耿會轉(zhuǎn),陳氏海厚,黎烈榮

(湖北中醫(yī)藥大學(xué),武漢 430061)

人工流產(chǎn)術(shù)作為避孕失敗的補(bǔ)救措施已為廣大女性所接受，國家人口和計劃生育委員會發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示,我國每年人工流產(chǎn)人數(shù)超過1 300萬。由于人流術(shù)操作中可能刮宮過深、宮腔感染，引起遠(yuǎn)期并發(fā)癥如盆腔炎、月經(jīng)過少、不孕等，其中月經(jīng)過少的發(fā)生率越來越高。月經(jīng)過少一般指月經(jīng)周期正常，經(jīng)量明顯減少甚至點(diǎn)滴即凈；或經(jīng)期不足2 d，連續(xù)出現(xiàn)2個月經(jīng)周期以上者[1]；更多的患者表現(xiàn)為經(jīng)血量和術(shù)前相比明顯減少，為原來的30%～50%。因其月經(jīng)周期尚規(guī)律，癥狀又不典型，常未引起足夠重視。如不及時調(diào)治，或?qū)⒂绊懺新言谧訉m內(nèi)膜種植，導(dǎo)致不孕，或反復(fù)流產(chǎn)、閉經(jīng)、卵巢早衰等，給患者造成較大的心理壓力。

西醫(yī)對人流術(shù)后月經(jīng)過少的治療一般采用激素療法，療程長，毒副反應(yīng)較大，療效不十分理想，患者依從性較差；中醫(yī)藥對本病的治療積累較多的經(jīng)驗(yàn)，臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCTs)的文獻(xiàn)報道，但涉及系統(tǒng)評價的極少。Meta分析是用定量合成的方法對相關(guān)資料進(jìn)行統(tǒng)計分析的一種系統(tǒng)評價。本文旨在通過對近10年國內(nèi)外公開發(fā)表的中醫(yī)藥治療人流術(shù)后月經(jīng)過少文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期為臨床醫(yī)療實(shí)踐提供有價值的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、The Cochrane Library文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)據(jù)庫，pubmed醫(yī)學(xué)引文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，對國內(nèi)外2005年1月至2014年5月已公開發(fā)表的期刊文獻(xiàn)，學(xué)術(shù)會議論文、碩博論文，以及所有納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取。中文檢索詞：月經(jīng)過少/月經(jīng)量少&人流術(shù)/人工流產(chǎn)術(shù)&中醫(yī)藥/中藥。英文檢索詞：Hypomenorrhea/oligomenorrhea/scanty menstruation/scanty periods spanomenorrhea & induced abortion/artificial abortion & Traditional chinese medicine/TCM。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 1)原始文獻(xiàn)必須為隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCTs)；2)研究對象為人流術(shù)后月經(jīng)過少的患者；3)治療組干預(yù)措施均為中醫(yī)藥治療，對照組為西藥治療；4)各文獻(xiàn)有綜合的統(tǒng)計、匯總的結(jié)果，可以用相應(yīng)的統(tǒng)計指標(biāo)表達(dá)；5)語言限于中文和英文。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)非人工流產(chǎn)引起的月經(jīng)過少患者(如生殖器器質(zhì)性病變:子宮肌瘤、子宮肌腺瘤、多囊卵巢綜合征、垂體腫瘤、盆腔結(jié)核等；功能失調(diào)性子宮出血、排卵期出血、先兆流產(chǎn)等表現(xiàn)為陰道少量出血者);2)綜述、個案報道、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、理論探討、動物實(shí)驗(yàn)研究、相關(guān)文摘等；3)隨機(jī)方法明顯錯誤者；4)文獻(xiàn)內(nèi)容及數(shù)據(jù)有重復(fù)者；5)文獻(xiàn)治療組為中西醫(yī)結(jié)合治療和對照組采用非西藥治療。

1.4 評價方法

1.4.1 質(zhì)量評價 由2名系統(tǒng)評價員獨(dú)立對納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取、質(zhì)量評價。質(zhì)量評價采用改良Jadad評分法[2]。修改后Jadad量表的RCTs文獻(xiàn)研究得分為1～7分(1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究)。

1.4.2 療效評價指標(biāo) 1)本研究的療效判斷主要觀察指標(biāo)為治愈率、總有效率；2)次要觀察指標(biāo)為不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)(www.Cochrane.

