周立法 任玉金 陳禹池

（1.森松集團（中國），上海 201323；2.Pharmadule 上海，201323）

工藝集成模塊化系統(tǒng)裝置概念的提出源于“模塊化生產(chǎn)”（Modular Production），尤其是與制藥工藝相結(jié)合的模塊化裝置是近幾年來我國制藥裝備行業(yè)進行技術(shù)創(chuàng)新，提升企業(yè)技術(shù)水平的發(fā)展方向。模塊化系統(tǒng)和廠房的設計與建造，因其具備了建設周期短，建造成本低，工藝操作優(yōu)化而集中，抗風險能力強，和內(nèi)在品質(zhì)優(yōu)良的特點逐步為大家所接受，這也是在制造業(yè)轉(zhuǎn)型時，制藥裝備行業(yè)求發(fā)展的必然趨勢。

何謂“模塊化”裝置呢？“功能模塊化產(chǎn)品是指自身能獨立實現(xiàn)某些特定功能，由設備、管道系統(tǒng)、自控系統(tǒng)和平臺等組成的成套裝置，通過多個模塊的組合，以最大限度地獲得和滿足用戶對時間和空間的需求。也可以組裝成符合GMP 要求的大型成套裝置或生產(chǎn)線”[1]模塊化制藥裝置在現(xiàn)實工藝功能的前提下可以最大限度地縮短設備、設施和廠房的建設周期，由于工藝操作高度集成可以極其方便、靈活、快捷的在用戶現(xiàn)場進行安裝調(diào)試，便于用戶生產(chǎn)現(xiàn)場的空間擴延和產(chǎn)能擴容，目前市場上已經(jīng)出現(xiàn)了典型的模塊化裝置有：CIP 清洗系統(tǒng)、藥液配置系統(tǒng)、純水制備系統(tǒng)、生物發(fā)酵系統(tǒng)等模塊化裝置，均可在一個集成平臺上完成各類工藝操作。這種具備了安裝靈活便利，產(chǎn)能擴容方便，調(diào)試簡便快捷，維修集中方便的工藝集成模塊化裝置越來越受到藥廠的歡迎。

對工藝集成模塊化制藥工程項目的設計和建造過程，本文依據(jù)GMP 規(guī)范的要求，分設計、建造和驗證三個層面作一簡明論述。

1 源于合理、合規(guī)設計的模塊化工程項目

工藝集成模塊化制藥工程項目（以下簡稱模塊化項目）的實施過程是一個源于設計而終于驗證的過程。項目的設計基于用戶“URS”所描述的生產(chǎn)需求，為客戶“量身定做”的設計。具備了兩個特點，一是工藝操控優(yōu)化集中于一個平臺上，即模塊化裝置；二是快速、便捷、靈活的“異地建造”。其流程如圖1 所示。

1.1 藥品質(zhì)量源于設計。基于用戶URS 的模塊化項目設計的第一步為工藝設計，而工藝流程圖PFD 又是包括對生產(chǎn)工藝描述、工藝物料平衡、裝備產(chǎn)能計算、工藝單元操作集成在內(nèi)的一系列工藝描述文件。

當PFD 完成后，再進行P&ID 圖的設計進而對工藝、自控儀電和公用工程進行更為詳細的描述，并提出完整的項目工藝設備和公用設施的技術(shù)規(guī)格書。

經(jīng)與用戶多次溝通交流，修改審核，確保設計符合用戶URS 要求。其設計可以分四個階段進行，即可行性研究、概念設計、基礎設計和詳細設計。使用3D設計軟件進行設計與審核規(guī)避在模塊化集成平臺上操作的相互干擾，最后形成施工圖紙。其流程見圖2。

圖1 模塊化工程項目實施流程

1.2 工藝集成模塊化系統(tǒng)也是一種為便利操作的工藝網(wǎng)絡化結(jié)構(gòu)，要使設計達到URS 的規(guī)定目標，就要使這個系統(tǒng)中各個工藝操作單元做到工程的系統(tǒng)化、實用化和規(guī)范化，這樣我們就可以依賴常用的“計算機設計”，在最短的時間內(nèi)完成在工藝設計過程中碰到的較為復雜的難題，從而使工程項目的設計更趨于完美。尤其是在對主要生產(chǎn)車間的布置方面，更要進行全面完善，合規(guī)合理的考慮，諸如：最大限度地滿足工藝生產(chǎn)和設備產(chǎn)能的要求，有效地利用車間空間，便于今后生產(chǎn)的擴展，人流、物流分開不交叉為車間的技術(shù)指標先進性和節(jié)能增效創(chuàng)造條件，對物料、中間體，產(chǎn)品的輸送轉(zhuǎn)運，路線最短而最經(jīng)濟[3]。使模塊化工廠可以連續(xù)，高效的使用。一個好的設計可以確保對工藝、倉儲、人物流、公用工程、輔助生產(chǎn)區(qū)域很好的對接，確保受控區(qū)域滿足GMP 要求。

