蘇麗花 鄭金旺

（上海東富龍科技股份有限公司，上海 201108）

2014 年2 月6 日歐盟委員會發(fā)布了歐盟藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（EU GMP）附錄15-確認(rèn)與驗(yàn)證草案[1]（以下簡稱新版附錄15 草案），該版本與2001 年9 月頒布的確認(rèn)與驗(yàn)證[2]初始版本（以下簡稱老版附錄15）有著顯著的不同。該草案公開征求意見已于5 月結(jié)束，收到包括澳大利亞質(zhì)量授權(quán)委員會AQPA、國際制藥工程協(xié)會ISPE 等權(quán)威機(jī)構(gòu)的諸多建議。與此同時，中國食品藥品監(jiān)督管理總局于2014 年6 月17 日再次發(fā)布2010 版GMP 附錄確認(rèn)與驗(yàn)證征求意見稿[3]（以下簡稱中國意見稿），其引用新版附錄15 草案相關(guān)內(nèi)容和理念，但整體看來仍與老版附錄15 接近。新版附錄15 草案相對于老版本的主要變化有：

（1）參考EU GMP 修訂版第Ⅰ部分“人用和獸用藥品良好生產(chǎn)管理規(guī)范”[4]、EU GMP 附錄11“計算機(jī)化系統(tǒng)”[5]，引入國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會議ICH 已正式頒布的制藥開發(fā)（Q8）[6]、質(zhì)量風(fēng)險管理（Q9）[7]、制藥質(zhì)量體系（Q10）[8]、原料藥開發(fā)與生產(chǎn)（Q11）[9]。

（2）在設(shè)備/系統(tǒng)確認(rèn)流程中，首次將用戶需求說明URS、工廠驗(yàn)收測試FAT、現(xiàn)場驗(yàn)收測試SAT 納入其中，作為確認(rèn)的一部分。

（3）工藝驗(yàn)證參考?xì)W盟藥品管理局EMA 工藝驗(yàn)證指南[10,13]，采用持續(xù)的、生命周期方法；清潔驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)基于毒理學(xué)評價確定產(chǎn)品特定的日允許暴露量PDE[11]。

（4）增加運(yùn)輸驗(yàn)證、包裝驗(yàn)證、分析方法驗(yàn)證相關(guān)內(nèi)容。

本文就新版附錄15 草案與老版附錄15 以及中國意見稿之間的不同要求進(jìn)行簡要分析。

1 新版附錄15 草案與2001 版對比分析

新版附錄15 草案從原來的11 頁增加到17 頁，目錄對比如表1 所示：

表1 新版附錄15 草案與老版附錄15 目錄對比表

新版附錄15 草案解決了確認(rèn)與驗(yàn)證活動和產(chǎn)品/工藝相結(jié)合的問題，要求將質(zhì)量風(fēng)險管理方式應(yīng)用于藥品的整個生命周期，并通過風(fēng)險評估方法確定驗(yàn)證與確認(rèn)的范圍和程度。用于藥品生產(chǎn)的計算機(jī)化系統(tǒng)按照EU GMP 附錄11 進(jìn)行驗(yàn)證，并考慮ICH Q8、Q9、Q10、Q11 的相關(guān)概念和指導(dǎo)。若可以確保第三方資源經(jīng)過論證并能充分保證對數(shù)據(jù)獲取過程進(jìn)行全程控制，可以采用第三方提供的研究數(shù)據(jù)。該條款很好地適應(yīng)了當(dāng)前制藥行業(yè)的發(fā)展趨勢。以下從組織與計劃、文件編制、設(shè)備、廠房設(shè)施和公用系統(tǒng)確認(rèn)階段、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證以及其它方面對新版附錄15 草案與老版附錄15 進(jìn)行簡要分析。

1.1 組織與計劃

新版附錄15 草案第一章的題目由“驗(yàn)證計劃”變?yōu)椤按_認(rèn)與驗(yàn)證的組織與計劃”。確認(rèn)與驗(yàn)證活動需考慮設(shè)備、工藝和產(chǎn)品的生命周期，并按照批準(zhǔn)的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對驗(yàn)證人員進(jìn)行培訓(xùn)。驗(yàn)證人員組織機(jī)構(gòu)按照制藥質(zhì)量體系確定，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)督。