org)提供的Revman5.0.2進(jìn)行Meta分析。主要使用Q統(tǒng)計量和I2統(tǒng)計量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。使用Q檢驗(yàn)時，如果P≤0.10，可認(rèn)為存在異質(zhì)性；使用I2統(tǒng)計量時，如果I2=0，可認(rèn)為各個研究是同質(zhì)的，若I2為：0～40%，異質(zhì)性可忽略；30%～60%，存在中度異質(zhì)性；50%～90%，存在較大異質(zhì)性；75%～100%,存在不可忽略的異質(zhì)性[3]。當(dāng)I2>50%時，不宜進(jìn)行Meta分析，改用描述性系統(tǒng)評價或亞組分析。若同質(zhì)性較好(P>0.10)，采用固定效應(yīng)模型(Fixed Effects Model)進(jìn)行Meta分析，若同質(zhì)性不好(P≤0.10)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(Random Effects 同Model)分析。RevMan中對分類變量資料效應(yīng)尺度指標(biāo)為優(yōu)勢比(odds ratio，OR)，計算95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)；數(shù)值變量資料使用效應(yīng)指標(biāo)加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%CI。若P<0.05，則認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。合并效應(yīng)量(z)的計算與顯著性檢驗(yàn)采用Review Manager5.0.2制作森林圖(forest Plot)表示。編制漏斗圖(Funnel plot)分析所收集的臨床數(shù)據(jù)的分布型態(tài)，判斷是否存在發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索情況 共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)76篇，其中中文74篇，英文2篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題,摘要及全文，經(jīng)過嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩查，篩除非隨機(jī)對照文獻(xiàn)58篇，初步納入對照組為中醫(yī)中藥的文獻(xiàn)18篇，篩除與中文文獻(xiàn)有重復(fù)的英文文獻(xiàn)2篇，中西醫(yī)結(jié)合與西藥對照4篇[4-7]，最終符合診斷及納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)12篇[8-19]。

2.2 文獻(xiàn)特征 12篇文獻(xiàn)總計903名患者納入本次Meta分析,均為門診病例，臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，研究在國內(nèi)進(jìn)行[8-19]，其中僅有1篇[19]為多中心臨床研究。試驗(yàn)樣本量為40到150不等,所有研究未報道如何確定樣本量的依據(jù)，樣本量如何計算等問題。基線比較方面，12篇文獻(xiàn)說明了“2組具有可比性”或“無顯著性意義”，并進(jìn)行了統(tǒng)計分析(P>0.05)。

2.3 質(zhì)量評價 經(jīng)過嚴(yán)格評價，11篇文獻(xiàn)僅報道了“隨機(jī)”分組，但未描述具體分組方法[4-18]；4篇文獻(xiàn)報道隨訪[13-16];1篇文獻(xiàn)報道脫落病例[10]；1篇文獻(xiàn)報道雙盲法的使用[12]，余未報道；無1篇文獻(xiàn)報道適當(dāng)?shù)碾S機(jī)分配方案隱藏；無1篇文獻(xiàn)使用意向性治療分析。采用改良Jadad評分對每篇文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價，除了1篇文獻(xiàn)得分為3分[19]，其余文獻(xiàn)所得分均為1分,屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.4 臨床療效分析

2.4.1 總有效率 所納入的12篇文獻(xiàn)均進(jìn)行了總有效率統(tǒng)計?？傃芯咳藬?shù)為903人，其中治療組(experimental group)478人(52.93%)，對照組(control group)425人(47.07%)。中醫(yī)藥主要選用中藥人工周期治療[8,14-17,19]或補(bǔ)腎活血復(fù)方[9-13，18]治療，西藥主要采用克齡蒙和雌、孕激素序貫治療。由于納入文獻(xiàn)在中醫(yī)藥治療方法有差異，遂采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果見圖1。

圖1 Forest plot of comparison:TCM versus WM of total effective rate，outcome:1 rct.

圖1的研究結(jié)果顯示，中藥與西藥治療人流術(shù)后月經(jīng)過少的總有效率比較，OR為3.78，95%CI:[2.29，6.23]；Tau2:0.27，Chi2:17.10，P=0.11>0.10，異質(zhì)性I2=36%,文獻(xiàn)研究的異質(zhì)性可忽略；總效應(yīng)(z):5.20，P<0.000 01，菱形位于中線的右側(cè)。Meta結(jié)果表示治療組與對照組的療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療組總有效率明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。

2.4.2 治愈率 12篇文獻(xiàn)治愈人數(shù)在治療組和對照組占比分別為243/478(50.8%)、144/419(34.3%)，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.62>0.10，I2=0%，認(rèn)為文獻(xiàn)研究不存在異質(zhì)性，遂采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，合并后OR值為2.19,95%CI[1.64,2.93]，菱形位于中間線右側(cè)。經(jīng)Z檢驗(yàn)，Z=5.35,P<0.000 01，表明中藥治療人流術(shù)后的月經(jīng)過少治愈率較西藥高，有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖2。

圖2 Forest plot of comparison:TCM versus WM of the cure rate,outcome:2 rct.

