中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌代謝中心 楊文英

楊文英 博士生導(dǎo)師，中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌代謝中心主任，大內(nèi)科主任。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)榮譽(yù)主任委員、亞洲糖尿病學(xué)會(huì)副主席、衛(wèi)生部慢病咨詢委員會(huì)委員，糖尿病組副組長(zhǎng)、《中華糖尿病雜志》名譽(yù)主編、JDI執(zhí)行主編、《中華內(nèi)分泌代謝雜志》、《中華內(nèi)科雜志》及國(guó)際內(nèi)分泌雜志等編委。參與或主持了多項(xiàng)國(guó)家、衛(wèi)生部課題，獲得衛(wèi)生部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、北京市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、獲2013年首屆AASD糖尿病流行病獎(jiǎng)、2012年評(píng)為全國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)先進(jìn)個(gè)人等。發(fā)表在NEJM、Circulation、European Heart Journal、Lancet Diabetes & Endocrino logy、Diabetes Care、BMJ等國(guó)內(nèi)、外核心期刊論文300多篇。

1 研究背景

1.1 中國(guó)糖尿病患病人數(shù)不斷攀升

2010年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的中國(guó)糖尿病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示[1]，中國(guó)2型糖尿病患病率達(dá)9.7%，患病總?cè)藬?shù)超過(guò)9200萬(wàn)。2013年發(fā)表在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》的研究結(jié)果顯示[2]，中國(guó)糖尿病患病率高達(dá)11.6%，患者數(shù)量已達(dá)1.14億，約占全球糖尿病患者總數(shù)的三分之一。防控糖尿病已刻不容緩。

1.2 中國(guó)2型糖尿病患者以餐后血糖升高為主要特點(diǎn)

楊文英[1]教授等于2007～2008年對(duì)中國(guó)成人糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，男性中單純餐后高血糖占44%，女性中占50%；空腹及餐后血糖均升高者，男性和女性中分別占80%和85%。以上數(shù)據(jù)體現(xiàn)了中國(guó)糖尿病患者血糖譜特點(diǎn)，與西方以空腹血糖升高為主不同，中國(guó)2型糖尿病患者主要以餐后血糖升高為主，為中國(guó)患者降糖藥物選擇帶來(lái)啟發(fā)。

1.3 α-糖苷酶抑制劑可有效降低餐后血糖

小腸上段糖苷酶豐富，是碳水化合物消化吸收主要部位。Rosak等[3]研究顯示，α-糖苷酶抑制劑可延緩碳水化合物在小腸上段降解，延緩葡萄糖吸收，從而降低餐后血糖。另外，α-糖苷酶抑制劑還可改善多種代謝因素，包括降低體重、減少PAI-1、C反應(yīng)蛋白和炎性因子分泌。

1.4 探索適合中國(guó)2型糖尿病患者的降糖之路

當(dāng)前，多數(shù)國(guó)外糖尿病診療指南和共識(shí)推薦二甲雙胍作為新診斷2型糖尿病(T2DM)的一線首選治療藥物[4,5]。而2013AACE糖尿病管理路徑建議所有新診斷T2DM患者需根據(jù)糖化血紅蛋白(HbA1c)水平選用不同治療方案，明確指出二甲雙胍不是唯一一線用藥，α-糖苷酶抑制劑等其他藥物也被列為單藥和聯(lián)合治療一線藥物[6]。這些國(guó)際指南的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)大多是基于西方人群的研究數(shù)據(jù)。事實(shí)上，中國(guó)人群的患者特征、血糖特點(diǎn)、飲食特點(diǎn)等與西方人群存在顯著差異，同一種藥物在中西方糖尿病患者中的治療效果可能存在差異。因此，積累中國(guó)人的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，探索適合中國(guó)糖尿病患者的降糖之路具有十分重要的意義。

2 0 0 8 年由楊文英教授牽頭開展的M A R C H (Metfo rm in and AcaRbose in Chinese as the initial Hypog lycaem ic treatm ent)研究[7]，是第一項(xiàng)在中國(guó)新診斷T2DM患者中頭對(duì)頭比較阿卡波糖和二甲雙胍作為起始治療藥物選擇的大型研究。研究結(jié)果于2014年1月正式發(fā)表在《柳葉刀糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》(Lancet Diabetes & Endocrino logy)雜志上。該研究為中國(guó)新診斷T2DM患者初始治療藥物選擇增添了新證據(jù)，并受到國(guó)外學(xué)者關(guān)注。