在驗(yàn)證主計劃方面，新版附錄15 草案新增要求單獨(dú)匯總工廠設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和工藝的驗(yàn)證狀態(tài)，并增加偏差的管理、可接受標(biāo)準(zhǔn)的處理和所需資源的評估。此外，還提出持續(xù)驗(yàn)證策略，術(shù)語“再驗(yàn)證”（和“再確認(rèn)”）在整份草案中僅在此出現(xiàn)一次。草案還要求確認(rèn)用于驗(yàn)證的材料質(zhì)量，并對供應(yīng)商進(jìn)行審計。新版附錄15 草案再次提到驗(yàn)證活動應(yīng)采用質(zhì)量風(fēng)險管理方式，由于在項(xiàng)目階段或商業(yè)生產(chǎn)期間產(chǎn)生的變更而獲得的知識和理解，應(yīng)再次進(jìn)行風(fēng)險評估，并記錄風(fēng)險評估方式。

1.2 文件編制

新版附錄15 草案強(qiáng)調(diào)良好文件管理規(guī)范在驗(yàn)證生命周期中對技術(shù)管理[8]的重要性。所有的驗(yàn)證文件根據(jù)制藥質(zhì)量體系的要求進(jìn)行批準(zhǔn)和授權(quán)。對于復(fù)雜的驗(yàn)證項(xiàng)目，需明確文件之間的內(nèi)在關(guān)系。在驗(yàn)證方案中明確關(guān)鍵系統(tǒng)、屬性和參數(shù)及其可接受標(biāo)準(zhǔn)。如果驗(yàn)證方案由第三方提供，生產(chǎn)企業(yè)在批準(zhǔn)驗(yàn)證方案之前需確認(rèn)方案與公司規(guī)程的適用性和符合性。

對于已批準(zhǔn)方案的任何變更作為偏差進(jìn)行記錄，并進(jìn)行科學(xué)評估。超出可接受標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果作為偏差進(jìn)行處理和調(diào)查，并在報告中討論其對驗(yàn)證的影響。

關(guān)于驗(yàn)證報告編寫的要求，本草案沒有發(fā)生根本性變化。但新版附錄15 草案不再要求參考確認(rèn)/驗(yàn)證方案編寫驗(yàn)證報告，而是要求將結(jié)果與可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比。

草案對驗(yàn)證步驟放行的要求變得更加靈活，可以是驗(yàn)證報告批準(zhǔn)的一部分，也可以是單獨(dú)的總結(jié)文件。進(jìn)行下一步驟的批準(zhǔn)條件有了新的規(guī)定：某些驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)或偏差尚未完全處理，但有文件評估其對下一個活動沒有重要影響，就可以批準(zhǔn)進(jìn)入驗(yàn)證的下一階段。

1.3 設(shè)備、廠房設(shè)施和公用工程確認(rèn)階段

新版附錄15 草案將編寫用戶需求說明URS 作為確認(rèn)與驗(yàn)證活動的第一個步驟。在本階段應(yīng)構(gòu)建藥品質(zhì)量所需要素并將GMP 風(fēng)險降到最低。URS 是整個驗(yàn)證生命周期的參考準(zhǔn)則。

設(shè)計確認(rèn)DQ 是確認(rèn)活動的第二個步驟，本部分沒有太多的變化，僅增加在該階段確認(rèn)用戶需求說明URS。草案新增工廠驗(yàn)收測試FAT 和現(xiàn)場驗(yàn)收測試SAT。當(dāng)整合新的或復(fù)雜技術(shù)的設(shè)備，在供應(yīng)商交付之前，應(yīng)進(jìn)行FAT。如果經(jīng)過適當(dāng)?shù)恼撟C，并且不受運(yùn)輸過程的影響，文件審核和部分測試可以在FAT 進(jìn)行而無需再次重復(fù)。與此相反，SAT“可能”僅僅是選擇項(xiàng)。

安裝確認(rèn)IQ 幾乎沒有變化，僅新增“確認(rèn)按照預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)正確安裝”。運(yùn)行確認(rèn)OQ，根據(jù)設(shè)備復(fù)雜性，可與IQ 合并為安裝/運(yùn)行確認(rèn)IOQ。性能確認(rèn)，在某些情況下性能確認(rèn)PQ 可以與運(yùn)行確認(rèn)或工藝驗(yàn)證一同進(jìn)行。新版附錄15 草案新增要求性能確認(rèn)應(yīng)在“最壞條件批量”進(jìn)行、取樣頻率應(yīng)經(jīng)過論證。運(yùn)行（正在使用中）設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的確認(rèn)已被刪除。