1.3 在模塊化項目的設計階段就要進行風險控制。使項目在執(zhí)行的過程中有較高的風險預見性、可控性，滿足工藝操作的最佳標準。我們實施GMP 的目的在于 “最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染，以及混淆、差錯等風險，確?？梢猿掷m(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品”[4]。因此“設備布置是設計工作重要的一環(huán)，布置的優(yōu)劣對項目的建設投資效益等都有影響”[5]，摒棄傳統(tǒng)的設計思路，注重物料的防污染轉(zhuǎn)運；設備無塵、無痕、無脫落物。“潔凈生產(chǎn)模塊設置在車間上方向，各模塊之間合理布置，確保不同功能模塊既可以相互獨立，又方便連結(jié)搭配”[6]。把“安全、有效、質(zhì)量可控”的原則系統(tǒng)化地融合到項目設計中。

1.4 模塊化項目的設計是將各種工藝操作因素有機地結(jié)合為一個整體，從而使工藝設備系統(tǒng)具備良好的功能品質(zhì)，便捷的可操作性，運轉(zhuǎn)穩(wěn)定而均衡，這些都是用戶URS 所期望的目標。由此設計而成的工藝集成模塊化系統(tǒng)裝置，才是一個合理、合規(guī)而經(jīng)濟適用的集成平臺。

2 基于精心施工制作的模塊化項目的建造

精心設計還要精心建造，才能做出一個品質(zhì)優(yōu)良的模塊化制藥工程項目。

圖2 工藝設計實施系統(tǒng)圖[2]

2.1 工藝集成操作平臺的模塊化劃分。藥品生產(chǎn)是一門涉及多學科的制造行業(yè)，由于工藝多樣性，操作過程的復雜性，有時會出現(xiàn)冗長的生產(chǎn)線，也會因需要對生產(chǎn)環(huán)境有嚴格要求出現(xiàn)不同級別的潔凈區(qū)域。如何來劃分模塊？除了嚴格按工藝劃分外，還要兼顧制造、運輸及用戶現(xiàn)場安裝的多種需求，常規(guī)做法是按集裝貨柜尺寸大小來初步擬定一個小型模塊的大小，其劃分見表1 所示。

在模塊劃分時，還要關(guān)注以下幾點：

（1）凡涉及有潔凈級別要求的潔凈區(qū)，應盡可能集中在幾個可以“無縫”對接的模塊中；

（2）生產(chǎn)傳送帶（線）涉及穿過不同潔凈度的區(qū)域時，應斷開連接，分別設置，以模塊對接面為交接面；

（3）潔凈管道宜用快開式連接或在用戶現(xiàn)場自動焊方式連接；

（4）電器儀表控制線要留有充分的長度，便于兩個模塊間的連接；

表1 集裝箱貨柜規(guī)格尺寸表

（5）送回風管道以兩個模塊為交接面宜用法蘭連接；

圖3 模塊化的劃分架構(gòu)圖

（6）所有交接面在制作完成后，應做有效保護，避免外界污染。

2.2 模塊化工程項目工廠化制造過程見圖5 ～圖11 所示（注：本文中的照片均摘自Pharmadule 樣本）

模塊的制造先把整個工程項目中核心部分在一個安全、潔凈的環(huán)境內(nèi)建造組裝，確保關(guān)鍵工藝設備制造的合規(guī)性，以及在用戶現(xiàn)場安裝組合的緊密匹配。

2.3 模塊化項目以健康、安全和環(huán)保的策略進行設備建造的選材、制造、組裝和調(diào)試。用其特種的價值給用戶“量體裁衣”式的質(zhì)量檢測，滿足用戶URS 要求，對建造的全過程進行監(jiān)管，保障了所有符合標準和規(guī)范的廠房設施在項目可控范圍內(nèi)順利完成。