2 研究設(shè)計(jì)

MARCH研究共有11家中心參與，是第一項(xiàng)在中國(guó)新診斷T2DM患者中比較阿卡波糖與二甲雙胍的前瞻性、隨機(jī)、多中心、開放、平行對(duì)照、非劣效研究，隨訪時(shí)間1年。研究納入788例年齡30～70歲的新診斷T2DM患者，在4周進(jìn)行生活方式干預(yù)導(dǎo)入期后，有784例患者隨機(jī)分組接受二甲雙胍緩釋片(1500m g qd，n=393)或阿卡波糖(維持劑量100m g tid，n=391)治療，為期48周。在4周導(dǎo)入期中進(jìn)行生活方式干預(yù)，之后進(jìn)行24周的單藥治療后，血糖不達(dá)標(biāo)(HbA1c＞7%)的患者可聯(lián)合胰島素促泌劑繼續(xù)治療，達(dá)標(biāo)患者維持原治療直至研究結(jié)束。研究的主要終點(diǎn)為第24周和48周的HbA1c變化，次要終點(diǎn)為藥物對(duì)空腹及餐后血糖、體重、胰島素抵抗和胰島細(xì)胞功能、腸促胰素、尿微量白蛋白等指標(biāo)的影響，以及了解中國(guó)新診斷T2DM患者的飲食特點(diǎn)及藥物干預(yù)與飲食特點(diǎn)是否存在內(nèi)在聯(lián)系。

3 研究結(jié)果

3.1 主要終點(diǎn)——第24和第48周時(shí)的HbA1c變化

在第24周和第48周時(shí)阿卡波糖組降低Hb A1c的療效不劣于二甲雙胍組，并且療效與基線Hb A1c水平顯著相關(guān)，基線水平越高，降幅越大，這意味著MRACH研究達(dá)到了非劣效性主要終點(diǎn)。研究中阿卡波糖組和二甲雙胍組的基線平均Hb A1c水平分別為7.49%和7.59%，第24周時(shí)Hb A1c降幅為1.17%和1.19%(差異為0.03%，95%CI：-0.08～0.14，P=0.6320)，48周時(shí)降幅分別為1.11%和1.12%(差異為0.01%，95%CI：-0.12～0.14，P=0.8999)，均達(dá)非劣效性(圖1)。根據(jù)基線HbA1c分為<7%、7%～8%、>8%三組，發(fā)現(xiàn)兩組HbA1c> 8%的患者，阿卡波糖治療可降低HbA1c達(dá)2.38%(24周)和2.25%(48周)，二甲雙胍組分別降低2.28%(24周)和2.23%(48周)。

圖1 HbA1c相對(duì)于基線變化值(%)

3.2 次要終點(diǎn)

(1)HbA1c的達(dá)標(biāo)率

無(wú)論24周還是48周，兩組達(dá)標(biāo)率均很高，以HbA1c≤6.5%為目標(biāo)值，24周時(shí)阿卡波糖與二甲雙胍的達(dá)標(biāo)率分別為69%和67%(P=0.62)，48周時(shí)分別為64%和62%(P=0.54)；以HbA1c< 7%為目標(biāo)值，兩組患者達(dá)標(biāo)率均達(dá)到80%左右(圖2)。

(2)對(duì)空腹及餐后血糖的影響

二甲雙胍降低空腹血糖的作用顯著優(yōu)于阿卡波糖。而對(duì)于備受關(guān)注的餐后血糖，阿卡波糖優(yōu)于二甲雙胍，阿卡波糖和二甲雙胍治療48周后餐后2h血糖分別降低3.08mm ol/L和2.31mm ol/L(P=0.0003，圖3)。