1.4 工藝驗(yàn)證

工藝驗(yàn)證一章變化特別大，保留了前瞻性驗(yàn)證和同步驗(yàn)證概念，取消了回顧性驗(yàn)證和再驗(yàn)證概念，增加了傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證[10]、連續(xù)工藝驗(yàn)證和生命周期進(jìn)行中的工藝驗(yàn)證三個概念。此外，特別強(qiáng)調(diào)工藝驗(yàn)證要求的內(nèi)容應(yīng)與現(xiàn)行歐洲藥品管理局EMA 的工藝驗(yàn)證指南[10-13]一同使用。

新版附錄15 草案對工藝驗(yàn)證范圍進(jìn)行了重新定義，其涵蓋新工藝的初始驗(yàn)證、后續(xù)改進(jìn)工藝驗(yàn)證、場地轉(zhuǎn)移和進(jìn)行中的工藝驗(yàn)證。對于新產(chǎn)品工藝驗(yàn)證，應(yīng)包括所有上市的規(guī)格和生產(chǎn)場地；同一產(chǎn)品從一個生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移到另一個生產(chǎn)場地或同一場地生產(chǎn)不同產(chǎn)品，當(dāng)存在包括以前驗(yàn)證內(nèi)容的知識，驗(yàn)證批次數(shù)量可以通過歸類方法（bracketing approach）適當(dāng)減少。對于老產(chǎn)品生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移，生產(chǎn)工藝與控制應(yīng)符合上市授權(quán)，并符合當(dāng)前對該產(chǎn)品類型所期望的許可標(biāo)準(zhǔn)，如果需要的話，可能需要提交上市授權(quán)變更。

關(guān)于工藝驗(yàn)證批量，通常采用與商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)批量一致，也可以采用其它批量，但需要經(jīng)過論證。新版附錄15 草案要求所有產(chǎn)品在開發(fā)階段的工藝資料應(yīng)可在生產(chǎn)現(xiàn)場查閱，并將其作為驗(yàn)證活動的基礎(chǔ)。在進(jìn)行工藝驗(yàn)證批次生產(chǎn)前應(yīng)對關(guān)鍵原輔料和包裝材料供應(yīng)商進(jìn)行審計，否則應(yīng)按照質(zhì)量風(fēng)險管理原則進(jìn)行論證并記錄。如果使用設(shè)計空間[6]，則作為設(shè)計空間論證的基礎(chǔ)工藝知識特別重要，數(shù)字模型開發(fā)的知識應(yīng)用來確認(rèn)工藝受控狀態(tài)。工藝驗(yàn)證生產(chǎn)批次可放行銷售，但需預(yù)先規(guī)定，且應(yīng)確保產(chǎn)品符合藥品生產(chǎn)管理規(guī)范、驗(yàn)證驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)、連續(xù)工藝驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)和上市授權(quán)。

當(dāng)出現(xiàn)對患者利益存在很大風(fēng)險時，可能接受使用同步驗(yàn)證的工藝驗(yàn)證方法，但進(jìn)行同步驗(yàn)證的決定必須經(jīng)過論證，在驗(yàn)證主計劃中記錄，并由授權(quán)人員批準(zhǔn)。如果已經(jīng)采用同步驗(yàn)證的方式，應(yīng)有足夠的數(shù)據(jù)支持產(chǎn)品均一性的結(jié)論并且符合規(guī)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證結(jié)果和結(jié)論應(yīng)正式記錄，質(zhì)量授權(quán)人認(rèn)證該批次產(chǎn)品前應(yīng)收到該文件。

傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證是在日常生產(chǎn)條件下生產(chǎn)若干批次產(chǎn)品以確認(rèn)其重現(xiàn)性。工藝驗(yàn)證批次和取樣數(shù)量基于質(zhì)量風(fēng)險管理的原則，建立允許的正常變化范圍和趨勢，并提供足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行評估。在不違反以上原則的基礎(chǔ)上，該草案接受連續(xù)三個批次的工藝驗(yàn)證，但需要后續(xù)批次獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行補(bǔ)充，這些后續(xù)批次作為持續(xù)工藝驗(yàn)證活動的一部分。

關(guān)于工藝驗(yàn)證方案，新版附錄15 草案與老版附錄15 區(qū)別不大，但增加了關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)及其可接受標(biāo)準(zhǔn)信息，并應(yīng)記錄驗(yàn)證過程中將被調(diào)查和監(jiān)測的其它非關(guān)鍵質(zhì)量屬性或工藝參數(shù)及其理由；要求進(jìn)行中間工藝控制，說明選擇控制的工藝參數(shù)的原因。