圖4 在用戶現(xiàn)場組裝后的模塊化工廠

3 模塊化項目終于合理、合規(guī)的GMP 驗證檢查和全面完善的人員培訓

3.1 任何制藥工程項目都要經(jīng)過GMP 驗證合格，方可投入生產(chǎn)，模塊化工廠也不例外。因此，在項目實施初期就開始為整體項目驗證作準備了。一個擴展式的V 模型為模塊化項目的全過程驗證提供了可控、可操作的工序程序。見圖12。

圖5 模塊化工程項目工廠化制造過程基本流程

圖7 制造工廠安裝和FAT 檢查

圖8 起吊與安全運輸

圖9 用戶現(xiàn)場的組合安裝

圖10 IQ/OQ 和試車

圖11 用戶現(xiàn)場的GMP 驗證檢查

3.2 除有良好的模塊化設備的建造環(huán)境外，在項目實施過程中質(zhì)量監(jiān)控也是保證模塊化項目能優(yōu)質(zhì)合規(guī)地建成的一項重要措施。完善的工程建造質(zhì)量保證體系應該貫穿于項目的實施全過程，詳見圖13 所示。

3.2.1 模塊化工程項目質(zhì)量管理體系是以過程方法為基礎的管理體系

● 確定業(yè)主URS 即用戶對項目的具體要求和期望目標值；

● 為實現(xiàn)這一目標而建立的工程項目質(zhì)量指標和質(zhì)量方針；

● 環(huán)環(huán)相扣的內(nèi)部審核保障每個環(huán)節(jié)均能有效而又實際地被監(jiān)管和檢測；

● 及時清除項目實施過程中的異常因素，完善多階段的確認工作；

● 在受控條件下開展對偏離目標值的原因進行分析，有效地規(guī)避風險發(fā)生；

● 在實施過程中開展持續(xù)的改進、提高活動，為造就一個優(yōu)良工程打下基礎。

3.2.2 在該工程質(zhì)量管理體系下，把諸多關(guān)鍵元素，例如：對象（指材料、外購件、設備等）、手段（指施工器具、儀表等）、方法（指制作方法、檢驗方法、驗證方法等）、環(huán)境（指施工場地的條件）、時間（指進度表、效率等）標準化，做到合規(guī)有序，全進程的動態(tài)管理。

3.3 模塊化項目從實施初期就要制定出驗證主計劃（VMP），在裝備制造廠匯同用戶完成調(diào)試/工廠驗收測試（FAT）以及設計、安裝、運行的確認（DQ、IQ、OQ）及時提供工藝驗證/清洗驗證（PV/CV）方案。在現(xiàn)場安裝試車后，完成性能測試（PQ）確認。全方位、全過程為用戶進行專業(yè)的培訓，使其能夠熟練操作系統(tǒng)，最終完成項目的驗收報告，呈給藥監(jiān)部門審核檢查，直至取得GMP 認證證書。

圖12 模塊化工程項目的全過程驗證圖

圖13 模塊化工程項目實施過程的質(zhì)量管理體系圖

4 結(jié)束語

制藥工程項目實施GMP 驗證有3 個要素：過硬的硬件、有安全可靠的軟件和人員素質(zhì)全面可靠的培訓。從上面論述，可以悟出模塊化項目的設計與建造不是幾臺設備簡單地機械式的湊合拼裝，而是經(jīng)過與用戶反復溝通交流進行工藝操作優(yōu)化的整合組裝，使整個制藥項目做到工藝流程優(yōu)化，操作系統(tǒng)穩(wěn)妥可靠均衡，各類工藝因素融匯在一起的一個有機組合體。這種源于設計，終于驗證的“異地建造”用戶現(xiàn)場快速靈活組裝的模塊化制藥工程項目，是在制造業(yè)轉(zhuǎn)型時期，提升企業(yè)制造技術(shù)水平，值得倡導的好形式。

[1] 湯衛(wèi)華.功能模塊產(chǎn)品在醫(yī)藥行業(yè)的應用[J]. 機電信息，中國制藥裝備，2005 (10).

[2] （日）玉置明善，玉置正和.化工裝置工程手冊 [M]. 兵器工業(yè)出版社， (1991).

[3] 化工工藝設計手冊 [M]. 國家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)工設計院.化工工業(yè)出版社.

[4] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及附錄 [S]. 國家食品藥品監(jiān)管管理局.

[5] 劉文光，沈忠英.原料藥裝置設備布置的幾個特點[J]. 化工醫(yī)藥工程，2014 (3).

[6] 陳力強.多功能原料藥中試車間的設計理念[J]. 機電信息，中國制藥裝備，2014 (5).