá)到3.2%，在我國(guó)由于酒精所致肝病的發(fā)病率也日漸上升，酒精肝病已成為繼病毒性肝炎后導(dǎo)致肝損傷的第二大病因，嚴(yán)重危害了人類的健康。本文就酒精肝病的發(fā)病機(jī)制及治療方法兩方面的進(jìn)展作一個(gè)歸納。

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