連續(xù)工藝驗(yàn)證內(nèi)容參考EMA 工藝驗(yàn)證指南[10]，使用連續(xù)工藝驗(yàn)證方法的前提是該產(chǎn)品采用質(zhì)量源于設(shè)計[6]方法開發(fā)、并已科學(xué)建立高度保證質(zhì)量的日常工藝控制。需規(guī)定工藝驗(yàn)證體系，物料屬性、關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)基于科學(xué)的控制策略確認(rèn)產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)[8]，可使用過程分析技術(shù)PAT 和多變量統(tǒng)計工藝控制MSPC 作為控制策略的工具，同時企業(yè)應(yīng)確定并論證證明高保證水平所需的批次數(shù)量，在該水平下，工藝能始終如一地交付優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。不同的生產(chǎn)步驟可采用傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方式和連續(xù)工藝驗(yàn)證混合方法。EMA 工藝驗(yàn)證指南[10]要求在申報文件上提供使用混合方法的論證并明確在哪個生產(chǎn)步驟采用混合方法。

生命周期進(jìn)行中的工藝驗(yàn)證，又稱為“連續(xù)工藝驗(yàn)證”，是規(guī)范工藝驗(yàn)證后對工藝性能的監(jiān)測，確保在產(chǎn)品生命周期中生產(chǎn)工藝維持在受控狀態(tài)，其與美國FDA《工藝驗(yàn)證指南：一般原則和規(guī)范》[12]的要求一致。由于在產(chǎn)品生命周期的任何時間點(diǎn)對工藝的理解水平和工藝性能可能發(fā)生變化，應(yīng)對進(jìn)行中的工藝驗(yàn)證的范圍和頻率進(jìn)行定期審核和修改。同樣地，持續(xù)工藝驗(yàn)證應(yīng)按照已經(jīng)批準(zhǔn)的方案實(shí)施，并編寫相應(yīng)報告記錄獲得的結(jié)果。隨著時間的推移，需要考慮變更的積累以及任何額外措施的需求，如增加取樣。如果產(chǎn)品生命周期中單次變更或連續(xù)積累的變更可能會影響工藝的驗(yàn)證狀態(tài)，則應(yīng)考慮使用持續(xù)工藝確證。繼新版附錄15 草案頒布之后，于2014 年2 月27 日EMA 頒布工藝驗(yàn)證指南，其更名《成品工藝驗(yàn)證指南——將要提交給藥政機(jī)構(gòu)的信息和數(shù)據(jù)》[13]，其引用了新版附錄15 草案術(shù)語，如將“連續(xù)工藝驗(yàn)證”改為“進(jìn)行中的工藝驗(yàn)證”，使兩者的術(shù)語高度一致，該指南于2014 年8 月27 日生效。

1.5 清潔驗(yàn)證

新版附錄15 草案對清潔驗(yàn)證中的一些問題進(jìn)行了規(guī)范，如設(shè)備分組，最近幾年這個做法已經(jīng)成為制藥行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)。目視檢查清潔，僅此一項(xiàng)作為標(biāo)準(zhǔn)不可接受，目前行業(yè)可接受標(biāo)準(zhǔn)一般是1/1 000 劑量和10 mL/m3（μg/g）。

可能需要在每個批次完成后通過進(jìn)行中的驗(yàn)證（ongoing verificaiton）進(jìn)行清潔驗(yàn)證，同時需要評估從驗(yàn)證中獲得的數(shù)據(jù)足以支持設(shè)備達(dá)到清潔這一結(jié)論。這與歐盟委員會于2014 年8 月13 日頒布的EU GMP第一部分第五章“生產(chǎn)”[4]關(guān)于交叉污染的預(yù)防措施相一致。

清潔驗(yàn)證需考慮自動化程度，如果使用自動化過程，應(yīng)對公用工程操作范圍進(jìn)行確認(rèn)。新版附錄15 草案要求對人工清潔進(jìn)行風(fēng)險評估確定影響清潔效果的可變因素，并對辨識的可變因素，采用最差情況進(jìn)行清潔驗(yàn)證。而當(dāng)前行業(yè)的做法是對所有的清潔驗(yàn)證進(jìn)行風(fēng)險評估。