圖2 兩組達(dá)標(biāo)率比較

圖3 2h-PPG (靜脈)相對(duì)于基線變化值

(3)對(duì)體重的影響

除降糖作用外，對(duì)體重等指標(biāo)的影響等額外獲益也是評(píng)價(jià)降糖藥物的重要標(biāo)準(zhǔn)。MARCH研究結(jié)果顯示，治療24周和48周后，阿卡波糖組和二甲雙胍組體重均顯著減輕，同時(shí)阿卡波糖組的體重減輕顯著優(yōu)于二甲雙胍組(24周時(shí)相差0.67kg，P=0.0054；48周時(shí)兩組相差0.63kg，P=0.0194，圖4)。研究結(jié)果證實(shí)了阿卡波糖可降低體重。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，中國(guó)15家研究中心初診2型糖尿病患者，基線Hb A1c為7.5%～11.0%，體重平均71kg，給予DPP-4抑制劑(100m g/d， n=394) vs 阿卡波糖(300m g/d，n=199)，治療24周。結(jié)果顯示：阿卡波糖與對(duì)照組降HbA1c效果相當(dāng)，但阿卡波糖降低體重1.8kg，兩組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)[8]。

圖4 體重相對(duì)于基線變化值

(4)對(duì)血脂的影響

在血脂方面，阿卡波糖可顯著降低三酰甘油水平，24周和48周時(shí)較基線的變化分別為-0.55mm o l/L和-0.53mm o l/L，二甲雙胍組則分別為0.14mm o l/L和0.1mm o l/L(P均<0.001)。

(5)對(duì)餐后胰島素水平的影響

治療24周和48周后，兩組患者餐后胰島素水平均降低，且阿卡波糖組明顯優(yōu)于二甲雙胍組。這再次驗(yàn)證了阿卡波糖有節(jié)約胰島素的作用。

(6)對(duì)腸促胰素水平的影響

兩種藥物均可增加胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平及降低胰高血糖素水平，兩組間無(wú)顯著差異，表明兩藥都具有刺激GLP-1分泌的作用，并且阿卡波糖的尾效應(yīng)更為突出。阿卡波糖有效刺激GLP-1分泌的作用可延續(xù)至3h，這一作用與其顯著降低體重的關(guān)系及機(jī)制值得深入探討。

(7)安全性評(píng)價(jià)

阿卡波糖組和二甲雙胍組不良事件發(fā)生率無(wú)顯著差異，安全性均良好。阿卡波糖組的不良事件有胃腸道反應(yīng)(27%)、感染(29%)、代謝或營(yíng)養(yǎng)紊亂(13%)、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂(9%)、肌肉骨骼、結(jié)締組織不適(2%)，總體不良事件發(fā)生率為49.6%。二甲雙胍組的不良事件有胃腸道反應(yīng)(29%)、感染(27%)、代謝或營(yíng)養(yǎng)紊亂(13%)、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂(10%)、肌肉骨骼、結(jié)締組織不適(5%)，總體不良事件發(fā)生率為52.2%，兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P=0.48)；兩者發(fā)生嚴(yán)重不良事件和低血糖事件完全相同(2%，1%)。其中與治療相關(guān)的胃腸道反應(yīng)是17.3%，15.3%(P=0.48)，兩者也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P=0.47)。上述結(jié)果得出結(jié)論，阿卡波糖的不良事件發(fā)生率和二甲雙胍相同，安全性可靠。

4 結(jié)論

新診斷T2DM患者經(jīng)阿卡波糖100m g tid治療24周和48周后，阿卡波糖組和二甲雙胍組降低HbA1c水平相當(dāng)，達(dá)標(biāo)率相當(dāng)。阿卡波糖降低餐后2h血糖的作用顯著優(yōu)于二甲雙胍，其降低餐后胰島素、減輕體重和降低三酰甘油的作用也優(yōu)于二甲雙胍。二甲雙胍是新診斷2型糖尿病患者藥物治療的一線選擇，但如果患者以餐后血糖升高為主要特點(diǎn)時(shí)，可考慮首選阿卡波糖。MARCH研究為比較阿卡波糖和二甲雙胍的療效和獲益提供了非常有價(jià)值的信息，為指南的制定提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)參考，并跨出了歷史性的一步。MARCH研究以堅(jiān)實(shí)的臨床數(shù)據(jù)贏得了世界的尊重，在探索中國(guó)糖尿病治療的長(zhǎng)征路上邁出了堅(jiān)實(shí)的一步。

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