2.5 不良反應(yīng) 納入的12篇文獻(xiàn)中，有5篇提及藥物的不良反應(yīng)[9,14,17-19]，其中進(jìn)行中藥和西藥對比分析的有3篇[14，18-19]，主要集中在胃腸道反應(yīng)(包括惡心、嘔吐、腹脹等)及乳房脹痛。

對胃腸道不良反應(yīng)進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.55，I2=0%，同質(zhì)性好，選用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果菱形位于無效線的左側(cè)，故認(rèn)為試驗(yàn)組某事件的發(fā)生率小于對照組，中藥的胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于西藥組(如圖3)。同樣,乳房脹痛的發(fā)生率明顯低于西藥組，有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

圖3 Forest plot of comparison: TCM versus WM of Gastrointestinal reaction,outcome:3 RCT.

2.6 復(fù)發(fā)率 12篇文獻(xiàn)中有5篇提及藥物的復(fù)發(fā)率，其中停藥3個月進(jìn)行用藥后對比分析的有2篇[10，19]，描述停藥隨訪3個月后病情復(fù)發(fā)情況。顯示中藥治療人流術(shù)后月經(jīng)過少的復(fù)發(fā)率明顯低于西藥組。

2.7 發(fā)表性偏倚分析 對文獻(xiàn)數(shù)≥10個的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表性偏倚檢驗(yàn)，用漏斗圖顯示[20]。以O(shè)R(治療組有效人數(shù)/對照組有效人數(shù))作為X軸,標(biāo)準(zhǔn)誤(OR的對數(shù))作為Y軸，繪制漏斗圖(見圖4)。由圖4可知，圖形呈現(xiàn)兩側(cè)基本對稱的倒漏斗狀，故考慮發(fā)表性偏倚可以排除。

圖4 Funnel plot of comparison:18 TCM versus W of the cure rate,outcome:4rct.

3 討論

Meta分析研究結(jié)果提示，國內(nèi)中醫(yī)藥治療人流術(shù)后月經(jīng)過少與西藥相比具有較好療效，治愈率、總有效率高，子宮內(nèi)膜改善明顯，不良反應(yīng)少，復(fù)發(fā)率低。此次納入各研究的臨床試驗(yàn)穩(wěn)定性尚好,發(fā)表偏倚較小,Meta分析的結(jié)果較為穩(wěn)定、可靠。但是由于所納入的試驗(yàn)在質(zhì)量方法學(xué)上有諸多缺陷，缺乏大樣本、多中心的有資金資助的臨床協(xié)作性研究，研究的質(zhì)量和水平有待提高，支持這一結(jié)論的證據(jù)十分有限。中醫(yī)藥治療人流術(shù)后月經(jīng)過少的臨床研究在方法上，亟待設(shè)計嚴(yán)格的隨機(jī)對照雙盲安慰劑試驗(yàn)。同時需要改善以下幾個方面：1)明確隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生以及隨機(jī)方案的隱藏；2)治療組和對照組的基線資料中病情程度應(yīng)有提及；3)依從嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評價標(biāo)準(zhǔn)；4)詳細(xì)記錄病例退出情況。

在長期的醫(yī)療實(shí)踐中，中醫(yī)藥積累了許多行之有效的方法。要使這些方法得到認(rèn)可并發(fā)揚(yáng)光大，進(jìn)行嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗(yàn)必將成為趨勢。由于中醫(yī)獨(dú)特的理論體系和治療特點(diǎn)，在使用循證醫(yī)學(xué)方法進(jìn)行臨床研究必然會遇到一些問題[21]，如中醫(yī)藥辨證論治原則是強(qiáng)調(diào)治療的個體化，且所使用的中藥多數(shù)為湯劑和復(fù)方，以致在標(biāo)準(zhǔn)化、穩(wěn)定性和普遍性方面較難以準(zhǔn)確把握，如何運(yùn)用RCTs來研究辨證論治也是今后需要突破的瓶頸。所以，臨床研究需要治療方案的標(biāo)準(zhǔn)化，對中醫(yī)臨床科研提出了新的課題。如何找到既適合中醫(yī)特色、又具有較高科學(xué)性的方法來進(jìn)行臨床試驗(yàn)，使循證醫(yī)學(xué)逐漸廣泛應(yīng)用于臨床，推動中醫(yī)藥走向現(xiàn)代化，走向世界，是中醫(yī)藥工作者積極努力的方向。

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