關(guān)于產(chǎn)品殘留限度，草案要求基于毒理評價確定產(chǎn)品的日允許暴露量PDE[11]，對選定的PDE 數(shù)值需進(jìn)行論證。同時，應(yīng)確認(rèn)所有使用的清潔劑能夠被清除?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)還應(yīng)考慮工藝設(shè)備鏈中多個設(shè)備的潛在積累影響。

草案要求考慮設(shè)備清潔前存放時間（即臟設(shè)備保持時間）和設(shè)備清潔后到使用前時間（即潔凈設(shè)備保持時間）。進(jìn)行階段性生產(chǎn)，考慮同品種不同批次之間的簡單清潔，并考慮階段性生產(chǎn)的最大時間間隔和批次數(shù)量，并進(jìn)行清潔驗(yàn)證。

清潔驗(yàn)證采用最壞情況產(chǎn)品，對最壞情況的選擇進(jìn)行論證并評估新產(chǎn)品對生產(chǎn)場地的影響。最壞情況的選擇需考慮毒性、日允許暴露量PDE 和溶解度。

草案還對取樣位置、取樣位置選擇原理進(jìn)行規(guī)范，雖然這早已成為制藥行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)。在清潔的最后階段根據(jù)取樣位置進(jìn)行擦拭取樣、淋洗取樣或其它方法，取樣方法的回收率應(yīng)符合要求，在法規(guī)上對取樣方法和回收率進(jìn)行了規(guī)定。

關(guān)于清潔驗(yàn)證次數(shù)，其基于風(fēng)險評估確定。對于研究用藥或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可用清潔驗(yàn)證代替清潔驗(yàn)證，當(dāng)前行業(yè)通常的做法就是驗(yàn)證清潔工藝性能。清潔驗(yàn)證的原則顯然是基于清潔驗(yàn)證的一般原則。如果清潔驗(yàn)證證明無效或不適合某些設(shè)備，那么應(yīng)使用專用設(shè)備。

1.6 其它方面

新版附錄15 草案增加了運(yùn)輸驗(yàn)證、包裝驗(yàn)證、公用工程驗(yàn)證、分析方法驗(yàn)證相關(guān)內(nèi)容，對再確認(rèn)和變更控制進(jìn)行修訂，新增了部分術(shù)語。

在運(yùn)輸驗(yàn)證一章中，草案要求按照上市授權(quán)MA、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)文件或生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運(yùn)輸條件對成品藥、研究用藥品、半成品和樣品進(jìn)行運(yùn)輸。影響運(yùn)輸驗(yàn)證的因素廣泛，如：運(yùn)輸路線、季節(jié)變化、溫度、濕度、震動、處理、運(yùn)輸延遲、數(shù)據(jù)記錄儀故障、產(chǎn)品敏感性等，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險評估。

因設(shè)備、包裝工藝參數(shù)變化可能影響包裝的完整性及其功能，故要求對內(nèi)包裝工藝進(jìn)行驗(yàn)證，需確定如溫度、機(jī)械速度、密封壓力等關(guān)鍵部件參數(shù)或其它因素。

草案將公用工程確認(rèn)單獨(dú)列出，要求按照草案第三章的確認(rèn)步驟對公用工程進(jìn)行確認(rèn)。確認(rèn)的周期和范圍應(yīng)能反映季節(jié)變化及其預(yù)期用途。同樣要求對公用工程系統(tǒng)進(jìn)行風(fēng)險評估以降低故障風(fēng)險。

在分析方法驗(yàn)證方面，草案未涉及中間產(chǎn)品或最終成品的分析方法，僅要求對在確認(rèn)、驗(yàn)證或清潔過程中所使用的分析方法進(jìn)行驗(yàn)證，并需規(guī)定適當(dāng)?shù)臋z測限和定量限，可參考EU GMP 第一部分第六“質(zhì)量控制”[4]相關(guān)內(nèi)容。產(chǎn)品微生物檢測方法和潔凈室表面微生物檢測方法均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，確保檢測的產(chǎn)品和消毒劑不影響結(jié)果。

關(guān)于再確認(rèn)，新版附錄15 草案采用術(shù)語“再確認(rèn)”，而老版附錄15 則使用術(shù)語“再驗(yàn)證”。新版附錄15 草案要求按照一定的頻率對廠房設(shè)施、公用工程、系統(tǒng)、設(shè)備進(jìn)行評價，確保其處于控制狀態(tài)。當(dāng)需要額外的再確認(rèn)并在指定的時間周期內(nèi)實(shí)施，需對周期進(jìn)行論證并確定評價標(biāo)準(zhǔn)，同時評估變更的可能性。對于如設(shè)備清潔的人工過程，應(yīng)在論證的周期內(nèi)確保過程持續(xù)有效。

新版附錄15 草案要求變更過程應(yīng)在制藥質(zhì)量體系中進(jìn)行管理，且強(qiáng)調(diào)變更過程是技術(shù)管理的重要組成部分。對在產(chǎn)品生命周期可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或重現(xiàn)性的原輔料、產(chǎn)品組分、工藝、設(shè)備、廠房、產(chǎn)品限度、生產(chǎn)或檢測方法、批量、設(shè)計空間的計劃內(nèi)變更或其它變更，應(yīng)書面確定即將采取的措施。如果采用設(shè)計空間，應(yīng)按照在上市授權(quán)中已經(jīng)注冊的設(shè)計空間考慮變更對設(shè)計空間的影響，以及是否需要藥政機(jī)構(gòu)進(jìn)行評估。采用質(zhì)量風(fēng)險管理評價計劃內(nèi)變更，以確定對產(chǎn)品質(zhì)量、制藥質(zhì)量體系、記錄、法規(guī)狀態(tài)、校準(zhǔn)、維護(hù)及其它系統(tǒng)的潛在影響，從而避免非預(yù)期的結(jié)果，并為必要的工藝驗(yàn)證或再確認(rèn)做準(zhǔn)備。變更應(yīng)經(jīng)過授權(quán)批準(zhǔn)。實(shí)施變更后，應(yīng)對變更的有效性進(jìn)行評價，確認(rèn)已經(jīng)成功進(jìn)行變更。

與老版附錄15 相比，草案增加14 個新術(shù)語，包括：分類方式、生命周期、連續(xù)工藝驗(yàn)證、進(jìn)行中的工藝驗(yàn)證、控制策略、產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)、關(guān)鍵工藝參數(shù)、質(zhì)量源于設(shè)計、關(guān)鍵質(zhì)量屬性、模擬產(chǎn)品、設(shè)計空間、控制狀態(tài)、知識管理、傳統(tǒng)方法。

2 中國意見稿與新版附錄15 草案對比淺析

中國意見稿與新版附錄15 草案目錄對比見表2。

表2 中國意見稿與新版附錄15 草案目錄對比表

中國意見稿規(guī)定了該附錄的適用范圍，其適用于中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[14]中涉及的所有確認(rèn)與驗(yàn)證活動。中國意見稿僅要求企業(yè)確定確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍，證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍和程度根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果確定，且確認(rèn)和驗(yàn)證應(yīng)貫穿產(chǎn)品生命周期的全過程。中國確認(rèn)與驗(yàn)證法規(guī)和指南與歐盟的要求不一樣，因此在此部分要求存在很大的差距。以下從驗(yàn)證計劃、文件、確認(rèn)、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、其它方面對中國意見稿和新版附錄15 草案進(jìn)行簡要分析。

2.1 驗(yàn)證計劃

相比第一次征求意見稿，中國確認(rèn)與驗(yàn)證再次征求意見稿對驗(yàn)證總計劃的內(nèi)容進(jìn)行了補(bǔ)充，增加偏差處理和保持持續(xù)驗(yàn)證狀態(tài)的策略（必要的再確認(rèn)和再驗(yàn)證）。與新版附錄15 草案不同的是，中國意見稿并沒有要求匯總生產(chǎn)場地設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備、工藝及其當(dāng)前的驗(yàn)證狀態(tài)，也沒有要求對所需的資源進(jìn)行評估、可接受標(biāo)準(zhǔn)的處理、確認(rèn)驗(yàn)證所用物料的質(zhì)量及其供應(yīng)商審計。

2.2 文件

中國意見稿同樣對供應(yīng)商或第三方提供的文件的使用進(jìn)行了規(guī)范，企業(yè)對文件的適用性和符合性進(jìn)行審核、批準(zhǔn)后方可使用。確認(rèn)與驗(yàn)證過程中出現(xiàn)的偏差應(yīng)在報告中進(jìn)行評估，必要時進(jìn)行徹底調(diào)查，并采取相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施；對于已批準(zhǔn)的確認(rèn)與驗(yàn)證方案的變更，進(jìn)行評估并采取相應(yīng)的控制措施。新版附錄15 草案對不符合預(yù)定可接受標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果要求除了記錄、調(diào)查，還需在報告中討論其對驗(yàn)證的影響，中國確認(rèn)與驗(yàn)證沒有這一要求。對于已批準(zhǔn)的方案所做的變更，新版附錄15 草案明確要求將其作為偏差進(jìn)行記錄。中國意見稿允許企業(yè)對原先設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整，但需進(jìn)行科學(xué)評估并得出最終驗(yàn)證結(jié)論。關(guān)于驗(yàn)證階段放行，中國意見稿與新版附錄15 草案一致，即使上一階段的確認(rèn)或驗(yàn)證活動中某些預(yù)先設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)不能滿足或偏差處理未完成，經(jīng)評估對下一階段的確認(rèn)或驗(yàn)證活動無重大影響，可對上一階段的確認(rèn)或驗(yàn)證活動進(jìn)行有條件的批準(zhǔn)，這使得驗(yàn)證階段放行變得更加靈活。

2.3 確認(rèn)

中國意見稿在確認(rèn)部分沿用老版附錄15 的相關(guān)規(guī)定，只對設(shè)計確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)四個階段進(jìn)行規(guī)范，并沒有引入工廠驗(yàn)收測試FAT 和現(xiàn)場驗(yàn)收測試SAT 相關(guān)內(nèi)容。在設(shè)計確認(rèn)階段，中國意見稿要求對新的廠房、設(shè)施、設(shè)備制訂用戶需求，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)，且設(shè)計確認(rèn)應(yīng)證明設(shè)計符合用戶需求。與新版附錄15 草案不同的是，中國意見稿并沒有提出安裝/運(yùn)行確認(rèn)概念。在性能確認(rèn)，中國意見稿同樣要求可與運(yùn)行確認(rèn)或工藝驗(yàn)證結(jié)合進(jìn)行。

2.4 工藝驗(yàn)證

中國意見稿同樣刪除了回顧性驗(yàn)證概念，保留同步驗(yàn)證、再驗(yàn)證概念，增加持續(xù)工藝確認(rèn)概念。與新版附錄15 草案不同的是，中國意見稿未引入傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證、生命周期進(jìn)行中的工藝驗(yàn)證。

工藝驗(yàn)證包括首次驗(yàn)證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗(yàn)證、必要的再驗(yàn)證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)，以確保工藝始終處于驗(yàn)證狀態(tài)。企業(yè)應(yīng)有書面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識的理解進(jìn)行更新。首次工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格及使用的生產(chǎn)線，這與新版附錄15 草案要求一致。

企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果采用簡略的方式進(jìn)行后續(xù)的工藝驗(yàn)證，如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進(jìn)行驗(yàn)證，或適當(dāng)減少驗(yàn)證批次，這與新版附錄15 草案的歸類方法思想一致，只是換一個不同的說法。

關(guān)于工藝驗(yàn)證批的批量，中國意見稿同樣要求與預(yù)定商業(yè)批的批量一致，如果不一致，應(yīng)進(jìn)行評估，這也就是允許驗(yàn)證批批量與預(yù)定商業(yè)批批量不同。

中國意見稿要求在工藝驗(yàn)證前應(yīng)完成以下工作：廠房、設(shè)施、設(shè)備經(jīng)過確認(rèn)并符合要求、分析方法經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)、日常生產(chǎn)操作人員參與工藝驗(yàn)證批次生產(chǎn)并經(jīng)過適當(dāng)培訓(xùn)、用于工藝驗(yàn)證批次生產(chǎn)的關(guān)鍵物料應(yīng)由批準(zhǔn)的供應(yīng)商提供。

工藝驗(yàn)證批數(shù)和取樣計劃按照質(zhì)量風(fēng)險管理原則確定，或至少進(jìn)行連續(xù)三批成功的工藝驗(yàn)證，產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)進(jìn)行持續(xù)的工藝確認(rèn)，這與新版附錄15 草案的要求相一致。工藝驗(yàn)證方案要求的內(nèi)容與新版附錄15 草案要求完全一致。

在持續(xù)工藝確認(rèn)中，中國意見稿要求在產(chǎn)品質(zhì)量回顧過程中采取持續(xù)工藝確認(rèn)的方法支持產(chǎn)品的驗(yàn)證狀態(tài)，當(dāng)趨勢出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時，進(jìn)行評估并采取相應(yīng)措施。

2.5 清潔驗(yàn)證

在清潔驗(yàn)證方面，中國意見稿與新版附錄15 草案高度一致，包括：清潔驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)、清潔驗(yàn)證次數(shù)、清潔方法的自動化程度、人工清潔、階段性生產(chǎn)方式、最差條件的選擇、取樣方法等內(nèi)容。

2.6 其它方面

中國意見稿僅增加運(yùn)輸確認(rèn)，保留再驗(yàn)證概念，并未對包裝驗(yàn)證、公用工程驗(yàn)證、分析方法驗(yàn)證以及變更控制進(jìn)行規(guī)定。

中國意見稿同樣將運(yùn)輸確認(rèn)進(jìn)行了規(guī)定，其要求與新版附錄15 草案基本一致，要求對運(yùn)輸途徑、季節(jié)變化、溫度、濕度、震動、操作、運(yùn)輸延誤、數(shù)據(jù)記錄器故障、使用液氮儲存等因素進(jìn)行風(fēng)險評估。

在再確認(rèn)與再驗(yàn)證方面，中國意見稿依舊保留“再驗(yàn)證”概念，要求對設(shè)施、設(shè)備和工藝，包括清潔方法進(jìn)行定期評估，以確認(rèn)持續(xù)保持驗(yàn)證狀態(tài)。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能達(dá)到預(yù)期效果。應(yīng)當(dāng)采用質(zhì)量風(fēng)險管理方法評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量管理體系、文件、驗(yàn)證、法規(guī)符合性、校準(zhǔn)、維護(hù)和其它系統(tǒng)的潛在影響，必要時，進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。當(dāng)驗(yàn)證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對設(shè)施、設(shè)備和工藝等的回顧審核，來滿足再確認(rèn)或再驗(yàn)證的要求。當(dāng)趨勢出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評估并采取相應(yīng)的措施。

3 結(jié)束語

EU GMP附錄15確認(rèn)與驗(yàn)證草案相比其原始版本，整合了當(dāng)前國際藥品管理方面很多熱點(diǎn)，如質(zhì)量風(fēng)險管理、知識管理、制藥質(zhì)量體系、產(chǎn)品生命周期、設(shè)計空間、質(zhì)量源于設(shè)計等理念，在工藝驗(yàn)證和清潔驗(yàn)證方面也有新的要求和規(guī)范。中國2010 版GMP 確認(rèn)與驗(yàn)證征求意見稿充分參考了EU GMP 新版附錄15 草案，順應(yīng)了制藥行業(yè)發(fā)展需求，與國際主流進(jìn)一步接軌。

EU GMP 新版附錄15 草案正式發(fā)布后將對國際制藥行業(yè)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，一方面在檢查現(xiàn)場中對驗(yàn)證的要求將提高，另一方面在注冊文件對驗(yàn)證方面的要求將愈發(fā)嚴(yán)格。

中國確認(rèn)與驗(yàn)證附錄正式發(fā)布后也將對中國制藥企業(yè)產(chǎn)生巨大影響，中國制藥企業(yè)面臨著與歐盟不同法規(guī)/指南的要求，如何在符合國內(nèi)法規(guī)要求的同時，將EU GMP 新版附錄15 草案相關(guān)理念整合到自己的質(zhì)量體系和日常管理中，這是我國制藥企業(yè)走向世界面臨的問題。

注：對EU GMP 新版附錄15 草案的中文理解若有任何異議，請以原英文法規(guī)為準(zhǔn)；EU GMP 新版附錄15 草案和CFDA 發(fā)布的GMP 附錄《確認(rèn)與驗(yàn)證》僅是征求意見稿，并非最終確定并公布實(shí)施的正式法規(guī)。

[1] EU, Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex15: Qualification and Validation (draft) [S]. 2014.

[2] EU, Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex15: Qualification and Validation[S]. 2001.

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）.確認(rèn)與驗(yàn)證征求意見稿[S]. 2014.

[4] EU, Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Part Ⅰ[S]. 2014.

[5] EU, Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex11: Computerised Systems[S].2011.

[6] ICH Q8(R2), Pharmaceutical Development[S].2009.

[7] ICH Q9, Quality Risk Management[S]. 2005.

[8] ICH Q10, Pharmaceutical Quality System[S]. 2008.

[9] ICH Q11, Development and Manufacture of Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities) [S]. 2012.

[10] EMA, Guideline on Process Validation[S].2012.

[11] EMA, Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities (draft) [S].2012.

[12] FDA, Guidelines for Industry: Process Validation: General Principles and Practice[S].2011.

[13] EMA, Guideline on process validation for finished product-information and data to be provided in regulatory submissions[S].2014.

[14] 國家衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）[S].2010.